Hidroxicarbamida

La hidroxiurea , también conocida como hidroxicarbamida , es un medicamento antimetabolito que se utiliza en la enfermedad de células falciformes , la trombocitemia esencial , la leucemia mieloide crónica , la policitemia vera y el cáncer de cuello uterino . ^{[ 3 ] [ 4 ]} En la enfermedad de células falciformes, aumenta la hemoglobina fetal y disminuye el número de ataques. ^{[ 3 ]} Se toma por vía oral. ^{[ 3 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , fiebre, pérdida del apetito, problemas psiquiátricos , dificultad para respirar y dolores de cabeza . ^{[ 3 ] [ 4 ]} También existe la preocupación de que aumente el riesgo de cáncer posterior . ^{[ 3 ]} El uso durante el embarazo suele ser perjudicial para el feto. ^{[ 3 ]} La hidroxiurea pertenece a la familia de medicamentos antineoplásicos . Se cree que actúa bloqueando la síntesis de ADN . ^{[ 3 ]}

La hidroxiurea fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1967. ^{[ 3 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 5 ]} La hidroxiurea está disponible como medicamento genérico . ^{[ 3 ]}

La hidroxiurea se utiliza para las siguientes indicaciones :

• Enfermedad mieloproliferativa (principalmente trombocitemia esencial y policitemia vera ). Se ha demostrado que es superior a la anagrelida para el control de la TE. ^{[ 6 ]}
• Enfermedad de células falciformes ^{[ 7 ]} (aumenta la producción de hemoglobina fetal que luego interfiere con la polimerización de la hemoglobina, así como al reducir los glóbulos blancos que contribuyen al estado inflamatorio general en pacientes con células falciformes).
• Tratamiento de segunda línea para la psoriasis ^{[ 8 ]} (ralentiza la rápida división de las células de la piel)
• Mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (SM-AHN) ^{[ 9 ]} (La utilidad del tratamiento de la SM-AHN con hidroxiurea radica en su actividad mielosupresora; sin embargo, no presenta ninguna actividad selectiva contra los mastocitos ).
• Leucemia mielógena crónica (en gran medida reemplazada por imatinib , pero aún en uso por su rentabilidad) ^{[ 10 ]}

Los efectos secundarios notificados son: reacciones neurológicas (p. ej., dolor de cabeza , mareos , somnolencia , desorientación , alucinaciones y convulsiones ), náuseas , vómitos , diarrea , estreñimiento , mucositis , anorexia , estomatitis , toxicidad de la médula ósea (toxicidad limitante de la dosis; puede tardar de 7 a 21 días en recuperarse después de suspender el medicamento), anemia megaloblástica , trombocitopenia , sangrado , hemorragia , ulceración y perforación gastrointestinal , inmunosupresión , leucopenia , alopecia (pérdida de cabello), erupciones cutáneas (p. ej., erupción maculopapular ), eritema , prurito , vesicación o irritación de la piel y las membranas mucosas , edema pulmonar , enzimas hepáticas anormales , creatinina y nitrógeno ureico en sangre . ^{[ 11 ]}

Debido a su efecto negativo sobre la médula ósea, es fundamental el control regular del hemograma completo , así como la respuesta temprana ante posibles infecciones. Además, se suelen controlar la función renal , el ácido úrico y los electrolitos , así como las enzimas hepáticas . ^{[ 12 ]} Por consiguiente, su uso está contraindicado en personas con leucopenia, trombocitopenia o anemia grave. ^{[ 13 ]}

La hidroxiurea se ha utilizado principalmente para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas, que conllevan un riesgo inherente de transformación a leucemia mieloide aguda . Desde hace tiempo existe la preocupación de que la propia hidroxiurea suponga un riesgo de leucemia, pero estudios a gran escala han demostrado que el riesgo es inexistente o muy bajo. No obstante, esto ha sido un obstáculo para su uso más extendido en pacientes con anemia falciforme. ^{[ 14 ]}

La hidroxiurea disminuye la producción de desoxirribonucleótidos ^{[ 15 ]} mediante la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa , eliminando los radicales libres de tirosilo que participan en la reducción de los nucleósido difosfatos (NDP). ^{[ 14 ]} Además, la hidroxiurea provoca la producción de especies reactivas de oxígeno en las células, lo que conduce al desensamblaje de las enzimas ADN polimerasa replicativas y a la detención de la replicación del ADN. ^{[ 16 ]}

