Daf-2

El gen DAF-2 codifica el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en el gusano Caenorhabditis elegans . DAF-2 forma parte de la primera vía metabólica descubierta que regula la tasa de envejecimiento. ^{[ 1 ]} También se sabe que DAF-2 regula el desarrollo reproductivo, la resistencia al estrés oxidativo , la termotolerancia, la resistencia a la hipoxia y la resistencia a patógenos bacterianos . ^{[ 2 ]} Cynthia Kenyon ha demostrado que las mutaciones en DAF-2 y también en Age-1 duplican la esperanza de vida de los gusanos. ^{[ 3 ] [ 4 ]} En un episodio de 2007 de Radiolab de WNYC , Kenyon llamó a DAF-2 "el gen de la muerte". ^{[ 5 ]}

Los mutantes DAF-2 de C. elegans de larga vida son resistentes al agente oxidante paraquat y a la luz UV . ^{[ 6 ]} Los mutantes DAF-2 también tienen una mayor capacidad de reparación del ADN que el C. elegans de tipo silvestre . ^{[ 6 ]} La inactivación del gen de reparación por escisión de nucleótidos Xpa-1 aumenta la sensibilidad a la luz UV y reduce la esperanza de vida de los mutantes de larga vida. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que el daño al ADN tiene un papel significativo en el proceso de envejecimiento . ^{[ 6 ]}

La señalización tipo insulina/IGF-1 está bien conservada evolutivamente en todos los filos animales, desde organismos unicelulares hasta mamíferos . ^{[ 7 ]} DAF-2 es el único miembro de la familia del receptor de insulina en C. elegans, pero se corresponde, en forma y función, con múltiples vías en humanos. La proteína predicha a partir de la secuencia de DAF-2 es 35% idéntica al receptor de insulina humano, que regula el metabolismo; 34% idéntica al receptor de IGF-1, que regula el crecimiento; y 33% idéntica al receptor relacionado con el receptor de insulina humano . ^{[ 8 ] [ 9 ]} En C. elegans , la vía insulina/IGF-1/ FOXO se inicia por cambios en los niveles de IGF-1 que hacen que los receptores de IGF-1 inicien una cascada de fosforilación que desactiva el factor de transcripción FOXO , DAF-16. Cuando no está fosforilado, DAF-16 está activo y presente en el núcleo . DAF-16 es responsable de la regulación positiva de la transcripción de aproximadamente 100 genes que codifican productos de protección celular como proteínas de choque térmico y antioxidantes . ^{[ 10 ]} El análisis genético revela que la presencia de DAF-16 funcional es necesaria para producir la vida útil prolongada observada en los silenciamientos de DAF-2 . ^{[ 1 ]} Al silenciar DAF-16, la activación de los receptores DAF-2 puede comprometer en última instancia la capacidad de una célula para mitigar condiciones ambientales dañinas. ^{[ 7 ]} En la mayoría de los eucariotas , la insulina activa la señalización de DAF-2. Sin embargo, tanto la insulina humana como la insulina codificada por genes ortólogos en C. elegans inhiben los receptores DAF-2 en C. elegans . ^{[ 11 ]}

Caenorhabditis elegans , que progresa a través de una serie de etapas larvarias hasta convertirse en un adulto reproductivo, puede entrar en una etapa de diapausa dauer menos activa metabólicamente si se produce escasez de alimento o sobrepoblación antes de alcanzar la adultez. ^{[ 10 ]} La desactivación de DAF-2 detiene el desarrollo en la etapa dauer, lo que aumenta la longevidad, retrasa la senescencia y previene la madurez reproductiva. ^{[ 11 ]}

Las investigaciones sobre la interacción entre la dieta y la vía de la insulina/IGF-1 han demostrado que la ingesta de azúcar se correlaciona negativamente con la actividad de DAF-16 y la longevidad. Un estudio encontró que la ingesta de glucosa redujo la tasa de formación de dauer y acortó la vida útil de los mutantes DAF-2 a un nivel similar al de los C. elegans normales , lo que sugiere que la expresión génica mediada por DAF-16 asociada con la longevidad se suprime por la ingesta de glucosa. Los C. elegans de tipo silvestre alimentados con una dieta que incluía un 2 % de glucosa mostraron una actividad reducida de Daf-16 y una vida útil acortada en un 20 % en comparación con los gusanos alimentados con medios sin glucosa. Estos hallazgos plantean la posibilidad de que una dieta baja en azúcar pueda tener efectos beneficiosos sobre la vida útil en organismos superiores. ^{[ 12 ]}

• Respuesta a proteínas desplegadas
• Genética del envejecimiento