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Articulo de referencia

Cambio de clase de inmunoglobulina

Mecanismo de recombinación de cambio de clase que permite el cambio de isotipo en las células B activadas. El cambio de clase de inmunoglobulina , también conocido como cambio d...

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Mecanismo de recombinación de cambio de clase que permite el cambio de isotipo en las células B activadas.

El cambio de clase de inmunoglobulina , también conocido como cambio de isotipo , conmutación isotípica o recombinación de cambio de clase ( CSR ), es un mecanismo biológico que cambia la producción de inmunoglobulina de una célula B de un tipo a otro, como del isotipo IgM al isotipo IgG . [ 1 ] Durante este proceso, la porción de la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia, pero la región variable de la cadena pesada permanece igual (los términos variable y constante se refieren a cambios o ausencia de ellos entre anticuerpos que se dirigen a diferentes epítopos ). Dado que la región variable no cambia, el cambio de clase no afecta la especificidad del antígeno. En cambio, el anticuerpo conserva la afinidad por los mismos antígenos, pero puede interactuar con diferentes moléculas efectoras .

Mecanismo

El cambio de clase ocurre después de la activación de una célula B madura a través de su molécula de anticuerpo unida a la membrana (o receptor de células B ) para generar las diferentes clases de anticuerpos, todos con los mismos dominios variables que el anticuerpo original generado en la célula B inmadura durante el proceso de recombinación V(D)J , pero que poseen dominios constantes distintos en sus cadenas pesadas . [ 2 ]

Los linfocitos B maduros vírgenes producen tanto IgM como IgD , que son los dos primeros segmentos de la cadena pesada en el locus de la inmunoglobulina . Tras la activación por antígeno, estos linfocitos B proliferan. Si estos linfocitos B activados encuentran moléculas de señalización específicas a través de sus receptores CD40 y de citocinas (ambos modulados por linfocitos T cooperadores ), experimentan un cambio de clase de anticuerpos para producir anticuerpos IgG, IgA o IgE. Durante el cambio de clase, la región constante de la cadena pesada de la inmunoglobulina cambia, pero las regiones variables no, por lo que la especificidad antigénica permanece igual. Esto permite que diferentes células hijas del mismo linfocito B activado produzcan anticuerpos de diferentes isotipos o subtipos (p. ej., IgG1, IgG2). [ 3 ]

En los seres humanos, el orden de los exones de la cadena pesada es el siguiente:

  1. μ - IgM
  2. δ - IgD
  3. γ 3 - IgG 3
  4. γ 1 - IgG1
  5. α 1 - IgA 1
  6. γ 2 - IgG2
  7. γ 4 - IgG4
  8. ε - IgE
  9. α 2 - IgA2 [ 4 ]

El cambio de clase ocurre mediante un mecanismo llamado recombinación de cambio de clase (CSR). La recombinación de cambio de clase es un mecanismo biológico que permite que la clase de anticuerpo producida por una célula B activada cambie durante un proceso conocido como cambio de isotipo o de clase. Durante la CSR, porciones del locus de la cadena pesada del anticuerpo se eliminan del cromosoma y los segmentos genéticos que rodean la porción eliminada se vuelven a unir para conservar un gen de anticuerpo funcional que produce anticuerpos de un isotipo diferente . Se generan rupturas de doble cadena en el ADN en motivos de nucleótidos conservados, llamados regiones de cambio (S), que están corriente arriba de los segmentos genéticos que codifican las regiones constantes de las cadenas pesadas de anticuerpos ; estas ocurren adyacentes a todos los genes de la región constante de la cadena pesada con la excepción de la cadena δ. El ADN se corta y se rompe en dos regiones S seleccionadas por la actividad de una serie de enzimas , incluyendo la desaminasa inducida por activación (citidina) (AID), la uracilo ADN glicosilasa y las endonucleasas apirimidídicas/apurínicas (AP) . [ 5 ] [ 6 ] AID inicia el proceso de cambio de clase desaminando (eliminando un grupo amino de) las citosinas dentro de las regiones S, convirtiendo las bases C originales en desoxiuridina y permitiendo que la uracilo glicosilasa escinda la base. Esto permite que las AP-endonucleasas corten el sitio abásico recién formado, creando las SSB iniciales que espontáneamente forman DSB. [ 7 ] El ADN intermedio entre las regiones S se elimina posteriormente del cromosoma, eliminando los exones no deseados de la región constante de la cadena pesada μ o δ y permitiendo la sustitución de un segmento génico de la región constante γ, α o ε. Los extremos libres del ADN se vuelven a unir mediante un proceso llamado unión de extremos no homólogos (NHEJ) para unir el exón del dominio variable con el exón del dominio constante corriente abajo deseado de la cadena pesada del anticuerpo. [ 8 ] En ausencia de unión de extremos no homólogos, los extremos libres del ADN pueden volver a unirse mediante una vía alternativa sesgada hacia uniones de microhomología. [ 9 ] Con excepción de los genes μ y δ, una célula B expresa solo una clase de anticuerpo en un momento dado. Si bien la recombinación de cambio de clase es principalmente un proceso de deleción, que reorganiza un cromosoma en cis, también puede ocurrir (en el 10 al 20 % de los casos, según la clase de Ig) como una translocación intercromosómica que mezcla genes de la cadena pesada de inmunoglobulina de ambos alelos. [ 10 ] [ 11 ]

