citomegalovirus humano

Se desconoce el modo de transmisión del HCMV de persona a persona, pero se presume que ocurre a través de fluidos corporales, incluyendo saliva , orina , sangre y lágrimas . ^{[ 21 ]} El citomegalovirus se transmite con mayor frecuencia a través de besos y relaciones sexuales. También puede transmitirse de una madre infectada a su hijo nonato. ^{[ 4 ]} La infección requiere contacto cercano e íntimo con una persona que secreta el virus en su saliva , orina u otros fluidos corporales. El CMV puede transmitirse sexualmente y a través de la leche materna , y también ocurre al recibir trasplantes de órganos o transfusiones de sangre . ^{[ 22 ]} Aunque el HCMV no es altamente contagioso, se ha demostrado que se propaga en hogares y entre niños pequeños en guarderías. ^{[ 3 ]}

El HCMV se replica dentro de las células endoteliales infectadas ^{[ 23 ]} a un ritmo lento, tardando aproximadamente cinco días en cultivo celular . ^{[ 24 ]} También infecta fibroblastos , lo que requiere la expresión de solo un complejo receptor viral trimérico, en lugar del complejo pentamérico completo que se requiere para la infección de células endoteliales y epiteliales. ^{[ 25 ]} Al igual que otros herpesvirus , el HCMV expresa genes de manera controlada temporalmente. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Los genes inmediatamente tempranos (expresados ​​de 0 a 4 horas después de la infección) están involucrados en la regulación de la transcripción , seguidos de los genes tempranos (expresados ​​de 4 a 48 horas después de la infección) que están involucrados en la replicación del ADN viral y una mayor regulación transcripcional . ^{[ 26 ]} Los genes tardíos se expresan durante el resto de la infección hasta la salida viral y generalmente codifican proteínas estructurales. Si bien el HCMV codifica su propia ADN polimerasa funcional , el virus utiliza la ARN polimerasa del huésped para la transcripción de todos sus genes. ^{[ 28 ]}

En las infecciones diseminadas por citomegalovirus, como puede observarse en el contexto de un huésped inmunodeprimido, el virus se transmite fácilmente entre los leucocitos polimorfonucleares (PM-NL) y las células endoteliales. Las células endoteliales infectadas producen citocinas que atraen a los PM-NL, los cuales se adhieren al endotelio mediante interacciones entre sus integrinas de superficie celular que contienen CD18 y la ICAM-1 expresada en el endotelio . Posteriormente, se producen microfusiones entre las células de una manera que depende de la expresión del locus génico viral UL128L. ^{[ 25 ]}

La síntesis del genoma de ADN bicatenario viral ocurre en el núcleo de la célula huésped dentro de compartimentos especializados de replicación viral. ^{[ 29 ]}

Casi el 75% de los genes codificados por la cepa AD169 del HCMV pueden eliminarse y aun así producir virus infecciosos. ^{[ 30 ]} Esto sugiere que el virus se centra en evitar el sistema inmunitario del huésped para entrar en latencia a tiempo . ^{[ 31 ]}

El HCMV es una de las infecciones de transmisión vertical que provocan anomalías congénitas. (Otras son: toxoplasmosis , rubéola y herpes simple ). La infección congénita por HCMV se produce cuando la madre tiene una infección primaria durante el embarazo. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

Hasta 5 de cada 1000 nacidos vivos se infectan. El cinco por ciento desarrolla discapacidades múltiples y enfermedad de inclusión citomegálica con signos inespecíficos que se asemejan a la rubéola. Otro cinco por ciento desarrolla posteriormente calcificación cerebral (que disminuye drásticamente los niveles de CI y causa sordera neurosensorial y retraso psicomotor). ^{[ 35 ]}

Sin embargo, los bebés nacidos prematuramente e infectados con HCMV después del nacimiento pueden experimentar deficiencias cognitivas y motoras más adelante en la vida. ^{[ 36 ]}

La infección o reactivación del CMV en personas con sistemas inmunitarios comprometidos —por ejemplo, personas que han recibido trasplantes o que han sufrido quemaduras graves— provoca enfermedad y aumenta el riesgo de muerte. ^{[ 37 ] [ 38 ]}

La infección por HCMV que afecta al tracto gastrointestinal representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre los receptores de trasplante renal . Los signos y síntomas de la enfermedad pueden ser variables. La administración temprana de terapia antiviral y los cambios en la inmunosupresión son factores clave para optimizar su manejo. ^{[ 39 ]}

La reactivación del CMV se observa comúnmente en personas con colitis grave . ^{[ 40 ]}

