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Regeneración del oído interno

La regeneración del oído interno es el proceso biológico mediante el cual las células ciliadas y las células de soporte ( células de Hensen y de Deiters ) del oído proliferan y ...

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La regeneración del oído interno es el proceso biológico mediante el cual las células ciliadas y las células de soporte ( células de Hensen y de Deiters ) del oído proliferan y se regeneran tras una lesión. Este proceso depende de la comunicación entre las células de soporte y el cerebro. Debido a la fragilidad de las células ciliadas del oído interno, la regeneración es fundamental para su correcto funcionamiento. Sin embargo, se trata de un proceso limitado, lo que contribuye a la irreversibilidad de la pérdida auditiva en humanos y otros mamíferos.

Anatomía

células ciliadas

Las células ciliadas y las células de soporte se encuentran en la cóclea , dentro del oído interno . [ 1 ] [ 2 ] En los mamíferos , las células ciliadas se localizan en el órgano de Corti y convierten la energía de las ondas sonoras y el movimiento físico en señales eléctricas. [ 2 ] Esto se logra mediante la integración de neuronas con células ciliadas que transmiten señales al nervio auditivo . [ 2 ] Hay tres filas de células ciliadas externas y una fila de células ciliadas internas en el órgano de Corti. [ 2 ] El 95 % de las neuronas que transmiten señales al nervio auditivo están conectadas a las células ciliadas internas, lo que hace que estas sean las principales responsables de la entrada sensorial auditiva. [ 3 ] Mientras que las células ciliadas internas son los receptores sensoriales , las células ciliadas externas son los receptores eferentes y son importantes para el ajuste fino de la entrada sensorial mediante la contracción y relajación para modificar la membrana tectorial en la superficie de las células ciliadas. [ 3 ]

Cóclea desenrollada con membrana basilar

Células de soporte

Las células de soporte son fundamentales para el mantenimiento de las células sensoriales del oído interno. Se encuentran tanto en la superficie como en todo el epitelio del oído interno, comunicándose a través de uniones comunicantes . [ 4 ] [ 2 ] Las células de soporte son fundamentales para el mantenimiento de la estructura física del oído interno, así como para el mantenimiento del entorno del epitelio sensorial del oído interno. [ 2 ] Mantener concentraciones iónicas y pH adecuados en el epitelio del oído interno es importante para que las células ciliadas inicien potenciales de acción para transmitir señales al cerebro. [ 1 ] [ 2 ] Las células de soporte también son responsables de eliminar las células ciliadas dañadas del oído interno. [ 2 ]

Célula ciliada externa y célula de Dieter

Las células ciliadas y la mayoría de las células de soporte son derivadas del ectodermo . [ 2 ] Los principales tipos de células de soporte son las células de Hensen, las células de Deiters, las células de Claudius, las células de las falanges internas y las células pilares internas y externas. [ 1 ] Las células de Hensen, las células de Deiters y las células ciliadas externas forman el túnel externo y son las principales responsables de permitir el funcionamiento de las células ciliadas. [ 1 ] Las células de Hensen tienen forma columnar, poseen numerosos fagosomas en su citoplasma y contienen gotas lipídicas que se correlacionan con la extensión de su inervación. [ 1 ] [ 5 ] Las células de Deiters están unidas a las células ciliadas externas. Poseen falanges que se extienden para crear uniones estrechas con las células ciliadas externas cercanas. [ 6 ] [ 1 ] Debido a que las células de Deiters interactúan con las células ciliadas externas, desempeñan un papel clave en la coordinación de los desplazamientos y la fuerza mecánica entre estas células. [ 1 ]

Pérdida de células capilares

Las células ciliadas son muy sensibles y se dañan fácilmente, lo que provoca su muerte . [ 2 ] Las células de soporte pueden dañarse, pero suelen ser más resistentes que las células ciliadas. [ 2 ] Las células ciliadas mueren por vejez, sobreestimulación acústica y otros traumatismos. [ 2 ] La exposición a oxotoxinas , como los antibióticos aminoglucósidos y el cisplatino , también contribuye significativamente a la muerte de las células ciliadas. [ 7 ] Debido a que los mamíferos tienen una regeneración muy limitada de las células ciliadas, la pérdida auditiva es esencialmente irreversible y, por lo tanto, un objetivo terapéutico para la regeneración. [ 8 ] [ 2 ] También existen enfermedades genéticas que pueden causar la muerte de las células ciliadas, como la osteogénesis imperfecta . [ 9 ]

Representación esquemática de células capilares sanas frente a células capilares dañadas.

