Isatina

La isatina , también conocida como tribulina , es un compuesto orgánico derivado del indol con fórmula C ₈ H ₅ NO ₂ . El compuesto fue obtenido por primera vez por Otto Linné Erdman ^{[ 1 ]} y Auguste Laurent ^{[ 2 ]} en 1840 como producto de la oxidación del colorante índigo por ácido nítrico y ácidos crómicos .

La isatina es un producto natural bien conocido que se puede encontrar en plantas del género Isatis , en Couroupita guianensis , ^{[ 3 ] [ 4 ]} y también en humanos, como un derivado metabólico de la adrenalina . ^{[ 5 ]}

Tiene el aspecto de un polvo rojo anaranjado y se emplea habitualmente como componente básico para la síntesis de una amplia variedad de compuestos biológicamente activos , incluidos antitumorales , ^{[ 6 ]} antivirales , ^{[ 7 ]} anti-VIH, ^{[ 8 ]} y antituberculosos . ^{[ 9 ]}

El núcleo de isatina también es responsable del color de los tintes " azul maya " y "amarillo maya". ^{[ 10 ]}

Estudios en ratas indican que la isatina modula la actividad de los neurotransmisores, antagoniza el péptido natriurético auricular e inhibe la monoaminooxidasa . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La metodología de Sandmeyer es la forma más antigua y directa de sintetizar isatina. ^{[ 13 ]} El método implica la condensación entre hidrato de cloral y una arilamina primaria (p. ej., anilina ), en presencia de hidrocloruro de hidroxilamina , en sulfato de sodio acuoso para formar una α-isonitrosoacetanilida. El aislamiento de este intermedio y la posterior ciclación electrofílica promovida por ácidos fuertes (p. ej., ácido sulfúrico ) proporciona isatina con un rendimiento superior al 75 %.

El procedimiento de Stolle se considera la mejor alternativa a la metodología de Sandmeyer para la síntesis de isatinas tanto sustituidas como no sustituidas. ^{[ 14 ]} En este caso, las arilaminas primarias o secundarias se condensan con cloruro de oxalilo para formar un intermedio de clorooxalilanilida que luego puede ciclarse en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, tricloruro de aluminio , tetracloruro de titanio , trifluoruro de boro , etc. ).

Enfoques más recientes para la síntesis de isatinas N-sustituidas implican la oxidación directa de indoles u oxindoles sustituidos disponibles comercialmente con diferentes agentes oxidantes como TBHP , ^{[ 15 ]} IBX-SO3K , ^{[ 16 ]} tBuONO ^{[ 17 ]} etc.

La presencia de un anillo aromático , una cetona y una fracción γ-lactámica confiere a la isatina el singular potencial de actuar tanto como electrófilo como nucleófilo . De hecho, experimenta un gran número de reacciones, tales como N-sustituciones, sustitución aromática electrófila en las posiciones C-5 y C-7 del anillo fenilo, adiciones nucleofílicas al grupo carbonilo C-3 , reducciones quimioselectivas , oxidaciones , expansiones de anillo y espiroanulaciones . Debido a esta reactividad única, la isatina se considera uno de los bloques de construcción más valiosos en la síntesis orgánica .

La N -funcionalización del núcleo de isatina se puede obtener fácilmente mediante la desprotonación del grupo amino, formando la sal de sodio o potasio correspondiente , y la posterior adición de un electrófilo (por ejemplo, haluros de alquilo o acilo ).

Por otro lado, la N- arilación se suele lograr mediante reacciones de acoplamiento cruzado con haluros de arilo utilizando catalizadores de cobre o paladio . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

En el campo de la síntesis orgánica , las expansiones de anillo se consideran reacciones valiosas ya que permiten la obtención de anillos de tamaño medio (7-9 átomos) que son difíciles de sintetizar mediante métodos "clásicos". ^{[ 20 ]}

Hasta la fecha, solo se han publicado unos pocos artículos sobre la expansión de anillos de derivados de isatina. El primero es una reacción multicomponente en un solo paso catalizada por ácido que involucra isatinas, aminouracilos e isoxazolonas para formar isoxazoquinolinas, estructuras importantes en química medicinal . ^{[ 21 ]}

En otra reacción multicomponente en un solo recipiente , se ha logrado una expansión única de dos carbonos al hacer reaccionar isatina con indeno-1,3-diona y bromuro de piridinio N-sustituido para formar dibenzo[b,d]azepin-6-onas. ^{[ 22 ]}

La isatina sufre adición nucleofílica sobre los grupos carbonilo en las posiciones C-2 y C-3 . La regioselectividad del proceso depende en gran medida tanto del sustrato (propiedades de los sustituyentes en el núcleo de la isatina, especialmente los unidos al átomo de nitrógeno) como de las condiciones de reacción ( disolvente , temperatura, etc.). En algunos casos, la adición nucleofílica puede ir seguida de reacciones secundarias ( p. ej. , ciclación , expansión de anillo , apertura de anillo , etc. ).

La oxidación de la isatina con peróxido de hidrógeno ( oxidación de Baeyer-Villiger ) o anhídrido crómico produce anhídrido isatoico , ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} un compuesto ampliamente utilizado tanto en herbicidas como en química medicinal . El uso de ácido peroxidisulfúrico da lugar a compuestos de 1,4-benzoxazina . ^{[ 24 ]}

La dimerización de la isatina con KBH ₄ en metanol produce indirubina . ^{[ 27 ]} Esto representa el componente rojo del pigmento índigo y un compuesto citotóxico altamente efectivo.

Obviamente, la reducción del grupo carbonilo no amídico ocurre para dar oxindol , respectivamente.

• Reacción de Pfitzinger

• Popp, Prank D. (1975). "La química de la isatina". Advances in Heterocyclic Chemistry Volumen 18. Vol. 18. pp.  1–58 . doi : 10.1016/S0065-2725(08)60127-0 . ISBN 978-0-12-020618-6.

• Silva, Joaquim FM da; Garden, Simon J.; Pinto, Angelo C. (junio de 2001). "La química de las isatinas: una revisión de 1975 a 1999" . Journal of the Brazilian Chemical Society . 12 (3): 273– 324. doi : 10.1590/S0103-50532001000300002 .

• Mesropyan, EG; Avetisyan, AA (2009). "Nuevos derivados de isatina". Russian Journal of Organic Chemistry . 45 (11): 1583. doi : 10.1134/S1070428009110013 . S2CID  97341279 .

• Varun, Varun; Sonam, Sonam; Kakkar, Rita (2019). "Isatina y sus derivados: una revisión de síntesis, reacciones y aplicaciones recientes" . MedChemComm . 10 ( 3): 351– 368. doi : 10.1039/C8MD00585K . PMC  6438150. PMID  30996856 .

• "Isatina"  . Enciclopedia Británica . vol. 14 (11ª ed.). 1911. págs.  865–866 .