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Heredabilidad del autismo

Genes humanos relacionados con el autismo La heredabilidad del autismo es la proporción de diferencias en la expresión del autismo que pueden explicarse por la variación genétic...

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Genes humanos relacionados con el autismo

La heredabilidad del autismo es la proporción de diferencias en la expresión del autismo que pueden explicarse por la variación genética . El autismo tiene una fuerte base genética. Si bien la genética del autismo es compleja, el trastorno se explica más por efectos multigénicos que por mutaciones raras con grandes efectos. [ 1 ] [ 2 ]

El autismo puede estar influenciado por la genética, y diversos estudios demuestran consistentemente una mayor prevalencia entre hermanos y en familias con antecedentes de autismo. Esto llevó a los investigadores a estudiar hasta qué punto la genética contribuye al desarrollo del autismo. Numerosos estudios, incluidos estudios de gemelos y estudios familiares, han estimado la heredabilidad del autismo en torno al 80-90%, [ 3 ] lo que indica que los factores genéticos desempeñan un papel sustancial en su etiología . Las estimaciones de heredabilidad no implican que el autismo esté determinado únicamente por la genética, ya que los factores ambientales también contribuyen al desarrollo del trastorno. [ 4 ]

Estudios de gemelos realizados entre 1977 y 1995 estimaron que la heredabilidad del autismo era superior al 90%; es decir, que el 90% de las diferencias entre individuos autistas y no autistas se debían a efectos genéticos. [ 5 ] Cuando solo un gemelo idéntico es autista, el otro suele tener dificultades de aprendizaje o sociales. [ 6 ] En el caso de hermanos adultos, la probabilidad de presentar una o más características del fenotipo autista más amplio podría llegar al 30%, [ 7 ] mucho mayor que la probabilidad en los controles. [ 8 ]

Se han descrito diversas asociaciones genéticas con el trastorno del espectro autista. Este gráfico de Manhattan muestra la significación estadística (aunque no necesariamente la magnitud) de cada variante en un análisis de todo el genoma. El gráfico es similar a los de artículos publicados. [ 9 ] [ 10 ]

Aunque los análisis de ligamiento genético han sido inconclusos, [ 11 ] muchos análisis de asociación han descubierto variantes genéticas asociadas con el autismo. [ 12 ] En cada individuo autista, generalmente se implican mutaciones en muchos genes. Las mutaciones en diferentes conjuntos de genes pueden estar involucradas en diferentes individuos autistas. Puede haber interacciones significativas entre mutaciones en varios genes, o entre el ambiente y los genes mutados. Al identificar marcadores genéticos heredados con el autismo en estudios familiares , se han localizado numerosos genes candidatos, la mayoría de los cuales codifican proteínas involucradas en el desarrollo y la función neuronal . [ 13 ] [ 14 ] Sin embargo, para la mayoría de los genes candidatos, no se han identificado las mutaciones reales que aumentan la probabilidad de autismo. Por lo general, el autismo no se puede atribuir a una mutación mendeliana (de un solo gen) o a anomalías cromosómicas únicas como el síndrome del cromosoma X frágil o el síndrome de deleción 22q13 . [ 15 ] [ 16 ]

Entre el 10 y el 15 % de los casos de autismo pueden deberse a trastornos monogénicos o variaciones en el número de copias (CNV), alteraciones espontáneas en el material genético durante la meiosis que eliminan o duplican material genético. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Estas a veces dan lugar a un autismo sindrómico , a diferencia del autismo idiopático , que es más común . [ 20 ] [ 21 ] Se han examinado casos esporádicos (no hereditarios) para identificar posibles loci genéticos implicados en el autismo. Una fracción sustancial del autismo puede ser altamente heredable pero no heredada: es decir, la mutación que causa el autismo no está presente en el genoma parental. [ 22 ]

