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Excitotoxicidad

Baja capacidad de amortiguación de Ca2 + y excitotoxicidad bajo estrés fisiológico y condiciones fisiopatológicas en neuronas motoras (MN). La baja capacidad de amortiguación de...

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Baja capacidad de amortiguación de Ca2 + y excitotoxicidad bajo estrés fisiológico y condiciones fisiopatológicas en neuronas motoras (MN). La baja capacidad de amortiguación de Ca2 + en las MN hipoglosas vulnerables a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) expone las mitocondrias a mayores cargas de Ca2 + en comparación con las células con alta capacidad de amortiguación. En condiciones fisiológicas normales, el neurotransmisor abre los canales de los receptores de glutamato , NMDA y AMPA , y los canales de Ca2 + dependientes de voltaje (VDCC) con una alta liberación de glutamato, que es recaptado por EAAT1 y EAAT2 . Esto resulta en un pequeño aumento del calcio intracelular que puede ser amortiguado en la célula. En la ELA, un trastorno en los canales del receptor de glutamato conduce a una alta conductividad de calcio, lo que resulta en altas cargas de Ca2 + y un mayor riesgo de daño mitocondrial. Esto desencadena la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS), que luego inhiben la función de EAAT2 glial. Esto conduce a mayores aumentos en la concentración de glutamato en la sinapsis y mayores incrementos en los niveles de calcio postsináptico, lo que contribuye a la vulnerabilidad selectiva de las MN en la ELA. Jaiswal et al., 2009. [ 1 ]

En la excitotoxicidad , las células nerviosas sufren daño o muerte cuando los niveles de neurotransmisores necesarios y seguros, como el glutamato, se vuelven patológicamente altos, lo que resulta en una estimulación excesiva de los receptores . [ 2 ] Por ejemplo, cuando los receptores de glutamato , como los receptores NMDA o los receptores AMPA, encuentran niveles excesivos del neurotransmisor excitador glutamato, puede producirse un daño neuronal significativo. Diferentes mecanismos pueden conducir a un aumento de las concentraciones extracelulares de glutamato, por ejemplo, una menor captación por los transportadores de glutamato (EAAT), hiperactividad sináptica o liberación anormal de diferentes tipos de células neuronales. [ 3 ] [ 4 ] El exceso de glutamato permite que altos niveles de iones de calcio (Ca 2+ ) entren en la célula . El influjo de Ca 2+ en las células activa una serie de enzimas, incluidas fosfolipasas , endonucleasas y proteasas como la calpaína . Estas enzimas dañan las estructuras celulares, como los componentes del citoesqueleto , la membrana y el ADN. [ 1 ] [ 5 ] En sistemas adaptativos complejos y evolucionados como la vida biológica, debe entenderse que los mecanismos rara vez, o nunca, son simplemente directos. Por ejemplo, el NMDA, en cantidades subtóxicas, puede bloquear la toxicidad del glutamato e inducir la supervivencia neuronal. [ 6 ] [ 7 ] Además de las concentraciones anormalmente altas de neurotransmisores, la elevación de la concentración extracelular de potasio , la acidificación y otros mecanismos pueden contribuir a la excitotoxicidad.

La excitotoxicidad puede estar involucrada en cánceres , lesiones de la médula espinal , accidentes cerebrovasculares , traumatismos craneoencefálicos , pérdida de audición (por sobreexposición al ruido u ototoxicidad ) y en enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central como la esclerosis múltiple , la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Parkinson , el alcoholismo , la abstinencia de alcohol o la hiperamonemia y especialmente la abstinencia demasiado rápida de benzodiazepinas , y también la enfermedad de Huntington . [ 8 ] [ 9 ] Otras condiciones comunes que causan concentraciones excesivas de glutamato alrededor de las neuronas son la hipoglucemia . Los azúcares en sangre son la principal fuente de energía para la eliminación de glutamato de los espacios intersinápticos en el sitio del receptor NMDA y AMPA. A los pacientes se les debe administrar una infusión intravenosa de glucosa (dextrosa) al 5% durante el choque excitotóxico para evitar una acumulación peligrosa de glutamato. Cuando no se dispone de infusión intravenosa de glucosa (dextrosa) al 5%, se administran altos niveles de fructosa por vía oral. El tratamiento se administra durante las fases agudas del choque excitotóxico junto con antagonistas de los receptores de glutamato . Debe evitarse la deshidratación, ya que también contribuye a las concentraciones de glutamato en la hendidura intersináptica [ 10 ] y "el estado epiléptico también puede desencadenarse por una acumulación de glutamato alrededor de las neuronas intersinápticas" [ 11 ] .

