Genética del envejecimiento

La genética del envejecimiento se ocupa generalmente de los efectos genéticos implicados en los mecanismos biológicos del envejecimiento normal, así como de la prolongación de la vida asociada a alteraciones genéticas y enfermedades de envejecimiento acelerado que provocan una reducción de la esperanza de vida.

La primera mutación que se descubrió que aumentaba la longevidad en un animal fue el gen age-1 en Caenorhabditis elegans . Michael Klass descubrió que la esperanza de vida de C.  elegans podía alterarse mediante mutaciones, pero Klass creía que el efecto se debía a una reducción del consumo de alimentos ( restricción calórica ). ^{[ 1 ]} Thomas Johnson demostró más tarde que la prolongación de la vida hasta un 65 % se debía a la mutación en sí misma y no a la restricción calórica, ^{[ 2 ]} y denominó al gen age-1 con la expectativa de que se encontrarían otros genes que controlan el envejecimiento. El gen age-1 codifica la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) de clase I. 

Una década después del descubrimiento de Johnson, Cynthia Kenyon demostró que daf-2 , uno de los dos genes esenciales para la formación de larvas dauer , ^{[ 3 ]} duplicaba la esperanza de vida de C. elegans . ^{[ 4 ]} Kenyon demostró que los mutantes daf-2 , que formaban dauers por encima de 25 °C (77 °F), evitaban el estado dauer por debajo de 20 °C (68 °F) con una duplicación de la esperanza de vida. ^{[ 4 ]} Antes del estudio de Kenyon, se creía comúnmente que la esperanza de vida solo podía aumentarse a costa de una pérdida de capacidad reproductiva, pero los nematodos de Kenyon mantuvieron una capacidad reproductiva juvenil, así como una juventud prolongada en general. Se demostró que la modificación genética posterior (mutación nula de PI3K) en C. elegans extendía la esperanza de vida máxima diez veces. ^{[ 5 ] [ 6 ]}      

Se demostró que los mutantes longevos de C. elegans ( age-1 y daf-2 ) eran resistentes al estrés oxidativo y a la luz UV . ^{[ 7 ]} Estos mutantes longevos tenían una mayor capacidad de reparación del ADN que el C. elegans de tipo silvestre . ^{[ 7 ]} La ​​inactivación del gen de reparación por escisión de nucleótidos Xpa-1 aumentó la sensibilidad a la luz UV y redujo la esperanza de vida de los mutantes longevos. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que el daño al ADN tiene un papel significativo en el proceso de envejecimiento . ^{[ 7 ]}

Las modificaciones genéticas en otras especies no han logrado una extensión de la vida útil tan grande como la observada en C.  elegans . La vida útil de Drosophila melanogaster se ha duplicado. ^{[ 8 ]} Las mutaciones genéticas en ratones pueden aumentar la vida útil máxima a 1,5  veces la normal, y hasta 1,7  veces la normal cuando se combinan con restricción calórica . ^{[ 9 ]}

En la levadura, la histona deacetilasa Sir2 dependiente de NAD + es necesaria para el silenciamiento genómico en tres loci: los loci de apareamiento de la levadura , los telómeros y el ADN ribosómico (ADNr). En algunas especies de levadura, el envejecimiento replicativo puede deberse parcialmente a la recombinación homóloga entre repeticiones de ADNr; la escisión de las repeticiones de ADNr da lugar a la formación de círculos de ADNr extracromosómicos (ERC). Estos ERC se replican y se segregan preferentemente a la célula madre durante la división celular, y se cree que provocan la senescencia celular al competir por factores nucleares esenciales . No se han observado ERC en otras especies de levadura (ni siquiera en todas las cepas de la misma especie de levadura) (que también presentan senescencia replicativa), y no se cree que los ERC contribuyan al envejecimiento en organismos superiores como los humanos (no se ha demostrado que se acumulen en mamíferos de forma similar a la levadura). Se ha encontrado ADN circular extracromosómico (ADNecc) en gusanos, moscas y humanos. Se desconoce el origen y la función del ADNecc en el envejecimiento, si es que la tiene.

