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isomerasa

En bioquímica , las isomerasas son una clase general de enzimas que convierten una molécula de un isómero a otro. Las isomerasas facilitan reordenamientos intramoleculares en lo...

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En bioquímica , las isomerasas son una clase general de enzimas que convierten una molécula de un isómero a otro. Las isomerasas facilitan reordenamientos intramoleculares en los que se rompen y se forman enlaces . La forma general de dicha reacción es la siguiente:

A−B→ isomerasa B−A{\displaystyle {\ce {AB}}\quad {\xrightarrow[{\text{ isomerasa }}]{}}\quad {\ce {BA}}}

Existe un único sustrato que produce un único producto. Este producto tiene la misma fórmula molecular que el sustrato, pero difiere en la conectividad de los enlaces o en la disposición espacial. Las isomerasas catalizan reacciones en numerosos procesos biológicos, como la glucólisis y el metabolismo de los carbohidratos .

Isomerización

Ejemplos de isómeros
modelos en zigzag del hexano y cuatro isómeros
Los isómeros estructurales del hexano
Modelo en zigzag del cis-2-buteno frente al trans-2-buteno
Cis-2-buteno y Trans-2-buteno
proyección de D-glucosa y D-manosa
Epímeros: D-glucosa y D-manosa

Las isomerasas catalizan cambios dentro de una molécula. [ 1 ] Convierten un isómero en otro, lo que significa que el producto final tiene la misma fórmula molecular pero una estructura física diferente. Los isómeros en sí existen en muchas variedades, pero generalmente se pueden clasificar como isómeros estructurales o estereoisómeros . Los isómeros estructurales tienen un orden diferente de enlaces y/o una conectividad de enlaces diferente entre sí, como en el caso del hexano y sus otras cuatro formas isoméricas ( 2-metilpentano , 3-metilpentano , 2,2-dimetilbutano y 2,3-dimetilbutano ).

Los estereoisómeros tienen el mismo ordenamiento de enlaces individuales y la misma conectividad, pero la disposición tridimensional de los átomos enlazados difiere. Por ejemplo, el 2-buteno existe en dos formas isoméricas: cis -2-buteno y trans -2-buteno. [ 2 ] Las subcategorías de isomerasas que contienen racemasas, epimerasas e isómeros cis-trans son ejemplos de enzimas que catalizan la interconversión de estereoisómeros. Las liasas intramoleculares, las oxidorreductasas y las transferasas catalizan la interconversión de isómeros estructurales.

La prevalencia de cada isómero en la naturaleza depende en parte de la energía de isomerización , la diferencia de energía entre los isómeros. Los isómeros con energías similares pueden interconvertirse fácilmente y suelen encontrarse en proporciones comparables. La energía de isomerización , por ejemplo, para la conversión de un isómero cis estable a un isómero trans menos estable es mayor que para la reacción inversa, lo que explica por qué, en ausencia de isomerasas o de una fuente de energía externa como la radiación ultravioleta, un isómero cis determinado tiende a estar presente en mayor cantidad que el isómero trans . Las isomerasas pueden aumentar la velocidad de reacción al disminuir la energía de isomerización. [ 3 ]

Calcular la cinética de la isomerasa a partir de datos experimentales puede ser más difícil que para otras enzimas debido a que el uso de experimentos de inhibición por producto es poco práctico. [ 4 ] Es decir, la isomerización no es una reacción irreversible, ya que un recipiente de reacción contiene un sustrato y un producto, por lo que el modelo simplificado típico para calcular la cinética de reacción no es válido. También existen dificultades prácticas para determinar la etapa determinante de la velocidad a altas concentraciones en una sola isomerización. En cambio, la perturbación con trazadores puede superar estas dificultades técnicas si existen dos formas de la enzima no unida. Esta técnica utiliza el intercambio de isótopos para medir indirectamente la interconversión de la enzima libre entre sus dos formas. El sustrato y el producto radiomarcados se difunden de manera dependiente del tiempo. Cuando el sistema alcanza el equilibrio , la adición de sustrato no marcado lo perturba o desequilibra. A medida que se restablece el equilibrio, se realiza un seguimiento del sustrato y el producto radiomarcados para determinar la información energética. [ 5 ]

