Canal de potasio rectificador interno

Los canales de potasio rectificadores internos ( K _ir , IRK ) son un subconjunto específico de canales de potasio regulados por lípidos . Hasta la fecha, se han identificado siete subfamilias en varios tipos de células de mamíferos, ^{[ 1 ]} plantas, ^{[ 2 ]} y bacterias. ^{[ 3 ]} Se activan por el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato ( _PIP2 ) . El mal funcionamiento de los canales se ha implicado en varias enfermedades. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Los canales IRK poseen un dominio de poro, homólogo al de los canales iónicos regulados por voltaje , y segmentos transmembrana (TMS) flanqueantes. Pueden existir en la membrana como homo- o heterooligómeros y cada monómero posee entre 2 y 4 TMS. En términos de función, estas proteínas transportan potasio (K ⁺ ) , con una mayor tendencia a la captación de K ⁺ que a la exportación de K ⁺ . ^{[ 3 ]} El proceso de rectificación interna fue descubierto por Bernard Katz en células del músculo esquelético en 1949 ^{[ 6 ]} y por Denis Noble en células del músculo cardíaco en la década de 1960 ^{[ 7 ]} .

Un canal rectificador interno es aquel que permite el paso de corriente (carga positiva) con mayor facilidad hacia el interior de la célula que hacia el exterior. Se cree que esta corriente puede desempeñar un papel importante en la regulación de la actividad neuronal, al contribuir a estabilizar el potencial de membrana en reposo de la célula.

Por convención, la corriente de entrada (carga positiva que se mueve hacia el interior de la célula) se muestra en la técnica de fijación de voltaje como una desviación hacia abajo, mientras que la corriente de salida (carga positiva que se mueve hacia el exterior de la célula) se muestra como una desviación hacia arriba. A potenciales de membrana negativos respecto al potencial de inversión del potasio, los canales de K ⁺ rectificadores de entrada permiten el flujo de iones K ⁺ con carga positiva hacia el interior de la célula, devolviendo el potencial de membrana al potencial de reposo. Esto se puede observar en la Figura 1: cuando el potencial de membrana se fija a un valor negativo respecto al potencial de reposo del canal (por ejemplo, -60  mV), fluye corriente de entrada (es decir, la carga positiva fluye hacia el interior de la célula). Sin embargo, cuando el potencial de membrana se ajusta a un valor positivo respecto al potencial de reposo del canal (por ejemplo, +60  mV), estos canales permiten el paso de muy poca corriente. En resumen, este canal permite el paso de mucha más corriente en la dirección de entrada que en la de salida, dentro de su rango de voltaje de funcionamiento. Estos canales no son rectificadores perfectos, ya que pueden permitir el paso de cierta corriente de salida en el rango de voltaje de hasta aproximadamente 30  mV por encima del potencial de reposo.

Estos canales difieren de los canales de potasio que normalmente se encargan de repolarizar una célula tras un potencial de acción , como los canales rectificadores retardados y los canales de potasio de tipo A. Estos canales de potasio más "típicos" transportan preferentemente corrientes de potasio hacia afuera (en lugar de hacia adentro) en potenciales de membrana despolarizados, y pueden considerarse como "rectificadores hacia afuera". Cuando se descubrió por primera vez, la rectificación hacia adentro se denominó "rectificación anómala" para distinguirla de las corrientes de potasio hacia afuera. ^{[ 8 ]}

Los rectificadores internos también difieren de los canales de potasio de dominio de poro en tándem , que son en gran parte responsables de las corrientes de fuga de K ⁺ . ^{[ 9 ]} Algunos rectificadores internos, denominados "rectificadores internos débiles", transportan corrientes de salida de K ⁺ medibles a voltajes positivos al potencial de inversión de K ⁺ (correspondientes a, pero mayores que, las pequeñas corrientes por encima de la línea de 0 nA en la figura 1). Estos, junto con los canales de fuga, establecen el potencial de membrana en reposo de la célula. Otros canales rectificadores internos, denominados "rectificadores internos fuertes", transportan muy poca corriente de salida y son principalmente activos a voltajes negativos al potencial de inversión de K ⁺ , donde transportan corriente de entrada (las corrientes mucho mayores por debajo de la línea de 0 nA en la figura 1). ^{[ 10 ]}

El fenómeno de rectificación interna de los canales K _ir es el resultado del bloqueo de alta afinidad por poliaminas endógenas , concretamente espermina , así como por iones de magnesio , que obstruyen el poro del canal a potenciales positivos, lo que provoca una disminución de las corrientes de salida. Este bloqueo dependiente del voltaje por poliaminas da lugar a una conducción eficiente de la corriente únicamente en la dirección de entrada. Si bien se comprende la idea principal del bloqueo por poliaminas, los mecanismos específicos siguen siendo objeto de controversia. ^{[ 11 ]}

Todos los canales K _ir requieren fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP ₂ ) para su activación. ^{[ 12 ]} El PIP ₂ se une y activa directamente K _ir 2.2 con propiedades similares a las de un agonista. ^{[ 13 ]} En este sentido, los canales K _ir son canales iónicos regulados por el ligando PIP ₂ .

