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Harris Isbell

Harris Isbell (7 de junio de 1910 - 23 de diciembre de 1994) fue un farmacólogo estadounidense y director de investigación del Centro de Investigación de Adicciones del NIMH en ...

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Harris Isbell (7 de junio de 1910 - 23 de diciembre de 1994) fue un farmacólogo estadounidense y director de investigación del Centro de Investigación de Adicciones del NIMH en el Hospital del Servicio de Salud Pública en Lexington, Kentucky, de 1945 a 1963. Realizó una extensa investigación sobre los efectos físicos y psicológicos de varias drogas en humanos (delincuentes de narcotráfico encarcelados, véase más adelante). Los primeros trabajos investigaron aspectos de la dependencia física (un aspecto importante de la adicción a las drogas) con opiáceos y barbitúricos, mientras que trabajos posteriores (financiados al menos parcialmente por la Agencia Central de Inteligencia como parte del proyecto MKUltra ) [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] investigaron drogas psicodélicas, incluido el LSD. La investigación fue ampliamente publicada en revistas académicas como el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , Psychopharmacologia y los AMA Archives of Neurology and Psychiatry .

Biografía

Isbell nació el 7 de junio de 1910 en Arkansas, hijo de Francis Taylor Isbell y Celeste Mathews. Se graduó como médico en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane en 1934 y ocupó diversos cargos de investigación antes de convertirse en director del Centro de Investigación de Adicciones (ARC) en 1945. En 1962, recibió el Premio al Servicio Meritorio del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos; el Fiscal General Robert F. Kennedy lo elogió como "un director y coordinador de investigación multidisciplinaria extraordinariamente capaz" y "un investigador destacado por derecho propio cuyo trabajo en farmacología clínica ha ejercido una influencia de gran alcance en la práctica médica". [ 5 ] Tras dejar el ARC en 1963, se convirtió en profesor de Medicina y Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky . [ 6 ] [ 7 ]

Isbell y sus colaboradores (entre ellos Abraham Wikler ) publicaron extensamente sobre los efectos de las drogas (incluidos los opiáceos , los opioides sintéticos , los barbitúricos , el alcohol , la anfetamina , la ibogaína , diversos psicodélicos y el THC ) en sujetos humanos, con más de 125 publicaciones. [ 6 ] Entre sus resultados experimentales se encontraban la documentación cualitativa y cuantitativa de la dependencia física de los barbitúricos, [ 8 ] la dependencia física del alcohol, [ 9 ] la tolerancia a la anfetamina, [ 10 ] el uso clínico de antagonistas de opiáceos (por ejemplo, nalorfina/Nalline y naloxona/Narcan ) como tratamiento para las sobredosis de opiáceos, [ 11 ] [ 12 ] la capacidad de la metadona para aliviar los síntomas de abstinencia de opiáceos , [ 13 ] la rápida tolerancia pero falta de dependencia física con LSD , [ 14 ] la tolerancia cruzada entre LSD y psilocibina , [ 15 ] y la capacidad del THC puro para causar efectos similares a los de la marihuana . [ 16 ] Se analizaron nuevas sustancias farmacéuticas (en la población carcelaria) para determinar su potencial de abuso y adicción ( dependencia de sustancias ) (los medicamentos para el dolor, la tos y la diarrea eran motivo de especial preocupación), [ 17 ] y esta información fue utilizada por grupos como la Organización Mundial de la Salud . [ 18 ] [ 19 ]

Otros trabajos realizados en el ARC durante el mandato de Isbell incluyeron aspectos psicológicos de la adicción a los opiáceos en humanos (por ejemplo, el resurgimiento del deseo después de la abstinencia al regresar al entorno de la adicción, es decir, una respuesta "condicionada" ), [ 20 ] estudios de EEG de la actividad mental durante el consumo de drogas (incluida la mescalina ), [ 21 ] [ 22 ] y estudios en animales. [ 20 ] (Una bibliografía detallada y anotada de la investigación del ARC se publicó en 1978). [ 23 ]

Isbell falleció el 23 de diciembre de 1994 en Lexington, Kentucky.