El primer uso de esta técnica dilucidó la cinética y el mecanismo subyacente a la acción de la fosfoglucomutasa , favoreciendo el modelo de transferencia indirecta de fosfato con un intermediario y la transferencia directa de glucosa . [ 6 ] Posteriormente, esta técnica se adoptó para estudiar el perfil de la prolina racemasa y sus dos estados: la forma que isomeriza la L- prolina y la otra la D-prolina. A altas concentraciones se demostró que el estado de transición en esta interconversión es el limitante de la velocidad y que estas formas enzimáticas pueden diferir únicamente en la protonación de los grupos ácidos y básicos del sitio activo . [ 5 ]

Nomenclatura

Generalmente, "los nombres de las isomerasas se forman como " isomerasa de sustrato " (por ejemplo, enoil CoA isomerasa ) o como " tipo de isomerasa de sustrato " (por ejemplo, fosfoglucomutasa )." [ 7 ]

Clasificación

Cada reacción catalizada por enzimas tiene un número de clasificación asignado de forma única. Las reacciones catalizadas por isomerasas tienen su propia categoría EC : EC 5. [ 8 ] Las isomerasas se clasifican además en seis subclases:

Racemasas, epimerasas

Esta categoría (EC 5.1) incluye racemasas y epimerasas . Estas isomerasas invierten la estereoquímica en el carbono quiral diana . Las racemasas actúan sobre moléculas con un carbono quiral para la inversión de la estereoquímica, mientras que las epimerasas actúan sobre moléculas con múltiples carbonos quirales y sobre uno de ellos. Una molécula con un solo carbono quiral tiene dos formas enantioméricas , como la serina , cuyas isoformas D-serina y L-serina difieren únicamente en la configuración absoluta alrededor del carbono quiral. Una molécula con múltiples carbonos quirales tiene dos formas en cada carbono quiral. La isomerización en un carbono quiral de varias moléculas produce epímeros , que difieren entre sí en la configuración absoluta en un solo carbono quiral. [ 2 ] Por ejemplo, la D- glucosa y la D- manosa difieren en la configuración en un solo carbono quiral. Esta clase se subdivide aún más según el grupo sobre el que actúa la enzima:

isomerasas cis-trans

Esta categoría (EC 5.2) incluye enzimas que catalizan la isomerización de isómeros cis-trans . Los alquenos y cicloalcanos pueden tener estereoisómeros cis-trans. Estos isómeros no se distinguen por su configuración absoluta , sino por la posición de los grupos sustituyentes con respecto a un plano de referencia, como a través de un doble enlace o con respecto a una estructura de anillo. Los isómeros cis tienen los grupos sustituyentes en el mismo lado y los isómeros trans los tienen en lados opuestos. [ 2 ]

Esta categoría no se subdivide más. Todas las entradas actualmente incluyen:

Conversión mediada por la peptidilprolil isomerasa (PPIasa).

Oxidoreductasas intramoleculares

Esta categoría (EC 5.3) incluye oxidorreductasas intramoleculares . Estas isomerasas catalizan la transferencia de electrones de una parte de la molécula a otra. En otras palabras, catalizan la oxidación de una parte de la molécula y la reducción simultánea de otra parte. [ 8 ] Las subcategorías de esta clase son:

reacción catalizada por la fosforribosilantranilato isomerasa

Transferasas intramoleculares

Esta categoría (EC 5.4) incluye las transferasas intramoleculares ( mutasas ). Estas isomerasas catalizan la transferencia de grupos funcionales de una parte de una molécula a otra. [ 8 ] Las fosfotransferasas (EC 5.4.2) se clasificaron como transferasas (EC 2.7.5) con regeneración de donantes hasta 1983. [ 9 ] Esta subclase se puede dividir según el grupo funcional que transfiere la enzima:

reacción catalizada por la fosfoenolpiruvato mutasa

Liasas intramoleculares

Esta categoría (EC 5.5) incluye liasas intramoleculares . Estas enzimas catalizan "reacciones en las que un grupo puede considerarse eliminado de una parte de una molécula, dejando un doble enlace, mientras permanece unido covalentemente a la molécula". [ 8 ] Algunas de estas reacciones catalizadas implican la ruptura de una estructura de anillo.

Esta categoría no se subdivide más. Todas las entradas actualmente incluyen:

reacción catalizada por la ent-copalil difosfato sintasa

Mecanismos de las isomerasas

Expansión y contracción de anillos mediante tautómeros.

