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Calpain

Una calpaína ( / ˈ k æ l p eɪ n / ; [ 1 ] EC 3.4.22.52 , EC 3.4.22.53 ) es una proteína perteneciente a la familia de proteasas de cisteína dependientes de calcio , no lisosomal...

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Una calpaína ( / ˈ k æ l p eɪ n / ; [ 1 ] EC 3.4.22.52 , EC 3.4.22.53 ) es una proteína perteneciente a la familia de proteasas de cisteína dependientes de calcio , no lisosomales ( enzimas proteolíticas ) expresadas ubicuamente en mamíferos y muchos otros organismos. Las calpaínas constituyen la familia C2 del clan de proteasas CA en la base de datos MEROPS . El sistema proteolítico de calpaína incluye las proteasas calpaína, la subunidad reguladora pequeña CAPNS1 , también conocida como CAPN4, y el inhibidor endógeno específico de calpaína, calpastatina .

Descubrimiento

La historia del descubrimiento de la calpaína se remonta a 1964, cuando se detectaron actividades proteolíticas dependientes del calcio, causadas por una "proteasa neutra activada por calcio" (CANP), en el cerebro , el cristalino y otros tejidos . A finales de la década de 1960, las enzimas se aislaron y caracterizaron de forma independiente tanto en el cerebro como en el músculo esquelético de ratas . Estas actividades eran causadas por una proteasa de cisteína intracelular no asociada al lisosoma , con una actividad óptima a pH neutro , lo que la distinguía claramente de la familia de proteasas catepsinas . La actividad dependiente del calcio, la localización intracelular y la proteólisis específica y limitada sobre sus sustratos, pusieron de relieve el papel de la calpaína como proteasa reguladora, más que digestiva. Cuando se conoció la secuencia de esta enzima, [ 2 ] se le dio el nombre de "calpaína", en reconocimiento a sus propiedades comunes con dos proteínas bien conocidas en ese momento: la proteína de señalización regulada por calcio, calmodulina , y la proteasa de cisteína de la papaya , papaína . Poco después, se descubrió que la actividad era atribuible a dos isoformas principales, denominadas μ ("mu")-calpaína y m-calpaína (o calpaína I y II), que diferían principalmente en sus requerimientos de calcio in vitro . Sus nombres reflejan el hecho de que se activan por concentraciones micromolares y casi milimolares de Ca2 + dentro de la célula, respectivamente. [ 3 ]

Hasta la fecha, estas dos isoformas siguen siendo los miembros mejor caracterizados de la familia de las calpaínas. Estructuralmente, estas dos isoformas heterodiméricas comparten una subunidad pequeña idéntica (28 kDa) ( CAPNS1 (anteriormente CAPN4)), pero tienen subunidades grandes distintas (80 kDa), conocidas como calpaína 1 y calpaína 2 (codificadas cada una por los genes CAPN1 y CAPN2 , respectivamente).

Especificidad de escisión

Ninguna secuencia de aminoácidos específica es reconocida de forma única por las calpaínas. Entre los sustratos proteicos, es probable que los elementos de la estructura terciaria, más que las secuencias primarias de aminoácidos , sean los responsables de dirigir la escisión a un sustrato específico. Entre los sustratos peptídicos y de moléculas pequeñas, la especificidad más consistentemente reportada es para aminoácidos pequeños e hidrofóbicos (por ejemplo, leucina , valina e isoleucina ) en la posición P2, y aminoácidos grandes e hidrofóbicos (por ejemplo, fenilalanina y tirosina ) en la posición P1. [ 4 ] Podría decirse que el mejor sustrato fluorogénico de calpaína disponible actualmente es ( EDANS )-Glu-Pro-Leu-Phe=Ala-Glu-Arg-Lys-( DABCYL ), con la escisión ocurriendo en el enlace Phe=Ala.

Familia extendida

El Proyecto Genoma Humano ha revelado que existen más de una docena de otras isoformas de calpaína , algunas con múltiples variantes de empalme . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Como la primera calpaína cuya estructura tridimensional se determinó, la m-calpaína es la proteasa tipo para la familia C2 (calpaína) en la base de datos MEROPS .