En el tratamiento de la enfermedad de células falciformes , la hidroxiurea aumenta la concentración de hemoglobina fetal . El mecanismo de acción preciso aún no está claro, pero parece que la hidroxiurea aumenta los niveles de óxido nítrico , lo que provoca la activación de la guanilil ciclasa soluble con un aumento resultante del GMP cíclico , y la activación de la expresión del gen de la globina gamma y la posterior síntesis de la cadena gamma necesaria para la producción de hemoglobina fetal (HbF) (que no se polimeriza ni deforma los glóbulos rojos como la HbS mutada, responsable de la enfermedad de células falciformes). Los glóbulos rojos adultos que contienen más del 1 % de HbF se denominan células F. Estas células son descendientes de una pequeña reserva de precursores eritroides comprometidos inmaduros (BFU-e) que conservan la capacidad de producir HbF. La hidroxiurea también suprime la producción de granulocitos en la médula ósea, lo que tiene un leve efecto inmunosupresor, particularmente en los sitios vasculares donde las células falciformes han ocluido el flujo sanguíneo. ^{[ 14 ] [ 17 ]}

Se ha informado que la hidroxiurea es endógena en el plasma sanguíneo humano en concentraciones de aproximadamente 30 a 200  ng/ml. ^{[ 18 ]}

La hidroxiurea se ha preparado de muchas maneras diferentes desde su síntesis inicial en 1869. ^{[ 19 ]} La síntesis original de Dresler y Stein se basó en la reacción del clorhidrato de hidroxilamina y el cianato de potasio . ^{[ 19 ]} La hidroxiurea permaneció inactiva durante más de cincuenta años hasta que se estudió como parte de una investigación sobre la toxicidad de los metabolitos proteicos. ^{[ 20 ]} Debido a sus propiedades químicas, la hidroxiurea se exploró como agente antifalciforme en el tratamiento de afecciones hematológicas.

Un mecanismo común para sintetizar hidroxiurea es mediante la reacción de cianato de calcio con nitrato de hidroxilamina en etanol absoluto y mediante la reacción de una sal de cianato con hidrocloruro de hidroxilamina en solución acuosa. ^{[ 21 ]} La hidroxiurea también se ha preparado mediante la conversión de una resina de intercambio aniónico de amonio cuaternario de la forma de cloruro a la forma de cianato con cianato de sodio y la posterior reacción de la resina en forma de cianato con hidrocloruro de hidroxilamina. Este método de síntesis de hidroxiurea fue patentado por Hussain et al. (2015). ^{[ 22 ]}

La hidroxiurea es un antimetabolito de urea (hidroxicarbamato) monosustituido con hidroxilo . Al igual que otros fármacos anticancerígenos antimetabolitos, actúa interrumpiendo el proceso de replicación del ADN de las células cancerosas en división en el organismo. La hidroxiurea inhibe selectivamente la ribonucleósido difosfato reductasa , una enzima necesaria para convertir los ribonucleósido difosfatos en desoxirribonucleósido difosfatos, impidiendo así que las células abandonen la fase G1/S del ciclo celular. Este agente también presenta actividad radiosensibilizante al mantener las células en la fase G1, sensible a la radiación, e interferir con la reparación del ADN. ^{[ 23 ]}

La investigación bioquímica ha explorado su función como inhibidor de la replicación del ADN ^{[ 24 ]} , lo que provoca el agotamiento de los desoxirribonucleótidos y da lugar a roturas de doble cadena del ADN cerca de las horquillas de replicación (véase reparación del ADN ). La reparación del ADN dañado por sustancias químicas o irradiación también se ve inhibida por la hidroxiurea, lo que ofrece una posible sinergia entre la hidroxiurea y la radiación o los agentes alquilantes. ^{[ 25 ]}

La hidroxiurea tiene muchas aplicaciones farmacológicas según el sistema de clasificación de encabezamientos de materias médicas : ^{[ 23 ]}

• Agentes antineoplásicos: Sustancias que inhiben o previenen la proliferación de neoplasias.
• Agentes antifalciformes: agentes utilizados para prevenir o revertir los eventos patológicos que conducen a la deformación de los eritrocitos en la anemia falciforme.
• Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: compuestos que inhiben la producción celular de ADN o ARN.
• Inhibidores enzimáticos: compuestos o agentes que se combinan con una enzima de tal manera que impiden la combinación normal sustrato-enzima y la reacción catalítica.
• Inhibidores del citocromo P-450 CYP2D6 : agentes que inhiben una de las enzimas más importantes implicadas en el metabolismo de los xenobióticos en el organismo, la CYP2D6 , un miembro del sistema de oxidasas mixtas del citocromo P450.