La isomerización de la glucosa-6-fosfato por la glucosa-6-fosfato isomerasa

Un ejemplo clásico de apertura y contracción de anillo es la isomerización de la glucosa (un aldehído con un anillo de seis miembros) a fructosa (una cetona con un anillo de cinco miembros). La conversión de D-glucosa-6-fosfato a D-fructosa-6-fosfato es catalizada por la glucosa-6-fosfato isomerasa , una oxidorreductasa intramolecular . La reacción global implica la apertura del anillo para formar una aldosa mediante catálisis ácido-base y la posterior formación de un intermedio cis-endiol. A continuación, se forma una cetosa y el anillo se cierra de nuevo.

La glucosa-6-fosfato se une primero al sitio activo de la isomerasa. La isomerasa abre el anillo: su residuo His388 protona el oxígeno del anillo de glucosa (rompiendo así el enlace O5-C1) junto con Lys518, que desprotona el oxígeno del hidroxilo C1 . El anillo se abre para formar una aldosa de cadena lineal con un protón ácido en C2. El enlace C3-C4 rota y Glu357 (con la ayuda de His388) desprotona C2 para formar un doble enlace entre C1 y C2. Se crea un intermedio cis-endiol y el oxígeno C1 es protonado por el residuo catalítico , acompañado de la desprotonación del oxígeno C2 del endiol. Se forma la cetosa de cadena lineal . Para cerrar el anillo de fructosa, se produce el proceso inverso a la apertura del anillo y la cetosa se protona. [ 10 ]

Epimerización

La conversión de ribulosa-5-fosfato a xilulosa-5-fosfato

Un ejemplo de epimerización se encuentra en el ciclo de Calvin, donde la D-ribulosa-5-fosfato se convierte en D-xilulosa-5-fosfato por acción de la ribulosa-fosfato 3-epimerasa . El sustrato y el producto difieren únicamente en la estereoquímica del tercer carbono de la cadena. El mecanismo subyacente implica la desprotonación de dicho carbono para formar un intermedio enolato reactivo . El sitio activo de la enzima contiene dos residuos de Asp . Tras la unión del sustrato a la enzima, el primer Asp desprotona el tercer carbono desde un lado de la molécula, lo que da lugar a un intermedio planar con hibridación sp² . El segundo Asp se encuentra en el lado opuesto del sitio activo y protona la molécula, añadiendo efectivamente un protón desde la parte posterior. Estos pasos acoplados invierten la estereoquímica del tercer carbono. [ 11 ]

Transferencia intramolecular

Mecanismo propuesto para la corismato mutasa. Clark, T., Stewart, JD y Ganem, B. Inhibidores análogos del estado de transición de la clorismato mutasa. Tetrahedron 46 (1990) 731–748. © IUBMB 2001

La corismato mutasa es una transferasa intramolecular que cataliza la conversión de corismato a prefenato , precursor de L-tirosina y L-fenilalanina en algunas plantas y bacterias. Esta reacción es un reordenamiento de Claisen que puede ocurrir con o sin la isomerasa, aunque la velocidad aumenta 10⁶ veces en presencia de corismato mutasa. La reacción transcurre a través de un estado de transición en conformación de silla con el sustrato en posición trans-diaxial. [ 12 ] La evidencia experimental indica que la isomerasa se une selectivamente al estado de transición en conformación de silla, aunque se desconoce el mecanismo exacto de catálisis . Se cree que esta unión estabiliza el estado de transición mediante efectos electrostáticos, lo que explica el drástico aumento de la velocidad de reacción en presencia de la mutasa o al añadir un catión específicamente ubicado en el sitio activo. [ 13 ]

Oxidoreducción intramolecular

Conversión por IPP isomerasa

La isopentenil-difosfato delta isomerasa tipo I (también conocida como IPP isomerasa) se encuentra en la síntesis de colesterol y, en particular, cataliza la conversión de isopentenil difosfato (IPP) a dimetilalil difosfato (DMAPP). En esta reacción de isomerización, un doble enlace carbono-carbono estable se reorganiza para crear un isómero alílico altamente electrófilo . La IPP isomerasa cataliza esta reacción mediante la transposición antarafacial estereoselectiva de un solo protón. El doble enlace se protona en C4 para formar un intermedio carbocatiónico terciario en C3. El carbono adyacente, C2, se desprotona desde la cara opuesta para producir un doble enlace. [ 14 ] En efecto, el doble enlace se desplaza.

