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El transductor de señales y activador de la transcripción 2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen STAT2 . [5] [6] Es un miembro de la familia de pr...

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El transductor de señales y activador de la transcripción 2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen STAT2 . [5] [6] Es un miembro de la familia de proteínas STAT . Esta proteína es fundamental para la respuesta biológica de los interferones de tipo I (IFN). [7] Funciona como un factor de transcripción dependiente de los interferones de tipo I. La identidad de secuencia de STAT2 entre el ratón y el ser humano es solo del 68%. [8]

Función

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de proteínas STAT . En respuesta a las citocinas y factores de crecimiento, los miembros de la familia STAT son fosforilados por las quinasas asociadas al receptor, y luego forman homo- o heterodímeros que se translocan al núcleo celular donde actúan como activadores de la transcripción. En respuesta a IFN , esta proteína forma un complejo con STAT1 y la proteína de la familia del factor regulador de IFN p48 ( IRF9 ) y forma ISGF-3 (factor génico estimulado por IFN-3), en el que esta proteína actúa como un transactivador, pero carece de la capacidad de unirse directamente al ADN. [9] La proteína media la actividad antiviral innata. Las mutaciones en este gen dan como resultado la inmunodeficiencia 44. [10] ISGF-3 procede a la activación de genes a través del elemento de respuesta estimulado por IFN (ISRE). Los genes impulsados ​​por ISRE incluyen Ly-6C, la ARN quinasa de doble cadena (PKR), la oligoadenilato sintasa 2' a 5' (OAS), MX y potencialmente MHC clase I. [11] Se ha demostrado que el adaptador de transcripción P300/CBP (EP300/CREBBP) interactúa específicamente con esta proteína, que se cree que está involucrada en el proceso de bloqueo de la respuesta de IFN-alfa por adenovirus. [6]

Los ratones knock out de STAT2 no responden al IFN tipo I y son extremadamente vulnerables a las infecciones virales. Presentan pérdida del bucle autocrino del IFN tipo I y varios defectos en las respuestas de los macrófagos y las células T. Las células Stat2-/- muestran diferencias en la respuesta biológica al IFN-α. [7]

Interacciones

Se ha demostrado que STAT2 interactúa con:

Deficiencia de STAT2

Ratones knock out

En ratones con doble knock-out STAT2, se observa una mayor proliferación de macrófagos que coexpresan M1, M2 y M1/M2 durante la superinfección bacteriana de la gripe. La depuración bacteriana también se vio afectada por la neutralización de IFN-γ (M1) y Arginasa-1 (M2), lo que sugiere que los macrófagos pulmonares que expresan un fenotipo mixto M1/M2 promueven el control bacteriano durante la superinfección bacteriana de la gripe. Por lo tanto, la señalización de STAT2 está asociada con la supresión de la activación de los macrófagos y el control bacteriano durante la superinfección bacteriana de la gripe. [24] Estos ratones no muestran defectos de desarrollo. Los ratones knock-out STAT2 y los ratones doble knock-out STAT en el modelo del virus de Indiana de la estromatitis vesicular (VSV) producen al menos 10 veces más unidades formadoras de placa viral que el tipo salvaje (WT). [25] El pretratamiento con IFN-α proporcionó protección en células WT y STAT2 +/- pero no en células STAT2 con doble knock-out. El pretratamiento con IFN-γ no proporcionó ninguna respuesta antiviral durante la infección por VSV. [26] Este hallazgo podría explicarse por el nivel reducido de STAT1 en las células de ratones knock out para STAT2. [7] Además, los ratones knock out para STAT2 son más sensibles al citomegalovirus de ratón (MCMV), al virus del síndrome de trombocitopenia febril grave, al virus de la influenza, al virus del dengue (DNV) y al virus del Zika que los ratones de control, lo que sugiere que STAT2 juega un papel crítico en la supresión de la replicación del virus en ratones. [27] [28] [29] [30]

Deficiencia de STAT2 autosómica recesiva humana (AR)