Aunque la fracción de autismo atribuible a una causa genética puede aumentar al 30-40% a medida que mejora la resolución de la hibridación genómica comparativa en microarrays (CGH ), [ 22 ] varios resultados en esta área se han descrito de forma imprudente, posiblemente induciendo al público a pensar que una gran proporción del autismo es causada por CNV y es detectable mediante CGH en microarrays, o que la detección de CNV equivale a un diagnóstico genético. [ 23 ] La base de datos del Proyecto Genoma del Autismo contiene datos de ligamiento genético y CNV que conectan el autismo con loci genéticos y sugieren que cada cromosoma humano puede estar involucrado. [ 24 ] Puede que el uso de subfenotipos relacionados con el autismo en lugar del diagnóstico de autismo en sí mismo sea más útil para identificar loci susceptibles. [ 25 ]

Estudios de gemelos

Los estudios de gemelos ofrecen una oportunidad única para explorar las influencias genéticas y ambientales en el trastorno del espectro autista (TEA). Al estudiar gemelos idénticos, que comparten el mismo ADN, y gemelos fraternos, que comparten aproximadamente la mitad de su ADN, los investigadores pueden estimar la heredabilidad del autismo comparando las tasas de diagnóstico de autismo en gemelos idénticos y fraternos. Los estudios de gemelos son una herramienta útil para determinar la heredabilidad de los trastornos y los rasgos humanos en general. Implican determinar la concordancia de características entre gemelos idénticos ( monocigóticos o MZ) y entre gemelos fraternos ( dicigóticos o DZ). Los posibles problemas de los estudios de gemelos son: (1) errores en el diagnóstico de la monocigocidad y (2) la suposición de que el entorno social compartido por los gemelos DZ es equivalente al de los gemelos MZ.

Una afección de origen ambiental, sin implicación genética, presentaría una concordancia en gemelos monocigóticos (MZ) igual a la observada en gemelos dicigóticos (DZ). Por el contrario, una afección de origen completamente genético presentaría, en teoría, una concordancia del 100 % en pares MZ y, por lo general, mucho menor en pares DZ, dependiendo de factores como el número de genes implicados y el apareamiento selectivo .

Un ejemplo de una afección que parece tener muy poca o ninguna influencia genética es el síndrome del intestino irritable (SII), con una concordancia del 28 % frente al 27 % para pares MZ y DZ respectivamente. [ 26 ] Un ejemplo de una característica humana que es extremadamente heredable es el color de los ojos , con una concordancia del 98 % para pares MZ y del 7 al 49 % para pares DZ dependiendo de la edad. [ 27 ]

Los estudios con gemelos idénticos sitúan la heredabilidad del autismo en un rango entre el 36 % y el 95,7 %, con una concordancia para un fenotipo más amplio que suele encontrarse en el extremo superior del rango. [ 28 ] La concordancia del autismo en hermanos y gemelos fraternos se sitúa entre el 0 % y el 23,5 %. Esto es más probable entre el 2 % y el 4 % para el autismo clásico y entre el 10 % y el 20 % para un espectro más amplio. Suponiendo una prevalencia en la población general del 0,1 %, el riesgo de autismo clásico en hermanos es de 20 a 40 veces mayor que el de la población general.

Destacados estudios con gemelos han intentado esclarecer la heredabilidad del autismo.

Un estudio a pequeña escala realizado en 1977 fue el primero de su tipo en investigar la heredabilidad del autismo. Involucró a 10 gemelos dicigóticos (DZ) y 11 gemelos monocigóticos (MZ), en los que al menos un gemelo de cada par presentaba autismo infantil. Se encontró una concordancia del 36 % en gemelos MZ, en comparación con el 0 % en gemelos DZ. La concordancia de "anomalías cognitivas" fue del 82 % en pares MZ y del 10 % en pares DZ. En 12 de los 17 pares discordantes para el autismo, se consideró que un riesgo biológico estaba asociado con la condición. [ 29 ]

Un informe de caso de 1979 describió a un par de gemelos idénticos con autismo concordante. Los gemelos se desarrollaron de manera similar hasta los 4 años, cuando uno de ellos mejoró espontáneamente. El otro gemelo, que había tenido convulsiones poco frecuentes, permaneció autista. El informe señaló que los factores genéticos no eran "determinantes" en el desarrollo de los gemelos. [ 30 ]