El papel de la isomerasa en las enfermedades humanas

La isomerasa desempeña un papel en las enfermedades humanas. Las deficiencias de esta enzima pueden causar trastornos en los seres humanos.

Deficiencia de fosfohexosa isomerasa

La deficiencia de fosfohexosa isomerasa (PHI) también se conoce como deficiencia de fosfoglucosa isomerasa o deficiencia de glucosa-6-fosfato isomerasa , y es una deficiencia enzimática hereditaria. La PHI es la segunda ertoenziopatía más frecuente en la glucólisis , después de la deficiencia de piruvato quinasa , y se asocia con anemia hemolítica no esferocítica de gravedad variable. [ 15 ] [ 16 ] Esta enfermedad se centra en la proteína glucosa-6-fosfato. Esta proteína se puede encontrar en la secreción de algunas células cancerosas. [ 17 ] La PHI es el resultado de una enzima dimérica que cataliza la interconversión reversible de fructosa-6-fosfato y glucosa-6-fosfato. [ 15 ]

La PHI es una enfermedad muy rara, con solo 50 casos reportados en la literatura hasta la fecha. [ 15 ]

El diagnóstico se realiza sobre la base del cuadro clínico en asociación con estudios bioquímicos que revelan deficiencia de GPI eritrocitaria (entre 7 y 60% de lo normal) y la identificación de una mutación en el gen GPI mediante análisis molecular. [ 15 ]

La deficiencia de fosfohexosa isomerasa puede provocar una afección conocida como síndrome hemolítico . Al igual que en los humanos, el síndrome hemolítico, que se caracteriza por una disminución del número de eritrocitos, un hematocrito más bajo, una menor concentración de hemoglobina , un mayor número de reticulocitos y de bilirrubina plasmática, así como un aumento de los índices hepáticos y esplénicos, se manifestó exclusivamente en mutantes homocigotos. [ 16 ]

deficiencia de triosafosfato isomerasa

La enfermedad conocida como deficiencia de triosafosfato isomerasa (TPI) es un trastorno multisistémico grave, hereditario autosómico recesivo, del metabolismo glucolítico . [ 18 ] Se caracteriza por anemia hemolítica y neurodegeneración, y es causada por una disfunción metabólica anaeróbica. Esta disfunción resulta de una mutación de sentido erróneo que afecta a la proteína TPI codificada. [ 19 ] La mutación más común es la sustitución del gen Glu104Asp, que produce el fenotipo más grave y es responsable de aproximadamente el 80% de la deficiencia clínica de TPI. [ 18 ]

La deficiencia de TPI es muy rara, con menos de 50 casos reportados en la literatura. [ 20 ] Al ser una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, la deficiencia de TPI tiene un riesgo de recurrencia del 25% en el caso de padres heterocigotos. [ 18 ] [ 20 ] Es una enfermedad congénita que ocurre con mayor frecuencia con anemia hemolítica y se manifiesta con ictericia. [ 18 ] La mayoría de los pacientes con TPI por mutación Glu104Asp o heterocigotos para un alelo nulo de TPI y Glu104Asp tienen una esperanza de vida de la infancia a la primera infancia. Los pacientes con TPI con otras mutaciones generalmente muestran una esperanza de vida más larga. Solo hay dos casos de individuos con TPI que viven más allá de los 6 años. Estos casos involucran a dos hermanos de Hungría, uno que no desarrolló síntomas neurológicos hasta los 12 años, y el hermano mayor que no tiene síntomas neurológicos y sufre solo de anemia. [ 21 ]

Las personas con TPI presentan síntomas evidentes entre los 6 y los 24 meses de edad. Estos síntomas incluyen: distonía, temblor, discinesia, signos de afectación de las vías piramidales, miocardiopatía y afectación de las neuronas motoras espinales. [ 18 ] Los pacientes también presentan infecciones bacterianas frecuentes del sistema respiratorio. [ 18 ]

La TPI se detecta por deficiencia de actividad enzimática y acumulación de dihidroxiacetona fosfato (DHAP), un sustrato tóxico, en los eritrocitos. [ 18 ] [ 20 ] Esto se puede detectar mediante examen físico y una serie de análisis de laboratorio. En la detección, generalmente se observan cambios miopáticos en los músculos y neuropatía axonal crónica en los nervios. [ 18 ] El diagnóstico de TPI se puede confirmar mediante genética molecular. [ 18 ] El análisis del ADN de las vellosidades coriónicas o el análisis de los glóbulos rojos fetales se pueden utilizar para detectar TPI en el diagnóstico prenatal. [ 18 ]