Citocinas responsables del cambio de clase

Las citocinas de las células T modulan el cambio de clase en ratones (Tabla 1) y humanos (Tabla 2). [ 12 ] [ 13 ] Estas citocinas pueden tener un efecto supresor sobre la producción de IgM.

Secuencias reguladoras de genes responsables del cambio de clase

Además de la estructura altamente repetitiva de las regiones S objetivo, el proceso de cambio de clase requiere que las regiones S se transcriban y se eliminen de los transcritos de la cadena pesada de inmunoglobulina (donde se encuentran dentro de los intrones). La remodelación de la cromatina, la accesibilidad a la transcripción y a AID, y la sinapsis de las regiones S rotas están bajo el control de un gran superpotenciador, ubicado corriente abajo del gen Cα más distal, la región reguladora 3' (3'RR). [ 17 ] En algunas ocasiones, el superpotenciador 3'RR puede ser el objetivo de AID y sufrir roturas de ADN y unión con Sμ, lo que luego elimina el locus de la cadena pesada de Ig y define la recombinación suicida de locus (LSR). [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Bauer G (2020). "La variabilidad de la respuesta serológica al coronavirus SARS-CoV-2: posible resolución de la ambigüedad mediante la determinación de la avidez (afinidad funcional)" . Journal of Medical Virology . 93 (1): 311– 322. doi : 10.1002/jmv.26262 . PMC 7361859. PMID 32633840 .  
  2. ↑ Eleonora Market, F. Nina Papavasiliou (2003) V(D)J Recombinación y la evolución del sistema inmunitario adaptativo PLoS Biology 1(1): e16.
  3. ↑ Stavnezer J, Amemiya CT (2004). "Evolución del cambio de isotipo". Semin. Immunol . 16 (4): 257– 75. doi : 10.1016/j.smim.2004.08.005 . PMID 15522624 . 
  4. ↑ Parham, Peter (2015). El sistema inmunitario (4.ª ed.). Garland Science. 
  5. ↑ Durandy A (2003). "Desaminasa de citidina inducida por activación: un doble papel en la recombinación de cambio de clase y la hipermutación somática". Eur . J. Immunol . 33 (8): 2069– 73. doi : 10.1002/eji.200324133 . PMID 12884279. S2CID 32059768 .  
  6. ↑ Casali P, Zan H (2004). "Cambio de clase y translocación de Myc: ¿cómo se rompe el ADN?" . Nat. Immunol . 5 (11): 1101– 3. doi : 10.1038/ni1104-1101 . PMC 4625794 . PMID 15496946 .  
  7. ↑ Stavnezer J, Guikema JE, Schrader CE (2008). "Mecanismo y regulación de la recombinación de cambio de clase" . Annu . Rev. Immunol . 26 : 261–292 . doi : 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090248 . PMC 2707252. PMID 18370922 .  
  8. ↑ Lieber MR, Yu K, Raghavan SC (2006). "Funciones de la unión de extremos de ADN no homólogos, la recombinación V(D)J y la recombinación de cambio de clase en las translocaciones cromosómicas". DNA Repair (Amst.) . 5 ( 9–10 ): 1234–45 . doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.013 . PMID 16793349 . 