Historia

Los efectos nocivos del glutamato en el sistema nervioso central fueron observados por primera vez en 1954 por T. Hayashi, un científico japonés que afirmó que la aplicación directa de glutamato causaba actividad convulsiva , [ 12 ] aunque este informe pasó desapercibido durante varios años. DR Lucas y JP Newhouse , después de observar que "dosis únicas de [20-30 gramos de glutamato de sodio en humanos] se han... administrado por vía intravenosa sin efectos nocivos permanentes", observaron en 1957 que una dosis subcutánea descrita como "un poco menos que letal" destruía las neuronas en las capas internas de la retina en ratones recién nacidos . [ 13 ] En 1969, John Olney descubrió que el fenómeno no se limitaba a la retina, sino que ocurría en todo el cerebro , y acuñó el término excitotoxicidad. También evaluó que la muerte celular se limitaba a las neuronas postsinápticas , que los agonistas del glutamato eran tan neurotóxicos como su eficacia para activar los receptores de glutamato, y que los antagonistas del glutamato podían detener la neurotoxicidad. [ 14 ]

En 2002, Hilmar Bading y colaboradores descubrieron que la excitotoxicidad es causada por la activación de receptores NMDA ubicados fuera de los contactos sinápticos. [ 15 ] La base molecular de la señalización tóxica del receptor NMDA extrasináptico se descubrió en 2020 cuando Hilmar Bading y colaboradores describieron un complejo de señalización de muerte que consta del receptor NMDA extrasináptico y TRPM4 . [ 16 ] La interrupción de este complejo mediante inhibidores de la interfaz NMDAR/TRPM4 (también conocidos como "inhibidores de la interfaz") hace que el receptor NMDA extrasináptico no sea tóxico.

Fisiopatología

La excitotoxicidad puede producirse por sustancias generadas dentro del cuerpo ( excitotoxinas endógenas ). El glutamato es un ejemplo destacado de excitotoxina en el cerebro y también es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de los mamíferos. [ 17 ] En condiciones normales, la concentración de glutamato puede aumentar hasta 1 mM en la hendidura sináptica , la cual disminuye rápidamente en cuestión de milisegundos. [ 18 ] Cuando la concentración de glutamato alrededor de la hendidura sináptica no puede disminuir o alcanza niveles más altos, la neurona se autodestruye mediante un proceso llamado apoptosis . [ 19 ] [ 20 ]

Este fenómeno patológico también puede ocurrir después de una lesión cerebral y una lesión de la médula espinal . A los pocos minutos de una lesión de la médula espinal, las células neuronales dañadas en el sitio de la lesión liberan glutamato al espacio extracelular, donde el glutamato puede estimular los receptores de glutamato presinápticos para aumentar la liberación de glutamato adicional. [ 21 ] Un traumatismo cerebral o un accidente cerebrovascular pueden causar isquemia , en la que el flujo sanguíneo se reduce a niveles inadecuados. La isquemia es seguida por la acumulación de glutamato y aspartato en el líquido extracelular , causando la muerte celular, que se agrava por la falta de oxígeno y glucosa . La cascada bioquímica resultante de la isquemia e involucrando excitotoxicidad se llama cascada isquémica . Debido a los eventos resultantes de la isquemia y la activación de los receptores de glutamato, se puede inducir un coma químico profundo en pacientes con lesión cerebral para reducir la tasa metabólica del cerebro (su necesidad de oxígeno y glucosa) y ahorrar energía para usarla en eliminar activamente el glutamato . (El objetivo principal en los comas inducidos es reducir la presión intracraneal , no el metabolismo cerebral ).

El aumento de los niveles extracelulares de glutamato conduce a la activación de los receptores NMDA permeables al Ca 2+ en las vainas de mielina y los oligodendrocitos , dejando a los oligodendrocitos susceptibles a los influjos de Ca 2+ y la posterior excitotoxicidad. [ 22 ] [ 23 ] Uno de los resultados dañinos del exceso de calcio en el citosol es la iniciación de la apoptosis a través del procesamiento de caspasas escindidas . [ 23 ] Otro resultado dañino del exceso de calcio en el citosol es la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial , un poro en las membranas de las mitocondrias que se abre cuando los orgánulos absorben demasiado calcio. La apertura del poro puede hacer que las mitocondrias se hinchen y liberen especies reactivas de oxígeno y otras proteínas que pueden conducir a la apoptosis . El poro también puede hacer que las mitocondrias liberen más calcio. Además, la producción de adenosín trifosfato (ATP) puede detenerse, y la ATP sintasa puede comenzar a hidrolizar ATP en lugar de producirlo, [ 24 ] lo que se sugiere que está involucrado en la depresión. [ 25 ]