En 1985, un estudio de gemelos inscritos en el Registro de Estudios Genéticos de la UCLA encontró una concordancia del 95,7% para el autismo en 23 pares de gemelos monocigóticos y del 23,5% para 17 gemelos dicigóticos. [ 31 ]

En un estudio de 1989, se analizaron casos de autismo en países nórdicos . Se examinaron once pares de gemelos monocigóticos (MZ) y diez pares de gemelos dicigóticos (DZ). La concordancia para el autismo fue del 91 % en los pares MZ y del 0 % en los pares DZ. Las concordancias para el "trastorno cognitivo" fueron del 91 % y del 30 %, respectivamente. En la mayoría de los pares discordantes para el autismo, el gemelo autista había experimentado mayor estrés perinatal. [ 32 ]

En 1995 se reexaminó una muestra de gemelos británicos y se encontró una concordancia del 60 % para el autismo en gemelos monocigóticos (MZ) frente a una concordancia del 0 % en gemelos dicigóticos (DZ). También se encontró una concordancia del 92 % para un espectro más amplio en MZ frente al 10 % en DZ. El estudio concluyó que «los riesgos obstétricos suelen ser consecuencia de un desarrollo anormal con influencia genética, en lugar de factores etiológicos independientes». [ 33 ]

Un estudio de 1999 analizó las habilidades cognitivas sociales en la población general de niños y adolescentes. Encontró una "menor cognición social en los varones" y una heredabilidad de 0,68 con una mayor influencia genética en los gemelos más jóvenes. [ 34 ]

En 2000, un estudio analizó el comportamiento social recíproco en gemelos idénticos de la población general. Encontró una concordancia del 73% para los gemelos monocigóticos (MZ), es decir, "altamente heredable", y del 37% para los gemelos dicigóticos (DZ). [ 35 ]

Un estudio de 2004 analizó a 16 gemelos monocigóticos y halló una concordancia del 43,75 % para el "autismo estrictamente definido". Se encontraron diferencias neuroanatómicas (volúmenes discordantes de sustancia blanca y gris cerebelosa) entre los gemelos discordantes. El resumen señala que en estudios previos, el 75 % de los gemelos no autistas presentaban el fenotipo más amplio . [ 36 ]

Otro estudio de 2004 examinó si los síntomas característicos del autismo (interacción social deficiente, déficits de comunicación y comportamientos repetitivos) muestran una menor variabilidad entre gemelos monocigóticos en comparación con hermanos en una muestra de 16 familias. El estudio demostró una agregación significativa de síntomas en los gemelos. También concluyó que "los niveles de características clínicas observadas en el autismo pueden ser el resultado de rasgos genéticos principalmente independientes". [ 37 ]

Un estudio inglés de gemelos realizado en 2006 encontró una alta heredabilidad de los rasgos autistas en un gran grupo de 3400 pares de gemelos. [ 38 ]

Un crítico de los estudios de gemelos anteriores a 2006 dijo que eran demasiado pequeños y que sus resultados pueden explicarse plausiblemente por razones no genéticas. [ 39 ]

En un metaanálisis de 2015 de estudios de gemelos realizados previamente, los autores encontraron que la genética juega un papel sustancial en el desarrollo del autismo, contribuyendo entre un 64% y un 91% a las probabilidades de desarrollar autismo. [ 40 ]

En un estudio de gemelos realizado en 2024 por Martini et al., los hallazgos sugieren que los factores genéticos tienen una mayor influencia en la estabilidad de los rasgos autistas en comparación con los factores ambientales. [ 41 ]

Estudios de hermanos

Un estudio de 99 probandos autistas encontró una concordancia del 2,9% para el autismo en hermanos, y entre el 12,4% y el 20,4% de concordancia para una "variante menor" de autismo. [ 8 ]

Un estudio con 31 hermanos de niños autistas, 32 hermanos de niños con retraso en el desarrollo y 32 controles reveló que los hermanos de niños autistas, como grupo, "mostraron una mayor amplitud espacial y verbal, pero un número mayor de lo esperado tuvo un desempeño deficiente en las tareas de cambio de conjunto, planificación y fluidez verbal". [ 42 ]