  9. ↑ Yan CT, Boboila C, Souza EK, Franco S, Hickernell TR, Murphy M, Gumaste S, Geyer M, Zarrin AA, Manis JP, Rajewsky K, Alt FW (2007). "El cambio de clase y las translocaciones de IgH utilizan una vía robusta de unión de extremos no clásica". Nature . 449 (7161): 478– 82. Bibcode : 2007Natur.449..478Y . doi : 10.1038/nature06020 . PMID 17713479 . S2CID 4341381 .  
  10. ↑ Reynaud S, Delpy L, Fleury L, Dougier HL, Sirac C, Cogné M (mayo de 2005). "La recombinación de cambio de clase interalélica contribuye significativamente al cambio de clase en las células B de ratón" . Journal of Immunology . 174 (10): 6176–83 . doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6176 . PMID 15879114 . 
  11. ↑ Laffleur B, Bardet SM, Garot A, Brousse M, Baylet A, Cogné M (2014). "Los genes de inmunoglobulina se reparan legítimamente en las células B humanas no solo después de la recombinación de cambio de clase cis sino también de la frecuente recombinación de cambio de clase trans" . Genes and Immunity . 15 (5): 341– 6. doi : 10.1038/gene.2014.25 . PMID 24848929 . 
  12. ↑ Janeway CA Jr.; Travers P; Walport M; Shlomchik MJ (2001). Inmunobiología (5.ª ed.). Garland Publishing. ISBN  978-0-8153-3642-6( vía NCBI Bookshelf )
  13. ↑ Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I (2006). Inmunología, 7.ª ed. Filadelfia: Mosby Elsevier, ISBN 978-0-323-03399-2(pbk.)
  14. ↑ Shparago, N.; Zelazowski, P.; Jin, L.; McIntyre, TM; Stuber, E.; Peçanha, LM; Kehry, MR; Mond, JJ; Max, EE (1996-05-01). "IL-10 regula selectivamente el cambio de isotipo de Ig murina" . International Immunology . 8 (5): 781– 790. doi : 10.1093/intimm/8.5.781 . ISSN 0953-8178 . PMID 8671667 .  
  15. ↑ Brière F, Servet-Delprat C, Bridon JM, Saint-Remy JM, Banchereau J (febrero de 1994). "La interleucina 10 humana induce a las células B vírgenes con inmunoglobulina D+ de superficie (sIgD+) a secretar IgG1 e IgG3" . The Journal of Experimental Medicine . 179 (2): 757–62 . doi : 10.1084/jem.179.2.757 . PMC 2191366. PMID 8294883 .  
  16. ↑ Malisan F, Brière F, Bridon JM, Harindranath N, Mills FC, Max EE, Banchereau J, Martinez-Valdez H (marzo de 1996). "La interleucina-10 induce la recombinación de cambio de isotipo de inmunoglobulina G en linfocitos B vírgenes activados por CD40 humanos" . The Journal of Experimental Medicine . 183 (3): 937–47 . doi : 10.1084/jem.183.3.937 . PMC 2192363. PMID 8642297 .  
  17. ^ Pinaud E, Marquet M, Prometida R, Péron S, Vincent-Fabert C, Denizot Y, Cogné M (2011). "La región reguladora del locus 3 ′ de IgH" . Avances en Inmunología. vol. 110, págs. 27 a 70. doi : 10.1016/B978-0-12-387663-8.00002-8 . ISBN   978-0-12-387663-8PMID 21762815​​ 
  18. ^ Péron S, Laffleur B, Denis-Lagache N, Cook-Moreau J, Tinguely A, Delpy L, Denizot Y, Pinaud E, Cogné M (mayo de 2012). "La eliminación impulsada por la AID provoca la recombinación suicida del locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en las células B". Ciencia . 336 (6083): 931– 4. Bibcode : 2012Sci...336..931P . doi : 10.1126/ciencia.1218692 . PMID 22539552 . S2CID 1513560 .