ácido kaínico

El ácido kaínico , o kainato , es un ácido que se encuentra de forma natural en algunas algas marinas . El ácido kaínico es un potente agonista neuroexcitatorio de aminoácidos que actúa activando los receptores del glutamato , el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. El glutamato se produce mediante los procesos metabólicos de la célula y existen cuatro clasificaciones principales de receptores de glutamato : receptores NMDA , receptores AMPA , receptores de kainato y receptores metabotrópicos de glutamato . El ácido kaínico es un agonista de los receptores de kainato , un tipo de receptor ionotrópico de glutamato . Es probable que los receptores de kainato controlen un canal de sodio que produce potenciales postsinápticos excitatorios (PPSE) cuando se une el glutamato. ^{[ 1 ]}

El ácido kaínico se inyecta comúnmente en modelos animales de laboratorio para estudiar los efectos de la ablación experimental . El ácido kaínico es un agonista directo de los receptores glutamatérgicos de kainato, y grandes dosis de soluciones concentradas producen muerte neuronal inmediata al sobreestimular las neuronas hasta la muerte. Este daño y muerte neuronal se denomina lesión excitotóxica . Por lo tanto, en grandes dosis concentradas, el ácido kaínico puede considerarse una neurotoxina, y en pequeñas dosis de solución diluida, estimula químicamente las neuronas. ^{[ 2 ]} De hecho, el kainato parece regular la actividad serotoninérgica en la retina de los vertebrados. ^{[ 3 ]}

La estimulación eléctrica de áreas específicas del cerebro generalmente se administra haciendo pasar una corriente eléctrica a través de un cable insertado en el cerebro para lesionar un área particular. La estimulación eléctrica destruye indiscriminadamente todo lo que se encuentra cerca de la punta del electrodo, incluyendo los cuerpos neuronales y los axones de las neuronas que lo atraviesan; por lo tanto, es difícil atribuir los efectos de la lesión a un área específica. La estimulación química se administra típicamente a través de una cánula insertada en el cerebro mediante cirugía estereotáctica . La estimulación química, si bien es más compleja que la eléctrica, tiene la clara ventaja de activar los cuerpos celulares, pero no los axones cercanos, ya que solo los cuerpos celulares y las dendritas posteriores contienen receptores de glutamato. Por lo tanto, la estimulación química con ácido kaínico es más localizada que la eléctrica. Tanto las lesiones químicas como las eléctricas pueden causar daño adicional al cerebro debido a la naturaleza misma del electrodo o la cánula insertados. Por lo tanto, los estudios de ablación más eficaces se realizan comparándolos con una lesión simulada que reproduce todos los pasos necesarios para producir una lesión cerebral, excepto el que realmente causa el daño cerebral, es decir, la inyección de ácido kaínico o la administración de una descarga eléctrica.

En 2019, Chekan et al. pudieron utilizar herramientas bioinformáticas para buscar homólogos del gen del ácido domoico en el alga marina Digenea simplex . ^{[ 4 ]} Los investigadores identificaron un grupo que contenía genes identificados como genes de biosíntesis de ácido kaínico ( kab ). Este grupo contiene una N-preniltransferasa anotada, una dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato (αKG) y varios elementos retrotransponibles. Para confirmar la producción de ácido kaínico a través del grupo identificado, Chekan et al. expresaron los genes en Escherichia coli y validaron las funciones enzimáticas de cada gen propuesto.

El primer paso de la vía metabólica involucra a la N-preniltransferasa KabA, que permite la prenilación del ácido L-glutámico con pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP) para formar el intermediario ácido N -dimetilalil-L-glutámico (ácido prekaínico). Posteriormente, KabC cataliza la formación estereocontrolada del anillo de pirrolidina trisustituido, transformando el ácido prekaínico en ácido kaínico. KabC también es capaz de producir otro isómero del ácido kaínico, la lactona del ácido kaínico.

El ácido kaínico fue aislado originalmente de las algas marinas Digenea simplex y Chondria armata en 1953. ^{[ 5 ]} Se les llama "Kainin-sou" o "Makuri" en Japón y se utilizan como antihelmíntico .

El ácido kaínico se utiliza en cultivos primarios de células neuronales ^{[ 6 ]} y en la preparación de cortes cerebrales agudos ^{[ 7 ]} para estudiar el efecto fisiológico de la excitotoxicidad y evaluar las capacidades neuroprotectoras de posibles terapias.

El ácido kaínico es un potente excitante del sistema nervioso central que se utiliza en la investigación de la epilepsia para inducir convulsiones en animales de experimentación, ^{[ 8 ]} a una dosis típica de 10–30  mg/kg en ratones. Además de inducir convulsiones, el ácido kaínico es excitotóxico y epileptogénico. ^{[ 9 ]} El ácido kaínico induce convulsiones mediante la activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK2 y también mediante la activación de los receptores AMPA, para los cuales actúa como agonista parcial. ^{[ 10 ]} Asimismo, la infusión de ácido kaínico en el hipocampo de animales produce un daño importante en las neuronas piramidales y la consiguiente actividad convulsiva. La escasez de suministro que comenzó en el año 2000 ha provocado un aumento significativo en el costo del ácido kaínico. ^{[ 11 ]}

• investigación en neurociencia
  • agente neurodegenerativo
  • modelado de la epilepsia ^{[ 12 ]}
  • modelado de la enfermedad de Alzheimer

• ácido dihidrokaínico
• ácido domoico
• receptor de kainato

• Receptores de kainato