El tratamiento para la TPI no es específico, sino que varía según cada caso. Debido a la diversidad de síntomas que provoca la TPI, puede ser necesario un equipo de especialistas para tratar a un solo paciente. Este equipo estaría compuesto por pediatras, cardiólogos, neurólogos y otros profesionales de la salud, quienes podrán desarrollar un plan de acción integral. [ 22 ]

También se pueden tomar medidas de apoyo, como transfusiones de glóbulos rojos en casos de anemia grave, para tratar la TPI. En algunos casos, la extirpación del bazo (esplenectomía) puede mejorar la anemia. No existe tratamiento para prevenir el deterioro neurológico progresivo ni ninguna otra manifestación clínica no hematológica de la enfermedad. [ 23 ]

Aplicaciones industriales

El uso más común de las isomerasas en aplicaciones industriales es, con mucho, la fabricación de azúcar . La glucosa isomerasa (también conocida como xilosa isomerasa ) cataliza la conversión de D- xilosa y D- glucosa en D- xilulosa y D- fructosa . Al igual que la mayoría de las isomerasas de azúcares, la glucosa isomerasa cataliza la interconversión de aldosas y cetosas . [ 24 ]

La conversión de glucosa a fructosa es un componente clave en la producción de jarabe de maíz de alta fructosa . La isomerización es más específica que los métodos químicos más antiguos de producción de fructosa, lo que resulta en un mayor rendimiento de fructosa y sin subproductos . [ 24 ] La fructosa producida a partir de esta reacción de isomerización es más pura y no tiene sabores residuales de contaminantes . El jarabe de maíz de alta fructosa es el preferido por muchos fabricantes de confitería y refrescos debido al alto poder edulcorante de la fructosa (el doble que el de la sacarosa [ 25 ] ), su costo relativamente bajo y su incapacidad para cristalizar. La fructosa también se usa como edulcorante para diabéticos . [ 24 ] Los principales problemas del uso de la glucosa isomerasa incluyen su inactivación a temperaturas más altas y el requisito de un pH alto (entre 7,0 y 9,0) en el medio de reacción. Las temperaturas moderadamente altas, superiores a 70  °C, aumentan el rendimiento de fructosa al menos a la mitad en la etapa de isomerización. [ 26 ] La enzima requiere un catión divalente como Co 2+ y Mg 2+ para su máxima actividad, lo que supone un coste adicional para los fabricantes. La glucosa isomerasa también tiene una afinidad mucho mayor por la xilosa que por la glucosa, lo que exige un entorno cuidadosamente controlado. [ 24 ]

La isomerización de xilosa a xilulosa tiene sus propias aplicaciones comerciales debido al creciente interés en los biocombustibles . Esta reacción se observa a menudo de forma natural en bacterias que se alimentan de materia vegetal en descomposición. Su uso industrial más común es la producción de etanol , que se obtiene mediante la fermentación de xilulosa . El uso de hemicelulosa como materia prima es muy común. La hemicelulosa contiene xilano , que a su vez está compuesto de xilosa en enlaces β(1,4) . [ 27 ] El uso de glucosa isomerasa convierte de forma muy eficiente la xilosa en xilulosa, que luego puede ser procesada por levaduras fermentadoras . En general, se ha invertido una extensa investigación en ingeniería genética para optimizar la glucosa isomerasa y facilitar su recuperación de aplicaciones industriales para su reutilización.

La glucosa isomerasa es capaz de catalizar la isomerización de diversos azúcares, como la D- ribosa , la D- alosa y la L- arabinosa . Los sustratos más eficientes son aquellos similares a la glucosa y la xilosa, que poseen grupos hidroxilo ecuatoriales en los carbonos tercero y cuarto. [ 28 ] El modelo actual para el mecanismo de la glucosa isomerasa es el de una transposición de hidruro, basado en estudios de cristalografía de rayos X e intercambio isotópico. [ 24 ]

isomerasas asociadas a la membrana

Algunas isomerasas se asocian con membranas biológicas como proteínas de membrana periféricas o ancladas a través de una sola hélice transmembrana , [ 29 ] por ejemplo, isomerasas con el dominio de tiorredoxina y ciertas prolil isomerasas .

Referencias

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