Investigación

Las áreas de interés descritas en el trabajo publicado de Isbell incluyen los efectos físicos y psicológicos de sustancias individuales (incluido el potencial de dependencia y adicción ), formas de mitigar los síntomas de abstinencia (por ejemplo, la terapia con metadona), el desarrollo de métodos de calificación confiables y cuestionarios para los efectos subjetivos de las drogas (el Inventario del Centro de Investigación de Adicciones), [ 24 ] [ 25 ] comparaciones entre drogas, tolerancia a las drogas y clasificación de grupos de drogas (basada tanto en los efectos fisiológicos como subjetivos de una droga, así como en su tolerancia cruzada con otras drogas).

Sujetos "voluntarios"

Los sujetos en los experimentos de Isbell se describen como "voluntarios"; fueron reclutados del Hospital del Servicio de Salud Pública de Lexington asociado. El hospital era una instalación del Gobierno de los EE. UU. para el tratamiento del abuso de drogas; algunos pacientes eran delincuentes condenados por delitos de drogas, mientras que otros ingresaron voluntariamente para recibir tratamiento. Los sujetos en los experimentos del ARC eran todos hombres encarcelados por delitos de narcotráfico con antecedentes de adicción a las drogas; los sujetos firmaron un simple "Formulario de Consentimiento". [ 3 ] Los sujetos fueron motivados por el pago en forma de drogas (generalmente opiáceos); [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 26 ] este hecho no está documentado en los artículos de investigación publicados. El entorno de vida separado dentro del ARC para los sujetos experimentales (por ejemplo, la posibilidad de tener una pequeña habitación privada) también fue una motivación. [ 19 ]

El uso de sujetos reclusos para este tipo de experimentos (y la naturaleza del pago) sería difícil o imposible de justificar según las normas actuales sobre sujetos humanos y consentimiento informado . El potencial de coerción en un entorno penitenciario es una preocupación; proporcionar drogas (ya sea como sustancias experimentales o como pago) a adictos en abstinencia en un centro de tratamiento es otra. (Véase Campbell (2007) [ 19 ] para un análisis detallado de los aspectos éticos e históricos de los protocolos de sujetos del ARC).

Los sujetos en los experimentos se describen como ex drogadictos físicamente sanos que no eran psicóticos, aunque a menudo se los describía con "trastornos de la personalidad o personalidades inadecuadas" [ 14 ] (este diagnóstico parece basarse en la evaluación de la prueba MMPI ). [ 24 ] Los sujetos en algunos de los experimentos psicodélicos más extremos (dosis de LSD durante 77 días seguidos) eran todos "hombres negros", [ 14 ] aunque este no es un patrón regular (por ejemplo, los 5 sujetos en el estudio de barbitúricos de 1950, igualmente extremo, que se describe más adelante, eran todos hombres blancos). [ 8 ] A pesar de la naturaleza arriesgada de algunos de los experimentos (por ejemplo, inducir adicción a opiáceos, alcohol, barbitúricos o nuevos fármacos mínimamente probados, y luego forzar una abstinencia inmediata y severa), aparentemente no hubo muertes, aunque hubo al menos un caso cercano. [ 3 ] [ 12 ]

En ocasiones, los sujetos abandonaban el experimento a mitad del mismo, aunque en un caso documentado, un sujeto que deseaba abandonarlo tras una reacción negativa grave a una dosis de 180 microgramos de LSD ("Sentía que iba a morir o que iba a volverse permanentemente loco") necesitó "considerable persuasión" para continuar. [ 14 ]

Metodología general

Los estudios se llevaron a cabo en una sala experimental especialmente diseñada. Dado el contexto hospitalario, el personal médico estaba disponible en todo momento. En general, la metodología parece científicamente sólida (por ejemplo, equilibrio adecuado de las condiciones experimentales, diseños intrasujeto, procedimientos de enmascaramiento simple (o doble) según correspondiera, condiciones de placebo, documentación minuciosa de los procedimientos experimentales, conocimiento apropiado de los posibles factores de confusión, etc.), aunque el reducido número de sujetos en algunos experimentos supone una preocupación estadística.

La metodología general para los estudios de adicción consistía en lograr primero que los sujetos estuvieran libres de drogas (con aparentes excepciones para cigarrillos y café ), y luego intentar inducir la adicción mediante la administración regular (oral o inyectada) de la sustancia de interés. La adicción se determinaba por la aparición de síntomas de abstinencia al suspender la administración de la sustancia. En ocasiones, se administraba una sustancia diferente (por ejemplo, metadona ) en el punto máximo de la abstinencia para determinar si aliviaba los síntomas. Tras la evaluación de esta abstinencia abrupta , los sujetos solían ser desintoxicados de forma más gradual de la sustancia en estudio. [ 17 ]

Isbell también evaluó el efecto "eufórico" de varios fármacos (típicamente opioides), evaluando diversas dosis para ver si inducían efectos similares (por ejemplo, locuacidad, comodidad en la situación experimental, sedación en dosis altas) a los de 30  mg de morfina. [ 27 ] La capacidad de inducir euforia se considera a veces/a menudo un componente del riesgo de adicción.