Un estudio danés de 2005 analizó datos del Registro Central Psiquiátrico Danés y del Sistema de Registro Civil Danés para estudiar algunos factores de riesgo del autismo, incluyendo el lugar de nacimiento, el lugar de nacimiento de los padres, la edad de los padres, los antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos y la identidad paterna. Encontró una tasa de prevalencia general de aproximadamente el 0,08%. La prevalencia de autismo en hermanos de niños autistas fue del 1,76%. La prevalencia de autismo entre hermanos de niños con síndrome de Asperger o TGD fue del 1,04%. El riesgo era el doble si la madre había sido diagnosticada con un trastorno psiquiátrico. El estudio también encontró que el riesgo de autismo estaba asociado con un mayor grado de urbanización del lugar de nacimiento del niño y con una mayor edad paterna, pero no materna. [ 43 ]

Un estudio de 2007 analizó una base de datos con árboles genealógicos de 86 familias con dos o más hijos autistas y encontró que 42 de los terceros hijos varones presentaban síntomas autistas, lo que sugiere que los padres tenían un 50 % de probabilidad de transmitir una mutación a su descendencia. Los modelos matemáticos sugieren que aproximadamente el 50 % de los casos de autismo son causados ​​por mutaciones espontáneas. El modelo más simple consistía en dividir a los padres en dos clases de riesgo según si portaban o no una mutación preexistente que causa autismo; este modelo sugirió que aproximadamente una cuarta parte de los niños autistas han heredado una variación en el número de copias de sus padres. [ 44 ]

Otros estudios familiares

Un estudio de 1994 analizó las personalidades de los padres de niños autistas, utilizando como grupo de control a padres de niños con síndrome de Down . Mediante pruebas estandarizadas, se encontró que los padres de niños autistas eran "más distantes, poco diplomáticos e insensibles" en comparación con los padres cuyos hijos no tenían autismo. [ 45 ]

Un estudio de 1997 encontró tasas más altas de déficits sociales y de comunicación y comportamientos estereotipados en familias con autismo de incidencia múltiple. [ 46 ]

Se ha observado que el autismo se presenta con mayor frecuencia en familias de físicos, ingenieros y científicos. El 12,5 % de los padres y el 21,2 % de los abuelos (tanto paternos como maternos) de niños con autismo eran ingenieros, en comparación con el 5 % de los padres y el 2,5 % de los abuelos de niños con otros síndromes. [ 47 ] Otros estudios han arrojado resultados similares. [ 48 ] [ 49 ] Hallazgos de esta naturaleza han dado lugar a la acuñación del término «síndrome del geek». [ 50 ]

Un estudio de 2001 realizado con hermanos y padres de niños autistas analizó el fenotipo en términos de una teoría cognitiva actual del autismo. El estudio planteó la posibilidad de que el fenotipo autista más amplio pueda incluir un "estilo cognitivo" (coherencia central débil) que puede conferir ventajas en el procesamiento de la información. [ 51 ]

Superposiciones en los fenotipos de genes asociados con el autismo y otros trastornos, incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo y la depresión.

Un estudio de 2005 mostró una correlación positiva entre las conductas repetitivas en individuos autistas y las conductas obsesivo-compulsivas en los padres. [ 52 ] Otro estudio de 2005 se centró en rasgos autistas subclínicos en la población general. Encontró que la correlación para el deterioro o la competencia social entre padres e hijos y entre cónyuges es de aproximadamente 0,4. [ 53 ]

Un informe de 2005 examinó los antecedentes psiquiátricos familiares de 58 sujetos con síndrome de Asperger (SA) diagnosticados según los criterios del DSM-IV . Tres (5%) tenían familiares de primer grado con SA. Nueve (19%) tenían antecedentes familiares de esquizofrenia . Treinta y cinco (60%) tenían antecedentes familiares de depresión. De 64 hermanos, 4 (6,25%) fueron diagnosticados con SA. [ 54 ] Según un estudio de 2022 realizado en 86 díadas madre-hijo durante 18 meses, "la depresión materna previa no predijo problemas de conducta infantil posteriores". [ 55 ]