Función

Aunque el papel fisiológico de las calpaínas aún no se comprende del todo, se ha demostrado que participan activamente en procesos como la movilidad celular y la progresión del ciclo celular , así como en funciones específicas de cada tipo celular, como la potenciación a largo plazo en neuronas y la fusión celular en mioblastos . En estas condiciones fisiológicas, un influjo transitorio y localizado de calcio en la célula activa una pequeña población local de calpaínas (por ejemplo, las cercanas a los canales de Ca2 + ), que luego impulsan la vía de transducción de señales catalizando la proteólisis controlada de sus proteínas diana. [ 8 ] Además, se ha descubierto que la fosforilación por la proteína quinasa A y la desfosforilación por la fosfatasa alcalina regulan positivamente la actividad de las μ-calpaínas al aumentar las hélices aleatorias y disminuir las láminas β en su estructura. La fosforilación mejora la actividad proteolítica y estimula la autoactivación de las μ-calpaínas. Sin embargo, el aumento de la concentración de calcio anula los efectos de la fosforilación y desfosforilación sobre la actividad de la calpaína, por lo que la actividad de la calpaína depende en última instancia de la presencia de calcio. [ 9 ] Otras funciones reportadas de las calpaínas incluyen la función celular , ayudando a regular la coagulación y el diámetro de los vasos sanguíneos , y desempeñando un papel en la memoria . Las calpaínas se han relacionado con la muerte celular apoptótica y parecen ser un componente esencial de la necrosis . El fraccionamiento con detergente reveló la localización citosólica de la calpaína. [ 8 ]

La mayor actividad de la calpaína, regulada por CAPNS1, contribuye significativamente a la hiperreactividad plaquetaria en un entorno hipóxico. [ 10 ]

En el cerebro, mientras que la μ-calpaína se localiza principalmente en el cuerpo celular y las dendritas de las neuronas , y en menor medida en los axones y las células gliales , la m-calpaína se encuentra en la glía y en menor cantidad en los axones. [ 11 ] La calpaína también participa en la degradación de proteínas del músculo esquelético debido al ejercicio y a estados nutricionales alterados. [ 12 ]

Importancia clínica

Patología

La diversidad estructural y funcional de las calpaínas en la célula se refleja en su implicación en la patogénesis de una amplia gama de trastornos. Al menos dos trastornos genéticos bien conocidos y una forma de cáncer se han relacionado con calpaínas específicas de tejido. Cuando es defectuosa, la calpaína 3 de mamíferos (también conocida como p94) es el producto génico responsable de la distrofia muscular de cinturas tipo 2A, [ 13 ] [ 14 ] la calpaína 10 se ha identificado como un gen de susceptibilidad para la diabetes mellitus tipo II, y la calpaína 9 se ha identificado como un supresor tumoral para el cáncer gástrico. Además, la hiperactivación de las calpaínas está implicada en varias patologías asociadas con la alteración de la homeostasis del calcio, como la enfermedad de Alzheimer , [ 15 ] y la formación de cataratas , así como la degeneración secundaria resultante del estrés celular agudo después de la isquemia miocárdica, la isquemia cerebral (neuronal), el traumatismo craneoencefálico y la lesión de la médula espinal. Cantidades excesivas de calpaína pueden activarse debido a la entrada de Ca2 + después de un accidente cerebrovascular (durante la cascada isquémica ) o algunos tipos de lesión cerebral traumática como la lesión axonal difusa . El aumento en la concentración de calcio en la célula produce la activación de la calpaína, lo que conduce a la proteólisis no regulada de proteínas tanto diana como no diana y el consiguiente daño tisular irreversible. La calpaína excesivamente activa degrada moléculas en el citoesqueleto como la espectrina , las subunidades de microtúbulos , las proteínas asociadas a microtúbulos y los neurofilamentos . [ 16 ] [ 17 ] También puede dañar los canales iónicos , otras enzimas, moléculas de adhesión celular y receptores de la superficie celular . [ 11 ] Esto puede conducir a la degradación del citoesqueleto y la membrana plasmática . La calpaína también puede degradar los canales de sodio que han sido dañados debido a una lesión por estiramiento axonal, [ 18 ] lo que conduce a una entrada de sodio en la célula. Esto, a su vez, conduce a la despolarización de la neurona y a la entrada de más Ca 2+ . Una consecuencia significativa de la activación de la calpaína es el desarrollo de disfunción contráctil cardíaca.que sigue a una lesión isquémica del corazón. Tras la reperfusión del miocardio isquémico, se produce una sobrecarga o exceso de calcio en las células cardíacas (cardiomiocitos). Este aumento de calcio conduce a la activación de la calpaína. [ 19 ] Recientemente, se ha implicado a la calpaína en la promoción de la trombosis venosa inducida por la altitud al mediar la hiperactivación plaquetaria. [ 10 ]