Las entidades patológicas específicas reconocidas en esas personas son:

• Hepatitis por CMV, que puede causar insuficiencia hepática fulminante.
• Retinitis por citomegalovirus (inflamación de la retina , caracterizada por una apariencia de "tarta de pizza" en la oftalmoscopia ).
• Colitis por citomegalovirus (inflamación del intestino grueso )
• neumonitis por CMV
• Esofagitis por CMV ^{[ 41 ]}
• polirradiculopatía, mielitis transversa y encefalitis subaguda

Las personas sin infección por CMV que reciben trasplantes de órganos de donantes infectados por CMV requieren tratamiento profiláctico con valganciclovir (idealmente) o ganciclovir , y monitorización serológica regular para detectar un aumento del título de CMV; si se trata precozmente, se puede prevenir el establecimiento de una infección potencialmente mortal. ^{[ 42 ]}

Las infecciones por CMV aún pueden tener importancia clínica en poblaciones adultas inmunocompetentes. ^{[ 43 ]}

• Mononucleosis por CMV (algunas fuentes reservan el término "mononucleosis" solo para el virus de Epstein-Barr ). Sin embargo, el síndrome de mononucleosis asociado al CMV generalmente no presenta signos de agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicales ni esplenomegalia . ^{[ 44 ] [ 21 ]}
• El CMV también se ha asociado con el síndrome de Guillain-Barré , ^{[ 45 ]} la diabetes tipo 1, ^{[ 46 ]} y la diabetes tipo 2. ^{[ 47 ]}

Se ha debatido si la infección latente por CMV tiene algún efecto negativo en personas que, por lo demás, están sanas; hasta 2016, la respuesta no estaba clara, pero las discusiones se habían centrado en si el CMV latente podría aumentar el riesgo de algunas enfermedades cardiovasculares y cánceres . ^{[ 37 ]}

El ensayo inmunoenzimático ( ELISA ) es la prueba serológica más común para medir anticuerpos contra el CMV. El resultado permite determinar si un lactante presenta infección aguda, infección previa o anticuerpos maternos adquiridos pasivamente. Otras pruebas incluyen diversos ensayos de fluorescencia, hemaglutinación indirecta (PCR) y aglutinación de látex . ^{[ 65 ] [ 66 ]}

Existe una técnica ELISA para la detección de IgM específica para CMV , pero puede dar resultados falsos positivos a menos que se tomen medidas para eliminar el factor reumatoide o la mayor parte del anticuerpo IgG antes de analizar la muestra de suero. Dado que la IgM específica para CMV puede producirse en niveles bajos en la reactivación de la infección por CMV, su presencia no siempre indica una infección primaria. Solo el virus recuperado de un órgano diana, como el pulmón, proporciona evidencia inequívoca de que la enfermedad actual es causada por una infección adquirida por CMV. Si las pruebas serológicas detectan un título positivo o alto de IgG, este resultado no debe interpretarse automáticamente como indicativo de la presencia de una infección activa por CMV. Se considera que existe una infección activa por CMV si las pruebas de anticuerpos de muestras de suero pareadas muestran un aumento de cuatro veces en el anticuerpo IgG y un nivel significativo de anticuerpo IgM (igual al menos al 30 % del valor de IgG), o si el virus se cultiva a partir de una muestra de orina o garganta. ^{[ 67 ]}

Aunque los riesgos mencionados anteriormente son generalmente bajos, las pruebas de CMV forman parte del cribado estándar para la donación de sangre no dirigida (donaciones no destinadas a una persona en particular) en EE. UU., el Reino Unido y muchos otros países. Las donaciones con resultado negativo para CMV se reservan para transfusiones a bebés o personas inmunocomprometidas. Algunos centros de donación de sangre mantienen listas de donantes con sangre negativa para CMV debido a necesidades especiales. ^{[ 68 ]}

Durante el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), generalmente se recomienda que el estado serológico del donante y del receptor coincida. Si el receptor es seronegativo, un donante seropositivo conlleva el riesgo de una infección de novo. Por el contrario, un receptor seropositivo corre el riesgo de reactivación viral si recibe un trasplante de un donante seronegativo, perdiendo así sus defensas innatas. En general, el riesgo es mayor para los receptores seropositivos al CMV, en quienes la reactivación viral es causa de morbilidad significativa. Los antivirales, como el letermovir, previenen eficazmente la infección clínicamente significativa por CMV después del TCMH, aunque la reactivación subclínica es común, siendo la exposición a esteroides el factor de riesgo más importante. ^{[ 69 ]} Por estas razones, las pruebas serológicas para CMV son rutinarias tanto para los donantes como para los receptores de médula ósea. ^{[ 70 ] [ 71 ]}