riesgo de gemelos

Se ha sugerido que el proceso de gemelos en sí mismo es un factor de riesgo en el desarrollo del autismo, presumiblemente debido a factores perinatales. [ 56 ] Sin embargo, tres estudios epidemiológicos a gran escala han refutado esta idea. [ 5 ] [ 57 ] Estos estudios se llevaron a cabo en California, Suecia y Australia. [ 57 ] Un estudio realizado en Australia Occidental, utilizó la Base de Datos de Investigación de Salud Materna e Infantil que contiene registros de nacimiento de todos los bebés nacidos, incluidos los bebés y los niños diagnosticados posteriormente con trastorno del espectro autista. Durante este estudio, la población analizada para la incidencia del trastorno del espectro autista se restringió a aquellos niños con años de nacimiento entre 1980 y 1995. El enfoque fue la incidencia del trastorno del espectro autista en la población de gemelos en comparación con la población no gemelar. Los siguientes dos estudios, [ 33 ] [ 57 ] exploraron el riesgo de trastorno del espectro autista en la población de gemelos. Se llegó a la conclusión de que el proceso de gemelos por sí solo no es un factor de riesgo. [ 57 ] En estos estudios, los datos ejemplificaron que ambos gemelos monocigóticos (MZ) tendrán trastorno del espectro autista, pero solo uno de los gemelos dicigóticos (DZ) tendrá trastorno del espectro autista con una tasa de incidencia del 90% en gemelos MZ en comparación con el 0% en gemelos DZ. [ 33 ] La alta simetría en gemelos MZ puede explicar la alta simetría del resultado del trastorno del espectro autista en gemelos MZ en comparación con gemelos DZ y hermanos no gemelos. [ 57 ]

Modelos propuestos

Los estudios con gemelos y familias muestran que el autismo es una condición altamente hereditaria, pero han dejado muchas preguntas para los investigadores, sobre todo:

  • ¿Por qué la concordancia entre gemelos fraternos es tan baja si se tiene en cuenta que la de gemelos idénticos es alta?
  • ¿Por qué los padres de niños autistas suelen ser personas no autistas?
  • ¿Qué factores podrían estar implicados en la imposibilidad de encontrar una concordancia del 100% en gemelos idénticos?
  • ¿ La discapacidad intelectual profunda es una característica del genotipo o algo totalmente independiente?

Las pistas para las dos primeras preguntas provienen de estudios que han demostrado que al menos el 30 % de las personas con autismo presentan mutaciones espontáneas de novo que ocurrieron en el espermatozoide paterno o el óvulo materno y que alteran genes importantes para el desarrollo cerebral. Es probable que estas mutaciones espontáneas causen autismo en familias donde no existen antecedentes familiares del trastorno. [ 58 ]

La concordancia entre gemelos idénticos no es del 100% por dos razones: estas mutaciones tienen una expresividad variable y sus efectos se manifiestan de manera diferente debido a efectos aleatorios, factores epigenéticos y ambientales. Además, las mutaciones espontáneas pueden ocurrir específicamente en un embrión y no en el otro después de la concepción. [ 59 ] La probabilidad de desarrollar discapacidad intelectual depende de la importancia del gen para el desarrollo cerebral y de cómo la mutación cambia esta función; también influye el trasfondo genético y ambiental en el que se produce la mutación. [ 60 ] La recurrencia de las mismas mutaciones en múltiples individuos afectados por autismo ha llevado a Brandler y Sebat a sugerir que el espectro del autismo se está fragmentando en cuantos de muchos trastornos genéticos diferentes. [ 60 ]

Genes individuales

La explicación más sencilla para los casos de autismo en los que un solo niño está afectado y no hay antecedentes familiares ni hermanos afectados es que una única mutación espontánea que afecta a uno o varios genes es un factor contribuyente significativo, denominada mutación de novo . [ 60 ] [ 61 ] Se han identificado de forma definitiva decenas de genes o mutaciones individuales, los cuales están catalogados por la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons. [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]

Ejemplos de autismo que han surgido de una mutación rara o de novo en un solo gen o locus incluyen trastornos del neurodesarrollo como el síndrome del cromosoma X frágil ; afecciones metabólicas (por ejemplo, acidemia propiónica); [ 65 ] y trastornos cromosómicos como el síndrome de deleción 22q13 y el síndrome de deleción 16p11.2 . [ 66 ]