A pesar de la falta de conexión entre el ADN circular y el envejecimiento en organismos superiores, las copias adicionales de Sir2 son capaces de extender la vida útil tanto de gusanos como de moscas (aunque, en moscas, este hallazgo no ha sido replicado por otros investigadores, y el activador de Sir2 resveratrol no aumenta de manera reproducible la vida útil en ninguna de las dos especies. ^{[ 10 ]} ) No está claro si los homólogos de Sir2 en organismos superiores tienen algún papel en la vida útil, pero se ha demostrado que la proteína SIRT1 humana desacetila p53 , Ku70 y la familia de factores de transcripción forkhead . SIRT1 también puede regular acetilados como CBP/p300 , y se ha demostrado que desacetila residuos de histonas específicos.

RAS1 y RAS2 también afectan al envejecimiento en levaduras y tienen un homólogo humano. Se ha demostrado que la sobreexpresión de RAS2 prolonga la vida útil en levaduras.

Otros genes regulan el envejecimiento en la levadura aumentando la resistencia al estrés oxidativo . La superóxido dismutasa , una proteína que protege contra los efectos de los radicales libres mitocondriales , puede prolongar la vida útil de la levadura en la fase estacionaria cuando se sobreexpresa.

En organismos superiores, es probable que el envejecimiento esté regulado en parte por la vía de la insulina/IGF-1. Las mutaciones que afectan la señalización similar a la insulina en gusanos, moscas y el eje de la hormona del crecimiento/IGF-1 en ratones se asocian con una mayor longevidad. En levaduras, la actividad de Sir2 está regulada por la nicotinamidasa PNC1. La transcripción de PNC1 aumenta en condiciones de estrés, como la restricción calórica , el choque térmico y el choque osmótico . Al convertir la nicotinamida en niacina , se elimina la nicotinamida, inhibiendo la actividad de Sir2. Una nicotinamidasa presente en humanos, conocida como PBEF , podría desempeñar una función similar, y una forma secretada de PBEF, conocida como visfatina , podría ayudar a regular los niveles de insulina sérica . Sin embargo, se desconoce si estos mecanismos también existen en humanos, dado que existen diferencias biológicas evidentes entre los humanos y los organismos modelo.

Se ha demostrado que la actividad de Sir2 aumenta con la restricción calórica. Debido a la falta de glucosa disponible en las células, hay más NAD+ disponible y puede activar Sir2. Se informó que el resveratrol , un estilbenoide que se encuentra en la piel de las uvas rojas , prolonga la vida útil de levaduras, gusanos y moscas (la prolongación de la vida útil en moscas y gusanos ha resultado irreproducible para investigadores independientes ^{[ 10 ]} ). Se ha demostrado que activa Sir2 y, por lo tanto, imita los efectos de la restricción calórica, si se acepta que la restricción calórica depende de Sir2.

Según la base de datos GenAge de genes relacionados con el envejecimiento, existen más de 1800 genes que alteran la esperanza de vida en organismos modelo : 838 en el nematodo del suelo ( Caenorhabditis elegans ), 883 en la levadura de panadería ( Saccharomyces cerevisiae ), 170 en la mosca de la fruta ( Drosophila melanogaster ) y 126 en el ratón ( Mus musculus ). ^{[ 11 ]}

La siguiente es una lista de genes relacionados con la longevidad a través de investigaciones ^{[ 11 ]} en organismos modelo :

En julio de 2020, científicos, utilizando datos biológicos públicos de 1,75 millones de personas con esperanzas de vida conocidas, identificaron 10 loci genómicos que parecen influir intrínsecamente en la salud , la esperanza de vida y la longevidad ; la mitad de ellos no se habían reportado previamente con significación a nivel genómico y la mayoría están asociados con enfermedades cardiovasculares . Además, identificaron el metabolismo del hemo como un candidato prometedor para futuras investigaciones en este campo. Su estudio sugiere que los altos niveles de hierro en la sangre probablemente reducen, y los genes involucrados en el metabolismo del hierro probablemente aumentan, los años de vida saludable en humanos. ^{[ 13 ] [ 12 ]}