inhibidores terapéuticos

La regulación exógena de la actividad de la calpaína es, por lo tanto, de interés para el desarrollo de terapias en una amplia gama de estados patológicos. Como algunos de los muchos ejemplos que respaldan el potencial terapéutico de la inhibición de la calpaína en la isquemia, el inhibidor de la calpaína AK275 protegió contra el daño cerebral isquémico focal en ratas cuando se administró después de la isquemia, y MDL28170 redujo significativamente el tamaño del tejido infartado dañado en un modelo de isquemia focal en ratas. Además, se sabe que los inhibidores de la calpaína tienen efectos neuroprotectores: PD150606, [ 20 ] SJA6017, [ 21 ] ABT-705253, [ 22 ] [ 23 ] y SNJ-1945. [ 24 ]

La calpaína puede liberarse en el cerebro hasta un mes después de una lesión craneal y podría ser responsable de la atrofia cerebral que a veces se observa tras este tipo de lesiones. [ 25 ] Sin embargo, la calpaína también podría estar implicada en un proceso de "remodelación" que ayuda a reparar el daño tras la lesión. [ 25 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "la definición de calpaína" . Dictionary.com . Consultado el 23 de abril de 2018 .
  2. ↑ Ohno S, Emori Y, Imajoh S, Kawasaki H, Kisaragi M, Suzuki K (1984). "Origen evolutivo de una proteasa dependiente de calcio por fusión de genes para una tiol proteasa y una proteína de unión al calcio?". Nature . 312 (5994): 566– 70. Bibcode : 1984Natur.312..566O . doi : 10.1038/312566a0 . PMID 6095110 . S2CID 4359635 .  
  3. ↑ Glass JD, Culver DG, Levey AI, Nash NR (abril de 2002). "Activación muy temprana de m-calpaína en el nervio periférico durante la degeneración walleriana". J. Neurol. Sci . 196 ( 1–2 ): 9–20 . doi : 10.1016/S0022-510X( 02 )00013-8 . PMID 11959150. S2CID 22674283 .  
  4. ↑ Cuerrier D, Moldoveanu T, Davies PL (diciembre de 2005). "Determinación de la especificidad del sustrato peptídico para la mu-calpaína mediante un enfoque basado en una biblioteca de péptidos: la importancia de las interacciones laterales preparadas" . J. Biol. Chem . 280 (49): 40632–41 . doi : 10.1074/jbc.M506870200 . PMID 16216885 . 
  5. ↑ Thompson V (12 de febrero de 2002). "Nomenclatura de Calpain" . Facultad de Agricultura y Ciencias de la Vida de la Universidad de Arizona . Recuperado el 6 de agosto de 2010 .
  6. ↑ Huang Y, Wang KK (agosto de 2001). "La familia de las calpaínas y las enfermedades humanas". Trends Mol Med . 7 (8): 355– 62. doi : 10.1016/S1471-4914(01)02049-4 . PMID 11516996 . 
  7. ↑ Suzuki K, Hata S, Kawabata Y, Sorimachi H (febrero de 2004). "Estructura, activación y biología de la calpaína" . Diabetes . 53. Supl. 1: S12–8. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.s12 . PMID 14749260 . 
  8. 1 2 Jaguva Vasudevan, AA; Perkovic, M; Bulliard, Y; Cichutek, K; Trono, D; Häussinger, D; Münk, C (agosto de 2013). "El virus espumoso prototipo Bet afecta la dimerización y la solubilidad citosólica de APOBEC3G humano" . Journal of Virology . 87 (16): 9030–40 . doi : 10.1128/JVI.03385-12 . PMC 3754047. PMID 23760237 .  
  9. ↑ Du, Manting; Li, Xin; Li, Zheng; Shen, Qingwu; Wang, Ying; Li, Guixia; Zhang, Dequan (2018-06-30). "La fosforilación regulada por la proteína quinasa A y la fosfatasa alcalina desempeñan funciones positivas en la actividad de la μ-calpaína". Food Chemistry . 252 : 33–39 . doi : 10.1016/j.foodchem.2018.01.103 . ISSN 0308-8146 . PMID 29478550. S2CID 3538480 .   