Un estudio de fase 2 de una vacuna contra el CMV, publicado en 2009, indicó una eficacia del 50%; la protección proporcionada fue limitada y varios sujetos contrajeron la infección por CMV a pesar de la vacunación. En un caso, se detectó CMV congénito. ^{[ 72 ]}

En 2013, Astellas Pharma inició un ensayo de fase 3 en individuos que recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas con su vacuna contra el citomegalovirus CMV basada en ADN de ácido desoxirribonucleico (ADN) ASP0113. ^{[ 73 ]}

En 2015, Astellas Pharma inició un ensayo de fase 1 con su vacuna contra el citomegalovirus ASP0113. ^{[ 74 ]}

Otros candidatos a vacuna contra el citomegalovirus son la vacuna triplex CMV-MVA y la vacuna peptídica CMVpp65-A*0201. Ambos candidatos a vacuna están patrocinados por el Centro Médico Nacional City of Hope . A partir de 2016, su desarrollo se encuentra en la fase 2 de ensayos clínicos. ^{[ 75 ] [ 76 ]}

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan lavarse las manos con regularidad, ^{[ 77 ]} especialmente después de cambiar pañales. ^{[ 78 ]} También se recomienda lavarse las manos después de alimentar a un niño, limpiarle la nariz o la boca, o manipular sus juguetes. ^{[ 79 ]}

Los tres fármacos anti-HCMV actualmente autorizados se dirigen a la ADN polimerasa viral , pUL54. Ganciclovir (GCV) actúa como un análogo de nucleósido. Su actividad antiviral requiere la fosforilación por la proteína quinasa del HCMV, pUL97. ^{[ 87 ]} El segundo fármaco, Cidofovir (CDV), es un análogo de nucleótido, que ya está fosforilado y, por lo tanto, es activo. Finalmente, Foscarnet (FOS) tiene un modo de acción diferente. Inhibe directamente la función de la polimerasa bloqueando el sitio de unión del pirofosfato de pUL54 (nota: el fármaco en investigación letermovir actúa a través de un mecanismo que involucra la terminasa viral). ^{[ 88 ]} Dos proteínas del HCMV están implicadas en la resistencia antiviral contra estos tres fármacos: pUL97 y pUL54. Mutaciones específicas en pUL97 pueden causar una actividad de fosforilación reducida de esta proteína quinasa viral. Por lo tanto, se puede sintetizar menos GCV monofosforilado – y por lo tanto activo –, ^{[ 89 ]} lo que lleva a la resistencia antiviral contra GCV. Alrededor del 90% de los casos de resistencia a GCV son causados ​​por tales mutaciones en UL97. ^{[ 90 ]} Las mutaciones en pUL54 pueden tener diferentes efectos que conducen a la resistencia a los fármacos antivirales : A. Pueden conducir a una menor afinidad a los compuestos antivirales. Este mecanismo de resistencia afecta a GCV, CDV y FOS y puede conducir a la resistencia a múltiples fármacos. ^{[ 91 ]} B. Algunas mutaciones en pUL54 pueden aumentar la actividad exonucleasa de la polimerasa . Esto causa un mayor reconocimiento de GCV y CDV incorporados. Como resultado, estos análogos de dNTP se escinden de manera más eficiente. Los principales factores de riesgo para la resistencia a los fármacos HCMV son la capacidad residual del sistema inmunitario del huésped para controlar la replicación viral y la cantidad y duración total de la replicación viral. ^{[ 92 ]} La resistencia del HCMV a los fármacos antivirales puede detectarse mediante pruebas de resistencia fenotípicas o genotípicas. Las pruebas de resistencia fenotípicas implican el cultivo del virus en un cultivo celular y la evaluación de su susceptibilidad utilizando diferentes concentraciones de fármacos antivirales para determinar los valores de EC50 . En cambio, las pruebas de resistencia genotípicas consisten en la detección de mutaciones asociadas a la resistencia en UL97 y UL54 mediante secuenciación . Las pruebas de resistencia genotípicas se están convirtiendo en el método de elección por ser más rápidas, pero requieren una caracterización fenotípica previa de cada mutación recién descubierta. Esto puede realizarse mediante una herramienta de búsqueda en línea.que vincula la secuencia de HCMV de una persona con una base de datos que contiene todas las mutaciones UL97 y UL54 publicadas y los fenotipos de susceptibilidad a fármacos antivirales correspondientes. ^{[ 93 ]}