Ned Sharpless y colaboradores demostraron el primer vínculo in vivo entre la expresión de p16 y la esperanza de vida. ^{[ 14 ]} Encontraron una expresión reducida de p16 en algunos tejidos de ratones con mutaciones que extienden la esperanza de vida, así como en ratones cuya esperanza de vida se extendió mediante restricción alimentaria. Jan van Deursen y Darren Baker en colaboración con Andre Terzic en la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, proporcionaron la primera evidencia in vivo de un vínculo causal entre la senescencia celular y el envejecimiento al prevenir la acumulación de células senescentes en ratones progeroides BubR1 . ^{[ 15 ]} En ausencia de células senescentes, los tejidos de los ratones mostraron una mejora importante en la carga habitual de trastornos relacionados con la edad. No desarrollaron cataratas , evitaron la atrofia muscular habitual con la edad. Conservaron las capas de grasa en la piel que normalmente se adelgazan con la edad y, en las personas, causan arrugas. Un segundo estudio dirigido por Jan van Deursen en colaboración con un equipo de colaboradores en la Clínica Mayo y la Universidad de Groningen, proporcionó la primera evidencia directa in vivo de que la senescencia celular causa signos de envejecimiento al eliminar células senescentes de ratones progeroides mediante la introducción de un gen suicida inducible por fármacos y luego tratar a los ratones con el fármaco para matar selectivamente las células senescentes, en lugar de disminuir p16 en todo el cuerpo. ^{[ 16 ]} Otro estudio de Mayo dirigido por James Kirkland en colaboración con Scripps y otros grupos demostró que los senolíticos, fármacos que se dirigen a las células senescentes, mejoran la función cardíaca y la reactividad vascular en ratones viejos, alivian la alteración de la marcha causada por la radiación en ratones y retrasan la fragilidad, la disfunción neurológica y la osteoporosis en ratones progeroides. El descubrimiento de los fármacos senolíticos se basó en un enfoque impulsado por hipótesis: los investigadores aprovecharon la observación de que las células senescentes son resistentes a la apoptosis para descubrir que las vías de pro-supervivencia están reguladas positivamente en estas células. Demostraron que estas vías de supervivencia son el "talón de Aquiles" de las células senescentes mediante enfoques de interferencia de ARN , incluyendo las vías relacionadas con Bcl-2, AKT, p21 y tirosina quinasa. Posteriormente, utilizaron fármacos conocidos por actuar sobre las vías identificadas y demostraron que estos fármacos eliminan las células senescentes por apoptosis en cultivos celulares y disminuyen la carga de células senescentes en múltiples tejidos in vivo. Es importante destacar que estos fármacos tuvieron efectos a largo plazo tras una sola dosis, lo que concuerda con la eliminación de las células senescentes, en lugar de un efecto temporal que requiera la presencia continua de los fármacos. Este fue el primer estudio en demostrar que la eliminación de células senescentes mejora la función en ratones envejecidos cronológicamente. ^{[ 17 ]}

La capacidad determinada genéticamente para reparar el daño del ADN parece ser un factor clave del envejecimiento en comparaciones de varias especies de aves y animales. Cuando se comparó la tasa de acumulación de daño del ADN (roturas de doble cadena) en los leucocitos de delfines, cabras, renos, flamencos americanos y buitres leonados con la longevidad de individuos de estas diferentes especies, se encontró que las especies con vidas más largas tienen una acumulación más lenta de daño del ADN. ^{[ 18 ]} La actividad de la enzima PARP1, empleada en varios procesos de reparación del ADN, se comparó en trece especies diferentes de mamíferos y se encontró que su actividad se correlacionaba con la esperanza de vida máxima de la especie. ^{[ 19 ]} En humanos, la capacidad de reparación del ADN determinada genéticamente parece influir en la esperanza de vida. Se descubrió que las líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de muestras de sangre de personas que vivieron más de 100 años (centenarios) tenían una actividad significativamente mayor de la proteína de reparación del ADN poli(ADP-ribosa) polimerasa ( PARP ) que las líneas celulares de individuos más jóvenes (de 20 a 70 años). ^{[ 20 ]}

• Genética del autismo
• Genética de la obesidad
• Estrategias para lograr una senescencia insignificante mediante ingeniería genética

• Tournaye, Herman (junio de 2009). «Envejecimiento reproductivo masculino» . En Bewley, Susan; Ledger, William; Nikolaou, Dimitrios (eds.). Envejecimiento reproductivo . Cambridge University Press. pp. 95–104 . doi : 10.1017/CBO9781107784734.012 . ISBN  978-1-906985-13-4.

• Recursos Genómicos del Envejecimiento Humano , una colección de bases de datos y herramientas diseñadas para ayudar a los investigadores a estudiar la genética del envejecimiento humano.
• La base de datos NetAge , una base de datos en línea y herramientas de análisis de redes para la investigación biogerontológica.