  10. 1 2 Tyagi, T.; Ahmad, S.; Gupta, N.; Sahu, A.; Ahmad, Y.; Nair, V.; Chatterjee, T.; Bajaj, N.; Sengupta, S.; Ganju, L.; Singh, SB; Ashraf, MZ (febrero de 2014). "La expresión alterada de las proteínas plaquetarias y la actividad de la calpaína median el fenotipo protrombótico inducido por hipoxia" . Blood . 123 (8): 1250–60 . doi : 10.1182/blood-2013-05-501924 . PMID 24297866 . 
  11. 1 2 Lenzlinger PM, Saatman KE, Raghupathi R, Mcintosh TK (2000). "Capítulo 1: Descripción general de los mecanismos básicos subyacentes a las consecuencias neuropatológicas del traumatismo craneoencefálico". En Newcomb JK, Miller LS, Hayes RL (eds.). Traumatismo craneoencefálico: direcciones básicas, preclínicas y clínicas . Nueva York: Wiley-Liss. ISBN 978-0-471-36015-5.
  12. ↑ Belcastro AN, Albisser TA, Littlejohn B (octubre de 1996). "Papel de la proteasa neutra activada por calcio (calpaína) en la dieta y el ejercicio". Can J Appl Physiol . 21 (5): 328–46 . doi : 10.1139/h96-029 . PMID 8905185 . 
  13. ↑ Richard I, Broux O, Allamand V, et al. (abril de 1995). "Las mutaciones en la enzima proteolítica calpaína 3 causan distrofia muscular de cinturas tipo 2A" . Cell . 81 (1): 27–40 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90368-2 . PMID 7720071. S2CID 17565219 .   
  14. ↑ Ono Y, Shimada H, Sorimachi H, et al. (julio de 1998). "Defectos funcionales de una calpaína específica del músculo, p94, causados ​​por mutaciones asociadas con la distrofia muscular de cinturas tipo 2A" . J. Biol. Chem . 273 (27): 17073–8 . doi : 10.1074/jbc.273.27.17073 . PMID 9642272 .  
  15. ↑ Yamashima T (2013). " Reconsiderar la enfermedad de Alzheimer mediante la 'hipótesis calpaína-catepsina': una revisión de perspectiva" . Progress in Neurology . 105 : 1–23 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2013.02.004 . PMID 23499711. S2CID 39292302 .  
  16. ↑ Liu J, Liu MC, Wang KK (abril de 2008). "Calpaína en el SNC: de la función sináptica a la neurotoxicidad". Sci. Signal . 1 (14): re 1. doi : 10.1126/stke.114re1 . PMID 18398107 . S2CID 21992464 .  
  17. ↑ Castillo MR, Babson JR (octubre de 1998). "Mecanismos dependientes de Ca 2+ de daño celular en neuronas corticales cultivadas". Neuroscience . 86 (4): 1133– 44. doi : 10.1016/S0306-4522(98)00070-0 . PMID 9697120 . S2CID 54228571 .  
  18. ↑ Iwata A, Stys PK, Wolf JA, et al. (mayo de 2004). "La lesión axonal traumática induce la escisión proteolítica de los canales de sodio dependientes de voltaje modulados por tetrodotoxina e inhibidores de proteasas" . J. Neurosci . 24 (19): 4605–13 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0515-03.2004 . PMC 6729402. PMID 15140932 .   
  19. ↑ Neuhof C, Neuhof H (2014). " El sistema de calpaína y su implicación en la isquemia miocárdica y la lesión por reperfusión" . World J Cardiol . 7 (6): 638– 52. doi : 10.4330/wjc.v6.i7.638 . PMC 4110612. PMID 25068024 .  