Los canales K _ir se encuentran en múltiples tipos de células, incluyendo macrófagos , células cardíacas y renales , leucocitos , neuronas y células endoteliales . Al mediar una pequeña corriente despolarizante de K ⁺ a potenciales de membrana negativos, ayudan a establecer el potencial de membrana en reposo, y en el caso del grupo K _ir 3 , ayudan a mediar las respuestas de los neurotransmisores inhibitorios , pero sus funciones en la fisiología celular varían según el tipo de célula:

La dependencia del voltaje puede estar regulada por K ⁺ extracelular , por Mg2 ⁺ intracelular , por ATP intracelular y/o por proteínas G. Los dominios P ​​de los canales IRK presentan una similitud de secuencia limitada con los de la familia VIC. Los rectificadores de entrada desempeñan un papel en la regulación de los potenciales de membrana celular, y el cierre de estos canales tras la despolarización permite la aparición de potenciales de acción de larga duración con una fase de meseta. Los rectificadores de entrada carecen de las hélices sensoras de voltaje intrínsecas que se encuentran en muchos canales de la familia VIC. En algunos casos, como los de Kir1.1a, Kir6.1 y Kir6.2, por ejemplo, se ha propuesto que la interacción directa con un miembro de la superfamilia ABC confiere propiedades funcionales y reguladoras únicas al complejo heteromérico, incluida la sensibilidad al ATP. Estos canales sensibles al ATP se encuentran en muchos tejidos del cuerpo. Hacen que la actividad del canal responda a la relación ATP/ADP citoplasmática (un aumento de ATP/ADP cierra el canal). Los receptores de sulfonilurea humanos SUR1 y SUR2 (spQ09428 y Q15527, respectivamente) son las proteínas ABC que regulan los canales Kir6.1 y Kir6.2 en respuesta al ATP, y CFTR ( TC #3.A.1.208.4 ) puede regular Kir1.1a. ^{[ 16 ]}

Se ha determinado la estructura cristalina ^{[ 17 ]} y la función ^{[ 18 ]} de los miembros bacterianos de la familia IRK-C. KirBac1.1, de Burkholderia pseudomallei , tiene 333 residuos de aminoácidos (aas) de longitud con dos TMS N-terminales que flanquean un bucle P (residuos 1-150), y la mitad C-terminal de la proteína es hidrofílica. Transporta cationes monovalentes con la selectividad: K ≈ Rb ≈ Cs ≫ Li ≈ Na ≈ NMGM ( N -metil- D- glucamina protonada ). La actividad se inhibe por Ba²⁺ ^, Ca²⁺ ^y pH bajo. ^{[ 18 ]}

Hay siete subfamilias de canales K _ir , denominadas K _ir 1 – K _ir 7. ^{[ 1 ]} Cada subfamilia tiene múltiples miembros (es decir, K _ir 2.1, K _ir 2.2, K _ir 2.3, etc.) que tienen secuencias de aminoácidos casi idénticas en todas las especies de mamíferos conocidas.

Los canales K _ir están formados por proteínas de membrana homotetraméricas . Cada una de las cuatro subunidades proteicas idénticas está compuesta por dos hélices alfa transmembrana (M1 y M2). Se pueden formar heterotetrámeros entre miembros de la misma subfamilia (es decir, K _ir 2.1 y K _ir 2.3) cuando los canales se sobreexpresan.

• La hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia está relacionada con mutaciones autosómicas recesivas en K _ir 6.2. Ciertas mutaciones de este gen disminuyen la capacidad del canal para regular la secreción de insulina, lo que conduce a la hipoglucemia .
• El síndrome de Bartter puede ser causado por mutaciones en los canales de potasio _. Esta afección se caracteriza por la incapacidad de los riñones para reciclar el potasio, lo que provoca niveles bajos de potasio en el organismo.
• El síndrome de Andersen es una enfermedad rara causada por múltiples mutaciones del gen K _ir 2.1. Dependiendo de la mutación, puede ser dominante o recesivo. Se caracteriza por parálisis periódica , arritmias cardíacas y rasgos dismórficos . (Véase también KCNJ2 ).
• Es probable que la intoxicación por bario se deba a su capacidad para bloquear los canales de potasio (Kir ₎ .
• La aterosclerosis (enfermedad cardíaca) puede estar relacionada con _{los canales iónicos} Kα . La pérdida de _{corrientes iónicas} Kα en las células endoteliales es uno de los primeros indicadores conocidos de la aterogénesis (el inicio de la enfermedad cardíaca).
• La parálisis periódica hipopotasémica tirotóxica se ha relacionado con una función alterada de K _ir 2.6. ^{[ 19 ]}
• El síndrome EAST/SeSAME es causado por mutaciones en KCNJ10. ^{[ 20 ]}

• canal de potasio rectificador interno acoplado a proteína G
• hERG
• Base de datos de clasificación de transportadores

• Canales rectificadores de potasio de entrada en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• "Canales de potasio rectificadores internos" . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
• Familias de orientación de proteínas en membranas de la Universidad de Michigan /familia-85 : posiciones espaciales de los canales de potasio rectificadores internos en las membranas.