Tratamientos actuales para la pérdida de células capilares en humanos

Debido a que los mamíferos tienen una capacidad regenerativa de células ciliadas muy limitada, los humanos han desarrollado métodos alternativos para tratar la pérdida auditiva. Los audífonos son dispositivos que se colocan en el oído y amplifican el sonido, lo que ayuda con la pérdida parcial de células ciliadas inducida por la edad. [ 10 ] Los implantes cocleares son un tratamiento más invasivo que evita por completo las células ciliadas al enviar señales eléctricas del entorno directamente a las fibras del nervio auditivo . [ 11 ] Esta es una excelente opción para pacientes con actividad mínima o inexistente de células ciliadas. [ 11 ] El implante coclear consiste en una matriz de electrodos implantada quirúrgicamente y un dispositivo externo que procesa el sonido. [ 11 ]

Regeneración de las células ciliadas

Anamniotas

Todos los vertebrados no mamíferos estudiados pueden regenerar las células ciliadas del oído interno ( mecanorreceptores ). [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Esto significa que los vertebrados inferiores pueden recuperarse de la sordera debida a la pérdida de células ciliadas. La pérdida de células ciliadas desencadena que las células de soporte vuelvan a entrar en el ciclo celular . Las divisiones mitóticas ( mitosis ) de las células de soporte quiescentes en el epitelio sensorial de la cóclea dan lugar tanto a nuevas células ciliadas como a nuevas células de soporte. [ 12 ] En algunos casos, las células de soporte proliferantes se transdiferencian directamente en nuevas células ciliadas, lo que resulta en la recuperación de la audición. [ 15 ] La transdiferenciación directa se produce cuando las células de soporte vecinas se convierten en células ciliadas sin división celular. El epitelio sensorial del oído interno está altamente conservado ( genética de la conservación ) en todos los vertebrados. [ 16 ] El estudio de estos vertebrados no mamíferos puede conducir a una mejor comprensión del mecanismo de regeneración de las células ciliadas.

pez cebra

El estudio de los mecanismos de regeneración de las células ciliadas en el pez cebra adulto podría ser transferible a la inducción de la regeneración de las células ciliadas en mamíferos. La estructura y función básicas del oído interno del pez son similares a las de otros vertebrados. Los mamíferos comparten genes homólogos con el pez cebra que se sabe que afectan la estructura y función del oído interno. [ 17 ] En el pez cebra, se ha demostrado la regeneración espontánea e inducida por daño de las células ciliadas en el oído interno. [ 18 ] [ 19 ] La vía Stat3 / SOCS3 se ha identificado como clave para promover la regeneración de las células ciliadas a través de la activación de células madre , la división celular y la diferenciación . [ 20 ]

Aviar

Las especies aviares, a diferencia de los mamíferos, tienen una capacidad significativa para regenerar células ciliadas a partir de las células de soporte circundantes. [ 8 ] Se han identificado dos mecanismos detrás de la regeneración de las células ciliadas; el primero es que las células de soporte reingresan al ciclo mitótico para crear y diferenciar nuevas células ciliadas. [ 8 ] El segundo proceso es la transdiferenciación directa de las células de soporte en células ciliadas, que ocurre a través de un cambio en el perfil de expresión génica de las células de soporte. [ 8 ] Estos dos mecanismos son distintos y probablemente se regulan de diferentes maneras para permitir la organización espacial y temporal ( patrón espaciotemporal ). [ 8 ] Las células ciliadas aviares permanecen en un estado quiescente incluso antes del nacimiento, lo que significa que están en una etapa de reposo mitótico y no se replican. [ 21 ] Las células ciliadas solo se regeneran después de un daño. [ 21 ] Las células ciliadas en los polluelos se regeneran solo tres días después de que se les inflige el daño, y las células ciliadas se recuperan completamente en 30 días. [ 22 ] Las células de soporte comienzan a replicarse y a formar células ciliadas entre 18 y 24 horas después del daño, y este proceso alcanza su punto máximo entre 2 y 3 días. [ 23 ] A pesar de que no está claro qué células de soporte forman nuevas células ciliadas en las aves ni si existe un tipo de célula progenitora , es un modelo prometedor debido a su posible aplicabilidad a los humanos. [ 23 ]