En los estudios psicodélicos, los sujetos podían elegir entre permanecer en una habitación individual o mezclarse con otros sujetos en un área común. Se tomaron observaciones y mediciones antes de la ingestión de la sustancia de interés y cada hora a partir de entonces (después de un descanso de 10 minutos en la cama [ 10 ] ). Las mediciones físicas incluyeron pulso, presión arterial, temperatura rectal, sensibilidad del reflejo rotuliano y diámetro pupilar (los opiáceos causan constricción ( miosis ) mientras que el LSD causa dilatación ( midriasis )). Las mediciones psicológicas consistieron en un formulario de autoevaluación con múltiples afirmaciones (p. ej., "Estoy confundido"), así como la evaluación por parte de observadores experimentados y capacitados. [ 14 ] Algunos sujetos tuvieron reacciones negativas al LSD (como se mencionó anteriormente), pero otros encontraron la experiencia "agradable" [ 10 ] o incluso la "amaron profundamente" siempre que la dosis no fuera demasiado alta (menos de 2 microgramos por kilogramo de peso corporal). [ 28 ]

opioides

Isbell y colaboradores publicaron varios estudios sobre morfina , metadona y diversos analgésicos ; gran parte de este trabajo estuvo motivado por la búsqueda de un "analgésico no adictivo" [ 28 ] (es decir, un compuesto con las capacidades analgésicas de la morfina, pero sin los problemas de dependencia a los opioides ). Se probaron muchos derivados de opiáceos y opioides sintéticos para determinar su potencial de adicción y abuso. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Isbell y Vogel (1949) [ 13 ] investigaron la metadona , un opioide sintético desarrollado en Alemania en 1937. Descubrieron que la metadona intravenosa tenía efectos subjetivos similares a los de la morfina y la heroína, e inducía dependencia física con el uso crónico. Sin embargo, los síntomas de abstinencia eran significativamente más leves que con la morfina. La administración de metadona durante la abstinencia de morfina aliviaba los síntomas de abstinencia, y la metadona era razonablemente eficaz cuando se tomaba por vía oral. Esta combinación de características los llevó a proponer la administración de metadona como una forma de facilitar la abstinencia de morfina.

Barbitúricos

Isbell et al . (1950) realizaron un experimento controlado (sin otros fármacos involucrados y con nutrición adecuada) sobre los efectos de la administración crónica de barbitúricos. [ 8 ] A 5 sujetos no epilépticos se les administraron dosis crecientes lentamente de secobarbital , pentobarbital o amobarbital hasta un punto de intoxicación evidente durante un período de más de 73 días. Tanto la naturaleza de la intoxicación como la naturaleza de los síntomas de abstinencia se describen como similares al consumo crónico de alcohol. Los síntomas de intoxicación incluyeron confusión, juicio deficiente, hostilidad e incoordinación motora. Tras la suspensión abrupta de los barbitúricos, los síntomas iniciales incluyeron temblor, ansiedad, debilidad y vómitos, seguidos de convulsiones, delirio y alucinaciones.

Alcohol

Isbell et al . (1955) [ 9 ] demostraron que el alcohol causa dependencia física; es decir, la interrupción del consumo de alcohol en un usuario crónico puede causar síntomas de abstinencia física significativos. Los sujetos eran drogadictos abstinentes; algunos, pero no todos, tenían antecedentes de consumo excesivo de alcohol. De los 10 sujetos iniciales, 6 sujetos se mantuvieron con éxito en un estado de intoxicación moderada constante (aún capaces de caminar) durante un período de 48 a 87 días. Los sujetos recibieron dosis orales controladas de alcohol durante todo el día desde las 6  a. m. hasta la medianoche, y una dosis de refuerzo alrededor de las 3 a  . m.; el consumo total por sujeto fue en el rango de un cuarto de galón de licor de 80 grados por día. Todos los sujetos recibieron una dieta saludable además del alcohol.