La deficiencia de AR STAT2 se observó por primera vez en 2 hermanos. Después de la inmunización de rutina con sarampión-paperas-rubéola, un hermano desarrolló sarampión diseminado por cepa vacunal (MMR) pero se recuperó y el segundo hermano murió en la infancia a causa de una infección viral debido a un trastorno de inmunodeficiencia primaria. Más tarde, los resultados mostraron que los hermanos eran homocigotos para la expresión ausente del gen para STAT2. Los pacientes con deficiencia de AR STAT2 tienen mutaciones que traen sustituciones en sitios de empalme importantes, lo que conduce a un empalme defectuoso y codones de parada prematuros que conducen a una pérdida de expresión de un gen estimulado por interferón. El fenotipo clínico típico es la infección diseminada después de la inmunización con la vacuna MMR viva atenuada . Algunos pacientes también tuvieron un inicio de enfermedad grave en la infancia como infección con RSV , norovirus , coxsackievirus , adenovirus o enterovirus . Uno de los pacientes tuvo enfermedad del SNC después de la infección primaria con EBV. La supresión del virus de Epstein-Barr (VEB) se retrasó en la sangre periférica y en el líquido cefalorraquídeo, ya que la señalización del interferón tipo I desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria inicial contra el VEB. [31] Durante los 3 años siguientes, la prueba de PCR mostró una presencia persistente del VEB en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo a pesar de la presencia de IgG anti-VEB. Las infecciones por CMV y VZV también fueron graves en algunos pacientes. La infección por el virus se trató con una dosis alta de inmunoglobulina intravenosa (IVIG), tras lo cual los pacientes se recuperaron y se volvieron afebriles en 24 horas. La IVIG tiene un efecto antiinflamatorio y sugiere que la inmunización pasiva podría ayudar a controlar las infecciones virales en curso. Por lo tanto, la terapia mensual con IgG podría ser beneficiosa para los pacientes con deficiencia de STAT2 durante la infancia, hasta que su sistema inmunológico adaptativo se haya desarrollado lo suficiente. A partir de los 5 años, la frecuencia y la gravedad de las infecciones virales disminuyeron y a los 10 años los pacientes dejaron en su mayoría de tomar toda medicación. En general, los pacientes con deficiencia de STAT2 son relativamente sanos y no presentan defectos específicos en su inmunidad adaptativa ni anomalías del desarrollo. Estos hallazgos muestran que la señalización del IFN tipo I a través del ISGF3 no es esencial para la defensa del huésped contra la mayoría de los patógenos virales infantiles comunes. A pesar de una respuesta innata al IFN profundamente defectuosa y una susceptibilidad evidente a algunas infecciones virales, las personas con deficiencia de STAT2 pueden vivir una vida relativamente saludable. [32]

También se informó de una mutación sin sentido homocigótica de STAT2 (R148W/Q) que da como resultado una ganancia de función de STAT2 que subyace a la autoinflamación fatal de inicio temprano en tres pacientes. Esta mutación conduce a una respuesta persistente de IFN tipo I debido a la unión defectuosa del STAT2 mutado a la peptidasa 1 específica de ubiquitina (USP18), que es esencial en el ciclo de autoretroalimentación negativo donde USP18 obstaculiza estéricamente la unión de JAK1 a IFNAR1. [33] [34] Por lo tanto, la deficiencia completa de AR STAT2 generalmente causa infección diseminada por LAV e infecciones virales naturales recurrentes. La penetrancia no es completa para varias infecciones virales y para la enfermedad complicada de la vacuna viva contra el sarampión. [35] Estas observaciones sugieren que el fenotipo de la deficiencia de AR STAT2 podría variar de asintomático (el adulto sano) a fatal (muerte infantil por una enfermedad viral aplastante). El fenotipo es menos grave que la deficiencia completa de AR STAT1 en humanos, pero más grave que la deficiencia de IFNAR1 o IFNAR2. El fenotipo humano es menos grave que en ratones.

Referencias

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Lectura adicional

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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