La deleción (1), la duplicación (2) y la inversión (3) son todas anomalías cromosómicas que se han relacionado con el autismo. [ 22 ]

Estas mutaciones se caracterizan por una variabilidad considerable en el resultado clínico y, por lo general, solo un subconjunto de portadores de mutaciones cumplen los criterios para el autismo. Por ejemplo, los portadores de la deleción 16p11.2 tienen un CI promedio 32 puntos menor que sus familiares de primer grado que no portan la deleción, sin embargo, solo el 20% está por debajo del umbral de CI de 70 para la discapacidad intelectual, y solo el 20% tiene autismo. [ 67 ] [ 68 ] Alrededor del 85% tiene un diagnóstico neuroconductual, que incluye autismo, TDAH , trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, retraso motor grueso y epilepsia , mientras que el 15% no tiene diagnóstico. [ 68 ] Junto con estos fenotipos neuroconductuales, las deleciones/duplicaciones 16p11.2 se han asociado con macrocefalia/microcefalia, regulación del peso corporal, y la duplicación en particular se asocia con la esquizofrenia. [ 67 ] [ 69 ] [ 70 ] Los controles que portan mutaciones asociadas con el autismo o la esquizofrenia suelen presentar fenotipos cognitivos o fecundidad intermedios en comparación con los casos de neurodesarrollo y los controles de la población. [ 71 ] Por lo tanto, una sola mutación puede tener múltiples efectos diferentes dependiendo de otros factores genéticos y ambientales.

Interacciones multigénicas

En este modelo, el autismo suele surgir de una combinación de variantes funcionales comunes de genes. Cada gen contribuye con un efecto relativamente pequeño al aumentar el riesgo de autismo. En este modelo, ningún gen regula directamente ningún síntoma central del autismo, como el comportamiento social. En cambio, cada gen codifica una proteína que interrumpe un proceso celular, y la combinación de estas interrupciones, posiblemente junto con influencias ambientales, [ 72 ] afecta procesos clave del desarrollo, como la formación de sinapsis . Por ejemplo, un modelo plantea que muchas mutaciones afectan a MET y otras tirosina quinasas receptoras , que a su vez convergen en la interrupción de la señalización de ERK y PI3K . [ 66 ]

Dos tipos de familia

En este modelo, la mayoría de las familias se dividen en dos tipos: en la mayoría, los hijos varones tienen un bajo riesgo de autismo, pero en una pequeña minoría su riesgo se acerca al 50 %. En las familias de bajo riesgo, el autismo esporádico se debe principalmente a una mutación espontánea con baja penetrancia en las hijas y alta penetrancia en los hijos varones. Las familias de alto riesgo provienen de niños (en su mayoría mujeres) que portan una nueva mutación causante pero no se ven afectados y transmiten la mutación dominante a sus nietos. [ 44 ]

Epigenética

Se han propuesto varios modelos epigenéticos del autismo. [ 73 ] Estos se sugieren por la aparición de autismo en individuos con síndrome del cromosoma X frágil, que surge de mutaciones epigenéticas, y con síndrome de Rett, que involucra factores de regulación epigenética. Un modelo epigenético ayudaría a explicar por qué las estrategias estándar de detección genética tienen tantas dificultades con el autismo. [ 74 ]

impronta genómica

Se han propuesto modelos de impronta genómica ; una de sus fortalezas es explicar la alta proporción de hombres respecto a mujeres en el TEA. [ 75 ] Una hipótesis es que el autismo es, en cierto sentido, diametralmente opuesto a la esquizofrenia y otras afecciones del espectro psicótico, que las alteraciones de la impronta genómica ayudan a mediar el desarrollo de estos dos conjuntos de afecciones, y que el TEA implica mayores efectos de los genes expresados ​​paternamente, que regulan el crecimiento excesivo en el cerebro, mientras que la esquizofrenia implica genes expresados ​​maternamente y crecimiento insuficiente. [ 76 ]