La abstinencia de alcohol al final del período de intoxicación produjo temblores y debilidad en los 6 sujetos. Dos sujetos sufrieron convulsiones, y 4 de los 6 presentaron delirio o alucinaciones (auditivas o visuales). Ante estos síntomas de abstinencia, Isbell et al . (1955) propusieron algunas estrategias para el manejo seguro de la abstinencia de alcohol.

Psicodélicos

A partir de 1956, Isbell y sus colaboradores publicaron estudios sobre LSD, psilocibina, psilocina , [ 32 ] DMT , bufotenina , [ 33 ] semillas de gloria de la mañana ( ololiuqui ), [ 34 ] y mescalina ; estas sustancias a veces se describían como " psicotomiméticas ". Sandoz Pharmaceuticals [ 35 ] suministró LSD y psilocibina para muchos de los experimentos (ambas sustancias eran legales en ese momento). Según una entrevista de 1986 con Isbell, [ 26 ] la investigación sobre psicodélicos se inició por una solicitud explícita de la CIA.

LSD

  • Isbell et al . (1956) [ 14 ] motivaron su estudio del LSD por las similitudes superficiales entre el estado de LSD (considerado como una "psicosis reversible" temporal) y la esquizofrenia , así como los hallazgos previos de interacciones entre el LSD y el neurotransmisor endógeno serotonina . Se determinó que una dosis de 1-2 microgramos por kilogramo de peso corporal inducía "efectos sorprendentes" (cambio de humor, distorsión perceptiva, dilatación pupilar). Cuatro experimentos cuantificaron los efectos de tolerancia (el grado en que las dosis repetidas de LSD causan una reducción en el efecto de una dosis posterior). El experimento 4 incluyó 77 días consecutivos con dosis de 1,55 microgramos/kg (correspondientes a una dosis de 140 microgramos para alguien que pesa 200 libras), aunque la secuencia completa de dosis de LSD fue al menos una o dos semanas más larga que esto debido al protocolo de tolerancia. La tolerancia al LSD se desarrolló rápidamente; Al tercer día, los efectos subjetivos disminuyeron significativamente, y más adelante en los experimentos, los sujetos simplemente leían y veían la televisión con normalidad. A mitad del experimento, incluso una dosis cuádruple (unos 600 microgramos) tuvo poco efecto. La tolerancia también desapareció rápidamente; después de tres días sin administrar LSD, una dosis posterior volvió a tener un gran efecto. No se observaron síntomas de abstinencia tras la interrupción de la administración de LSD (es decir, no hubo dependencia física).
  • Isbell et al . (1956) también concluyeron que la reacción al LSD "tenía solo un parecido superficial con las formas crónicas de cualquiera de las principales psicosis".
  • Isbell y Logan (1957) [ 36 ] informaron que la clorpromazina (Thorazine) podía bloquear o revertir los efectos del LSD. El azaciclonol no tuvo efecto, mientras que el pretratamiento con reserpina aumentó los efectos del LSD (aunque de una manera descrita como "desagradable"). Isbell et al. (1959b) [ 37 ] informaron que el pretratamiento con escopolamina (un antagonista de la acetilcolina), fenoxibenzamina (un bloqueador alfa adrenérgico ) o "BAS" (un antagonista de la serotonina basado en 5-metoxitriptamina ) tuvo poco efecto sobre una dosis posterior de LSD. Intentan explicar estos resultados dentro del conocimiento de los neurotransmisores ("neurohumores") de la época.

psilocibina

  • Isbell (1959) [ 35 ] informó que la psilocibina tenía efectos físicos y psicológicos similares al LSD, aunque la psilocibina tenía una duración más corta y mucha menos potencia para una dosis determinada.
  • Isbell et al . (1961) [ 15 ] descubrieron que un tratamiento de 12 días con LSD inducía tolerancia tanto al LSD como a la psilocibina (disminución de la respuesta en la dilatación pupilar y en las medidas psicológicas), y que la psilocibina también inducía tolerancia tanto al LSD como a la psilocibina. Esta tolerancia cruzada respaldaba la hipótesis de que ambas sustancias comparten, al menos parcialmente, su mecanismo de acción.

