receptor de interferón lambda

El receptor de interferón lambda ( IFNLR ), anteriormente conocido como receptor de interleucina-28 ( IL28R ), es un receptor de citocinas de tipo II que se encuentra principalmente en células epiteliales. ^{[ 1 ]} Se une a los interferones de tipo III (IFN-λ), que en humanos incluyen IFN-λ1 (IL29), IFN-λ2 (IL28A), IFN-λ3 (IL28B) e IFN-λ4 . ^{[ 2 ] [ 1 ]} Es un heterodímero de dos cadenas, α ( IFNLR1 ) y β ( IL10RB , compartida con el receptor de interleucina-10 ). ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Este receptor está restringido a tipos celulares específicos ^{[ 5 ]} y desempeña un papel importante en la lucha contra las infecciones. ^{[ 6 ]} La unión de los interferones de tipo 3 al receptor da como resultado la activación de la vía de señalización JAK/STAT . ^{[ 1 ]}

El IFNLR consta de las cadenas IFNLR1 (α) e IL10RB (β), un receptor de citocinas típico de tipo II . ^{[ 7 ]} La cadena α es importante para el reconocimiento y la especificidad del ligando, mientras que la β es crucial en la señalización. ^{[ 8 ]} La cadena β también se utiliza en los receptores de otras citocinas como IL-10 , IL-22 , IL-26 , ^{[ 5 ]} e IL-20 . ^{[ 1 ]}

Si bien el receptor de interferón tipo 1 tiene una distribución diversa, la expresión de IFNLR es más restringida, particularmente la cadena α. ^{[ 5 ]} El receptor se expresa principalmente en células epiteliales, ^{[ 5 ]} específicamente en queratinocitos y melanocitos que se encuentran en la epidermis . ^{[ 6 ]}   El receptor también se expresa en gran medida en células del pulmón, riñón, tracto intestinal, ^{[ 1 ]} hígado, corazón y próstata. ^{[ 9 ]} También se ha documentado una expresión relativamente alta en células inmunitarias como las células dendríticas . ^{[ 1 ]} Otros tipos de células inmunitarias como las células asesinas naturales , monocitos , células T y células B , aunque expresan cantidades significativas del ARNm de IL28RA, no respondieron a los interferones tipo 3. ^{[ 9 ]} Células como las del sistema nervioso central, útero, médula ósea, testículo y músculo esquelético tienen niveles bajos de ARNm y no responden a los interferones lambda. ^{[ 9 ]}

Al unirse un interferón de tipo 3 a la cadena α, se recluta la cadena β, lo que conduce a la activación de dos tirosina quinasas , JAK1 y tirosina quinasa 2 (tyk2). ^{[ 5 ]} Como resultado, STAT-1 y STAT-2 se reclutan y fosforilan. Estos dos factores de transcripción se combinan con IRF9 para formar un complejo conocido como complejo del factor 3 del gen estimulado por interferón (ISGF3). Este entra en el núcleo y se une a las regiones promotoras, causando la transcripción de varios genes llamados genes inducidos por interferón (ISG) ^{[ 5 ]} Los investigadores también han descubierto que la unión de los interferones de tipo 3 a su receptor también conduce a la fosforilación de STAT-3 , STAT-4 y STAT-5 . ^{[ 1 ]} Además de la vía JAK/STAT, se ha descubierto que otras vías como las vías MAPK y PI3 quinasa se activan como resultado de la unión de este ligando al receptor. ^{[ 1 ]}

El resultado de la cascada anterior se puede observar como inhibición del crecimiento celular y un aumento en la producción de MHC de clase 1. ^{[ 6 ]} Los macrófagos y monocitos comenzarían a producir IL-6 , IL-8 e IL-10 . ^{[ 9 ]} Las células T vírgenes y de memoria responden reduciendo la producción de IL-5 e IL-13 y aumentando la producción de interferón gamma . ^{[ 9 ]} La señalización del receptor también causa un aumento de la citotoxicidad en las células asesinas naturales y las células T citotóxicas , un aumento de las respuestas de las células T helper 1 y la expresión de MHC de clase 1 en las células tumorales. ^{[ 5 ]}

Los investigadores han observado que la expresión del gen IFNLR1 aumenta durante la estimulación por otros interferones. También se observa un aumento en la expresión de IFNLR1 en la superficie durante la maduración de monocitos a macrófagos. ^{[ 1 ]} Si bien la cascada de señalización inducida por la unión de los interferones de tipo 3 a su receptor proporciona una protección significativa contra las infecciones, la respuesta debe regularse para prevenir la inflamación y la apoptosis descontroladas. Los mecanismos implicados en la regulación pueden incluir la inducción de proteínas supresoras de la señalización de citoquinas ( SOCS ). ^{[ 1 ]} También existe una variante de empalme soluble del receptor que puede unirse a los interferones de tipo 3, regulando así negativamente la señalización. ^{[ 9 ]}

Los estudios muestran que la señalización de los interferones lambda a través del IFNLR reduce la tumorigenicidad de las células cancerosas y causa apoptosis. ^{[ 9 ]} Además, el aumento de la expresión de IFNLR incrementa los efectos anticancerígenos de los interferones lambda. ^{[ 9 ]} También se ha observado que la cascada de señalización del receptor reduce la proliferación en líneas celulares humanas, como las líneas celulares de tumores neuroendocrinos pancreáticos BON1. ^{[ 9 ]} La señalización a través del IL-28R también protege contra virus como el virus de la encefalomiocarditis y el virus de la estomatitis vesicular, así como contra el virus de la hepatitis B en los hepatocitos. ^{[ 1 ]}

• Receptores,+Interleucina-28 en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.