interacciones ambientales

Aunque los factores genéticos del autismo explican la mayor parte del riesgo de autismo, no lo explican todo. Una hipótesis común es que el autismo es causado por la interacción de una predisposición genética y una agresión ambiental temprana. [ 77 ] Se han propuesto varias teorías basadas en factores ambientales para abordar el riesgo restante. Algunas de estas teorías se centran en factores ambientales prenatales, como agentes que causan defectos de nacimiento; otras se centran en el ambiente después del nacimiento, como la dieta de los niños. Todos los teratógenos conocidos (agentes que causan defectos de nacimiento ) relacionados con el riesgo de autismo parecen actuar durante las primeras ocho semanas desde la concepción , una fuerte evidencia de que el autismo surge muy temprano en el desarrollo. [ 78 ] Aunque la evidencia de otras causas ambientales es anecdótica y no ha sido confirmada por estudios confiables, [ 79 ] se están llevando a cabo búsquedas extensas. [ 80 ] Un estudio de 2015 ha encontrado evidencia de que los factores ambientales no compartidos tienen una influencia en las deficiencias sociales en el TEA [ 81 ]

sesgo de género

Genes asociados al autismo en el cromosoma Y humano.

El trastorno del espectro autista afecta a todas las razas, etnias y grupos socioeconómicos. Sin embargo, afecta a más hombres que mujeres en todas las culturas, [ 82 ] la proporción de hombres a mujeres es apropiadamente de 3 a 1. [ 83 ] Un estudio analizó la base de datos AGRE (Autism Genetics Resource Exchange), que contiene recursos, investigaciones y registros de diagnósticos del trastorno del espectro autista. En este estudio, se concluyó que cuando una mutación espontánea causa el trastorno del espectro autista (TEA), hay una penetrancia alta en hombres y una penetrancia baja en mujeres. [ 83 ] [ 84 ] Un estudio publicado en 2020 exploró más a fondo la razón detrás de esta idea. [ 85 ] Es comúnmente conocido que la principal diferencia entre hombres y mujeres es el hecho de que los hombres tienen un cromosoma sexual X y uno Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. Esto lleva a la idea de que hay un gen en el cromosoma X que no está en el Y que está involucrado con el sesgo de sexo del TEA. [ 85 ] [ 82 ]

En otro estudio, se ha descubierto que el gen llamado NLGN4, cuando muta, puede causar TEA. [ 86 ] Este gen y otros genes NLGN son importantes para las comunicaciones neuronales . [ 82 ] Este gen NLGN4 se encuentra tanto en el cromosoma X ( NLGN4X ) como en el Y ( NLGN4Y ). Los cromosomas sexuales son idénticos en un 97%. [ 82 ] [ 85 ] Se ha determinado que la mayoría de las mutaciones que ocurren se localizan en el gen NLGN4X. [ 82 ] [ 86 ] La investigación sobre las diferencias entre NLGN4X y NLGN4Y encontró que la proteína NLGN4Y tiene expectativas superficiales deficientes y regulaciones sinápticas deficientes, lo que lleva a una comunicación neuronal deficiente. [ 82 ] [ 85 ] Los investigadores concluyeron que los hombres tienen una mayor incidencia de autismo cuando el mecanismo está asociado con NLGN4X. [ 82 ] Esta asociación se concluyó ya que las mujeres tienen dos cromosomas X; Si existe una mutación en un gen de un cromosoma X, el otro cromosoma X puede utilizarse para compensar dicha mutación. En cambio, los hombres solo tienen un cromosoma X, lo que significa que si existe una mutación en un gen de este cromosoma, esa es la única copia del gen y será la que se utilice. La diferencia genómica entre hombres y mujeres es uno de los mecanismos que explican la mayor incidencia del TEA en los hombres. [ 82 ] [ 85 ] [ 86 ]

Loci de genes candidatos

Los síndromes genéticos conocidos, las mutaciones y las enfermedades metabólicas representan hasta el 20 % de los casos de autismo. [ 87 ] Se ha demostrado que varios alelos tienen una fuerte asociación con el fenotipo del autismo . En muchos casos, los hallazgos no son concluyentes, y algunos estudios no muestran asociación. Los alelos asociados hasta ahora respaldan firmemente la afirmación de que existe un gran número de genotipos que se manifiestan como el fenotipo del autismo. Al menos algunos de los alelos asociados con el autismo son bastante prevalentes en la población general, lo que indica que no son mutaciones patogénicas raras. Esto también presenta algunos desafíos para identificar todas las combinaciones de alelos raros involucradas en la etiología del autismo.