La producción insuficiente de ATP resultante de un traumatismo cerebral puede eliminar los gradientes electroquímicos de ciertos iones. Los transportadores de glutamato requieren el mantenimiento de estos gradientes iónicos para eliminar el glutamato del espacio extracelular. La pérdida de los gradientes iónicos no solo detiene la recaptación de glutamato, sino que también invierte la función de los transportadores. Los transportadores de Na + -glutamato en neuronas y astrocitos pueden invertir su transporte de glutamato y comenzar a secretarlo a una concentración capaz de inducir excitotoxicidad. [ 26 ] Esto resulta en una acumulación de glutamato y una activación aún más dañina de los receptores de glutamato. [ 27 ]

A nivel molecular , la entrada de calcio no es el único factor responsable de la apoptosis inducida por excitotoxicidad. Recientemente, [ 28 ] se ha observado que la activación del receptor NMDA extrasináptico, desencadenada tanto por la exposición al glutamato como por condiciones hipóxicas/isquémicas, activa la desactivación de la proteína CREB ( proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ) , lo que a su vez provoca la pérdida del potencial de membrana mitocondrial y la apoptosis. Por otro lado, la activación de los receptores NMDA sinápticos activa únicamente la vía CREB , que activa el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), sin activar la apoptosis. [ 28 ] [ 29 ]

Excitotoxinas exógenas

Las excitotoxinas exógenas se refieren a neurotoxinas que también actúan en las células postsinápticas, pero que normalmente no se encuentran en el cuerpo. Estas toxinas pueden ingresar al organismo desde el medio ambiente a través de heridas, ingesta de alimentos, dispersión aérea, etc. [ 30 ] Entre las excitotoxinas comunes se incluyen análogos del glutamato que imitan la acción del glutamato en los receptores de glutamato, incluidos los receptores AMPA y NMDA. [ 31 ]

BMAA

El derivado de L-alanina β-metilamino-L-alanina ( BMAA ) ha sido identificado desde hace tiempo como una neurotoxina que se asoció por primera vez con el complejo de esclerosis lateral amiotrófica / parkinsonismo - demencia ( enfermedad de Lytico-bodig ) en el pueblo chamorro de Guam. [ 32 ] La presencia generalizada de BMAA puede atribuirse a las cianobacterias que producen BMAA como resultado de reacciones complejas bajo estrés de nitrógeno. [ 33 ] Según las investigaciones, la excitotoxicidad parece ser el modo de acción probable de la BMAA, que actúa como agonista del glutamato , activando los receptores AMPA y NMDA y causando daño a las células incluso a concentraciones relativamente bajas de 10 μM. [ 34 ] El posterior influjo incontrolado de Ca 2+ conduce a la fisiopatología descrita anteriormente. Otra evidencia del papel de la BMAA como excitotoxina radica en la capacidad de los antagonistas de NMDA, como el MK801, para bloquear la acción de la BMAA. [ 32 ] Más recientemente, se ha encontrado evidencia de que el BMAA se incorpora erróneamente en lugar de L-serina en proteínas humanas. [ 35 ] [ 36 ] Una parte considerable de la investigación relacionada con la toxicidad del BMAA se ha realizado en roedores . Un estudio publicado en 2016 con monos verdes (Chlorocebus sabaeus) en St. Kitts, que son homocigotos para el alelo apoE4 (APOE-ε4) (una condición que en humanos es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer), encontró que el BMAA administrado por vía oral desarrolló características histopatológicas distintivas de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo placas beta amiloide y acumulación de ovillos neurofibrilares. Se encontró que los sujetos en el ensayo alimentados con dosis más pequeñas de BMAA tuvieron disminuciones correlativas en estas características patológicas. Este estudio demuestra que el BMAA, una toxina ambiental, puede desencadenar una enfermedad neurodegenerativa como resultado de una interacción gen/ambiente. [ 37 ] Si bien se ha detectado BMAA en el tejido cerebral de pacientes fallecidos con ELA/PDC, se requiere una mayor comprensión para rastrear la patología neurodegenerativa en humanos hasta el BMAA.

Véase también

Referencias

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