  20. ↑ Wang KK, Nath R, Posner A, Raser KJ, Buroker-Kilgore M, Hajimohammadreza I, Probert AW, Marcoux FW, Ye Q, Takano E, Hatanaka M, Maki M, Caner H, Collins JL, Fergus A, Lee KS, Lunney EA, Hays SJ, Yuen P (junio de 1996). "Un derivado del ácido alfa-mercaptoacrílico es un inhibidor selectivo no peptídico permeable a las células de la calpaína y es neuroprotector" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 (13): 6687–92 . Bibcode : 1996PNAS...93.6687W . doi : 10.1073/pnas.93.13.6687 . PMC 39087 . PMID 8692879 .  
  21. ↑ Kupina NC, Nath R, Bernath EE, Inoue J, Mitsuyoshi A, Yuen PW, Wang KK, Hall ED (noviembre de 2001). "El nuevo inhibidor de calpaína SJA6017 mejora el resultado funcional después de la administración tardía en un modelo de ratón de lesión cerebral difusa" (PDF) . J. Neurotrauma . 18 (11): 1229–40 . doi : 10.1089/089771501317095269 . hdl : 2027.42/63231 . PMID 11721741 . 
  22. ↑ Lubisch W, Beckenbach E, Bopp S, Hofmann HP, Kartal A, Kästel C, Lindner T, Metz-Garrecht M, Reeb J, Regner F, Vierling M, Möller A (junio de 2003). "Cetoamidas derivadas de benzoilalanina que contienen residuos de amino vinilbencilo: descubrimiento de potentes inhibidores de calpaína solubles en agua con biodisponibilidad oral". J. Med. Chem . 46 (12): 2404–12 . doi : 10.1021/jm0210717 . PMID 12773044 . 
  23. ↑ Nimmrich V, Reymann KG, Strassburger M, Schöder UH, Gross G, Hahn A, Schoemaker H, Wicke K, Möller A (abril de 2010). "La inhibición de la calpaína previene la muerte celular inducida por NMDA y la disfunción sináptica inducida por beta-amiloide en cultivos de cortes de hipocampo" . Br . J. Pharmacol . 159 (7): 1523–31 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00652.x . PMC 2850408. PMID 20233208 .  
  24. ↑ Koumura A, Nonaka Y, Hyakkoku K, Oka T, Shimazawa M, Hozumi I, Inuzuka T, Hara H (noviembre de 2008). "Un nuevo inhibidor de la calpaína, éster 5-metoxi-3-oxapentílico del ácido ((1S)-1((((1S)-1-bencil-3-ciclopropilamino-2,3-di-oxopropil)amino)carbonil)-3-metilbutil)carbámico, protege las células neuronales del daño inducido por isquemia cerebral en ratones". Neuroscience . 157 ( 2): 309–18 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.09.007 . PMID 18835333. S2CID 29425598 .  
  25. 1 2 White V (1999-10-21). "– 'Tormenta bioquímica' tras un traumatismo cerebral, un factor importante en el tratamiento, según un investigador de la Universidad de Florida" . Noticias de la Universidad de Florida. Archivado del original el 23-06-2011 . Recuperado el 07-08-2010 .

Lecturas adicionales

  • Liu J, Liu MC, Wang KK (2008). "Calpaína en el SNC: de la función sináptica a la neurotoxicidad". Sci Signal . 1 (14): re1. doi : 10.1126/stke.114re1 . PMID 18398107 . S2CID 21992464 .  
  • Suzuki K, Hata S, Kawabata Y, Sorimachi H (febrero de 2004). "Estructura, activación y biología de la calpaína" . Diabetes . 53. Supl. 1: S12–8. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.s12 . PMID 14749260 . 
  • Yuen PW, Wang KW (1999). Calpaínas  : Farmacología y toxicología de una proteasa celular . Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-1-56032-713-4.
  • Calpain en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • CaMPDB, Base de datos de calpaína para la proteólisis moduladora
  • La familia de proteasas calpaína. (2001). Universidad de Arizona.
  • Información sobre Calpaína con enlaces en el Portal de Migración Celular
  • Alzheimer y la proteasa calpaína , PMAP. El mapa de la proteólisis: animación.
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