Mamífero

Ratón

En el ratón adulto, no se observa regeneración de células ciliadas. Sin embargo, la cóclea del ratón neonatal puede, en cierta medida, reemplazar las células ciliadas dañadas o perdidas. [ 24 ] La restauración de las células ciliadas puede ocurrir por transdiferenciación directa y regeneración mitótica. La división mitótica ocurre cuando una célula de soporte se divide primero y, posteriormente, una o ambas células hijas ( citocinesis ) se convierten en células ciliadas. [ 25 ] [ 14 ] En el ratón neonatal, ocurren tanto la división mitótica como la transdiferenciación directa. Las células de soporte proliferantes pueden adquirir el destino de célula ciliada en la división mitótica. Las células de soporte neonatales del ratón proliferan después de la muerte de las células ciliadas y regeneran células ciliadas después del daño. [ 26 ]

La cóclea neonatal es resistente al daño de las células ciliadas causado por la exposición al ruido o a fármacos tóxicos para la cóclea o el nervio auditivo in vivo . [ 26 ] Esta capacidad regenerativa se extiende hasta la primera semana posnatal . En cultivos celulares, las células de soporte del ratón neonatal conservan la capacidad de proliferar y transdiferenciarse. [ 15 ]

Imagen de la cóclea del ratón con proteína fluorescente verde

Humano

En los recién nacidos humanos, el oído interno está completamente maduro. Por lo tanto, la pérdida de células ciliadas provoca pérdida de audición en cualquier etapa posnatal. El oído interno de los mamíferos adultos carece de la capacidad de dividir o regenerar espontáneamente las células ciliadas. [ 27 ] Esto significa que ni la transdiferenciación directa ni la división mitótica tienen la capacidad innata de restaurar las células ciliadas. Una vez que las células ciliadas se dañan, es probable que la pérdida de audición sea permanente.

Inducción de la regeneración de las células ciliadas en mamíferos

Para recuperarse de la sordera causada por la pérdida de células ciliadas en mamíferos, es probable que sea necesaria la reprogramación de las células de soporte adultas para inducir la regeneración de las células ciliadas y una nueva proliferación. Esto se ha logrado en células de soporte de ratones adultos. [ 15 ] La reprogramación celular es el proceso de convertir células maduras y especializadas en células pluripotentes inducidas o progenitoras. [ 28 ]

Las células de soporte preparadas por la exposición al activador del ciclo celular Myc y al gen progenitor del oído interno Notch 1 inducen la proliferación de tipos celulares epiteliales sensoriales cocleares de ratones adultos. Su actividad permite que las células de soporte adultas respondan al factor de transcripción ATOH1 y se transdiferencien eficientemente en células similares a las células ciliadas. [ 15 ] La vía mTOR participa en la proliferación y regeneración mediadas por MYC/NOTCH. Es probable que estas células regeneradas similares a las células ciliadas formen conexiones con las neuronas del ganglio espiral adultas . [ 15 ] La coactivación de Myc y Notch 1 es suficiente para reprogramar las células de soporte completamente maduras para que proliferen y regeneren células similares a las células ciliadas en los órganos auditivos de mamíferos adultos. [ 15 ]