Otro

  • Wolbach et al . (1962) [ 32 ] informaron que la mescalina y el LSD tenían efectos similares (aunque con diferente duración y potencia), que la mescalina podía inducir tolerancia directa y que cada sustancia inducía tolerancia cruzada a la otra. Esto fue particularmente interesante, ya que el LSD (y la psilocibina) son compuestos indólicos , mientras que la mescalina no lo es.
  • En contraste con los resultados de la psilocibina y la mescalina, Isbell et al . (1964) [ 38 ] encontraron que la tolerancia al LSD intramuscular no proporcionaba tolerancia a una inyección intramuscular del alucinógeno indólico DMT .
  • Isbell et al . (1959c) [ 39 ] investigaron los efectos psicológicos y físicos de 13 congéneres diferentes del LSD y correlacionaron estos efectos con su potencia como antagonista de la serotonina en el músculo liso. Con excepción del " ALD-52 ", todas las sustancias fueron menos potentes que el LSD. Hubo una baja correlación entre los efectos en el músculo liso y los efectos "psicotomiméticos".

THC (marihuana)

A partir de 1967, Isbell y sus colaboradores publicaron algunos estudios sobre el THC y la marihuana ( cannabis ).

  • Isbell et al . (1967) [ 16 ] informaron que el THC puro (que había sido aislado químicamente hace poco tiempo y cuya estructura química se había identificado) tenía efectos similares a los de la marihuana (por ejemplo, aumento del ritmo cardíaco ( taquicardia ) y alteración de la percepción del tiempo), ya fuera fumado o ingerido por vía oral. Otros compuestos aislados presentes en la marihuana ( cannabidiol (CBD), cannabicromeno ) no mostraron estos efectos.
  • Isbell y Jasinski (1969) [ 40 ] compararon LSD (1,5 microgramos por kilogramo de peso corporal, inyectado intramuscularmente) y THC fumado (225 o 250 microgramos por kilogramo de peso corporal, añadido a un cigarrillo de tabaco). Los síntomas físicos fueron bastante diferentes (p. ej., taquicardia con THC, pupilas dilatadas con LSD), y la tolerancia al LSD no causó tolerancia al THC, lo que sugiere diferentes mecanismos de acción. Sus datos no muestran una diferencia estadística en los efectos psicológicos de las dos sustancias; esto es algo sorprendente ya que el cannabis no se suele considerar una droga psicodélica . No está claro si este resultado se debe al pequeño número de sujetos, a una escala de calificación inapropiada, al uso de THC puro o a una dosis de THC excesivamente alta (informan que algunos sujetos tuvieron "alucinaciones" y dos sujetos se retiraron después de experimentar "reacciones psicóticas" al THC).
  • Jasinski, Haertzen e Isbell (1971) [ 41 ] describen algunos de los efectos subjetivos y fisiológicos de los cannabinoides sintéticos parahexil y dimetilheptilpirano .

Isbell también investigó los efectos de la dosis de THC e informó que las dosis bajas (4-6  mg) producían un estado placentero (euforia, distorsión perceptiva y cambio de humor); esta dosis fue descrita por los sujetos como "buena hierba". Sin embargo, las dosis más altas (18 miligramos de THC) producían de manera consistente lo que Isbell denominó una "reacción psicótica" (por ejemplo, "de repente [el sujeto] estaba en un viaje y viendo su propio entierro. El fumador juraría que lo que le pasó no provenía de la marihuana"). Isbell también comentó sobre la potencia de la marihuana callejera de esa época ("la hierba local probablemente es bastante floja"). [ 42 ]

Política de drogas

En 1951, Isbell testificó ante el Congreso antes de la aprobación de la Ley Boggs de 1952 que "fumar marihuana no tiene efectos secundarios desagradables, no se desarrolla dependencia a la droga y la práctica se puede dejar de hacer fácilmente en cualquier momento". [ 43 ]

Isbell (1971b) (p. 903) [ 7 ] ofrece una visión liberal de la política de drogas. Observa que las leyes sobre drogas de la época eran «excesivamente rígidas y extremadamente punitivas», y no habían tenido ningún efecto comprobado en el problema de las drogas. Luego afirma que «la simple posesión de una droga para uso personal debería ser una infracción civil castigada únicamente con una multa», y sugiere la posibilidad de que la marihuana de baja o moderada potencia pudiera legalizarse y regularse como el tabaco, al tiempo que observa que el mantenimiento con barbitúricos, cocaína o anfetaminas no sería «farmacológicamente sólido». Sin embargo, Isbell rechazó la eliminación de los controles sobre la marihuana, lo que «abriría el camino a sustancias más potentes», como el hachís , con el consiguiente riesgo de efectos de dosis altas. [ 42 ]

Referencias

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