Un estudio de 2008 comparó los genes vinculados con el autismo con los de otras enfermedades neurológicas y encontró que más de la mitad de los genes conocidos del autismo están implicados en otros trastornos, lo que sugiere que estos otros trastornos pueden compartir mecanismos moleculares con el autismo. [ 88 ]

Primario

Otros

Existe un gran número de otros loci candidatos que deberían ser analizados o que han demostrado ser prometedores. Se han realizado varios análisis genómicos que identifican marcadores en muchos cromosomas . [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ]

Algunos ejemplos de loci que se han estudiado son la región 17q21, [ 151 ] [ 152 ] el locus 3p24-26, [ 148 ] PTEN, [ 153 ] 15q11.2–q13 [ 129 ] y la deleción en el área 22q11.2 . [ 154 ]

El mapeo de homocigosidad en pedigríes con ascendencia compartida e incidencia de autismo ha implicado recientemente a los siguientes genes candidatos: PCDH10 , DIA1 (anteriormente conocido como C3ORF58 ), NHE9 , CNTN3 , SCN7A y RNF8 . Varios de estos genes parecen ser dianas de MEF2 , [ 155 ] [ 156 ] uno de los factores de transcripción que se sabe que está regulado por la actividad neuronal [ 157 ] y que también ha sido implicado recientemente como un gen candidato para trastornos relacionados con el autismo. [ 158 ]

Referencias

  1. ↑ Abrahams BS, Geschwind DH (mayo de 2008). " Avances en genética del autismo: en el umbral de una nueva neurobiología" . Nature Reviews. Genetics . 9 (5): 341– 355. doi : 10.1038/nrg2346 . PMC 2756414. PMID 18414403 .  
  2. ↑ Weiner DJ, Wigdor EM, Ripke S, Walters RK, Kosmicki JA, Grove J, et al. (julio de 2017). "El desequilibrio de transmisión poligénica confirma que la variación común y rara actúa de forma aditiva para crear riesgo de trastornos del espectro autista" . Nature Genetics . 49 (7): 978– 985. doi : 10.1038/ng.3863 . PMC 5552240. PMID 28504703. La variación poligénica común, distribuida por todo el genoma, representa al menos el 20% de la susceptibilidad a los TEA. Las variantes de novo de un solo nucleótido y de número de copias pueden tener un fuerte efecto en los individuos que las portan , pero representan una menor susceptibilidad a nivel poblacional (<10%).   
  3. ^ Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A (septiembre de 2017). "La heredabilidad del trastorno del espectro autista" . JAMA . 318 (12): 1182– 1184. doi : 10.1001/jama.2017.12141 . PMC 5818813 . PMID 28973605 .  
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  • Fisch GS (septiembre de 2008). "Síndromes y epistemología II: ¿es el autismo un trastorno poligénico?". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 146A ( 17): 2203–12 . doi : 10.1002/ajmg.a.32438 . PMID 18666231. S2CID 28598067 .  Defiende el uso de alelos raros comunes para enfermedades (CDRA, por sus siglas en inglés) en lugar de enfoques poligénicos.
  • Losh M, Sullivan PF, Trembath D, Piven J (septiembre de 2008). "Desarrollos actuales en la genética del autismo: del fenoma al genoma" . Journal of Neuropathology & Experimental Neurology . 67 (9): 829–37 . doi : 10.1097/NEN.0b013e318184482d . eISSN 1554-6578 . ISSN 0022-3069 . LCCN 45003177. OCLC 771166656. PMC 2649757. PMID 18716561 .      Se centra en los intentos de relacionar los genes con el comportamiento.
  • Intercambio de Recursos Genéticos para el Autismo (AGRE) : "el primer banco de genes colaborativo del mundo para el autismo".
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