En cultivos celulares, las células de soporte del oído interno de ratones neonatos conservan la capacidad de proliferar y transdiferenciarse. Las células de soporte desempeñan funciones esenciales en el equilibrio auditivo; las deficiencias en estas células pueden provocar sordera. [ 29 ] Si las células de soporte se transdiferencian directamente para restaurar la pérdida de células ciliadas, también debe haber una cierta reposición de células de soporte, lo cual también es perjudicial. Un sistema ideal para regenerar las células ciliadas mediante la transdiferenciación directa de las células de soporte requeriría el reemplazo de las células de soporte perdidas mediante una nueva proliferación. Las células de soporte y las células ciliadas adultas no cambian su identidad celular al dividirse, lo que sugiere una reprogramación limitada. Para que se produzca una nueva proliferación y transdiferenciación, las células de soporte adultas deben ser reprogramadas. [ 15 ]

En el ratón adolescente, la transdiferenciación de células de soporte del oído interno a células ciliadas puede inducirse mediante la sobreexpresión del factor de transcripción Atoh1, determinante del destino de las células ciliadas. [ 30 ] En el oído interno adulto, la sobreexpresión de Atoh1 solo en las células de soporte es ineficiente para promover la regeneración de las células ciliadas. [ 31 ] Las células de soporte son la progenie completamente diferenciada de células progenitoras pluripotentes. Estas poblaciones de células progenitoras de soporte pueden inducirse para madurar en células ciliadas. Es probable que las células de soporte maduras deban recuperar las propiedades de las células biológicas más jóvenes para poder responder a las señales de inducción de las células ciliadas. [ 15 ]

Shu et al. han utilizado la administración mediada por virus adenoasociados y modelos de ratones transgénicos inducibles para demostrar la proliferación de células ciliadas y células de soporte mediante la activación combinada de Notch 1 y Myc en modelos de oído interno de ratón adulto in vitro e in vivo . [ 15 ] Tanto las células ciliadas como las células de soporte mantienen sus respectivas identidades. Las células de soporte adultas reprogramadas muestran transdiferenciación en células similares a células ciliadas al exponerse a señales de inducción de células ciliadas (Atoh1). [ 15 ] La vía mTOR está aguas abajo de la activación de Myc/Notch 1 y es necesaria en la proliferación y la transdiferenciación de células de soporte a células ciliadas en la cóclea adulta. Estas células ciliadas regeneradas tienen canales de transducción de señales funcionales, que son necesarios para el procesamiento sensorial . Las células regeneradas parecen capaces de formar conexiones con el sistema auditivo adulto. [ 15 ] En el ratón, Shu y otros encontraron un extenso crecimiento de neuritas hacia la región epitelial sensorial con neuritas que envolvían nuevas células similares a células ciliadas. Sin embargo, en las cócleas de control sin regeneración de células ciliadas, prácticamente todas las neuritas se retrajeron y pocas permanecieron en contacto con las células ciliadas existentes. [ 15 ]

Obstáculos y direcciones futuras

Estos estudios de regeneración del oído interno se publicaron el 4 de diciembre de 2019 y solo involucraron células no humanas. Esta terapia es de vanguardia y probablemente esté a décadas de su aplicación clínica. Si bien los éxitos preclínicos y clínicos en terapias génicas mediadas por virus adenoasociados en humanos han contribuido a la popularidad de este vector viral terapéutico , el estudio continuo y una mayor comprensión de los desafíos terapéuticos asociados sentarán las bases para el éxito clínico futuro. [ 32 ] El epitelio sensorial del oído interno está altamente conservado entre los vertebrados, lo que da esperanza de que los modelos animales, especialmente los modelos de mamíferos como los ratones, sean muy aplicables al uso clínico en humanos. [ 33 ] El desarrollo de terapias humanas requiere investigación en células de mamíferos humanos, tal vez organoides epiteliales del oído interno . Los estudios en contexto in vivo también son necesarios en los ensayos clínicos. [ 34 ] Estos ensayos suelen durar muchos años; a menudo no tienen éxito y dan como resultado datos no publicados. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] La reprogramación de células en otro tipo de célula a través de una célula progenitora pluripotente, incluidos los métodos de administración de adenovirus, conlleva el riesgo de alterar el genoma, lo que puede desencadenar la formación de un tumor/cáncer. [ 38 ] [ 39 ] Queda un largo camino por recorrer para la regeneración de células ciliadas en humanos.

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