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Predicción genética

Estructura de un gen eucariota En biología computacional , la predicción o identificación de genes se refiere al proceso de identificar las regiones del ADN genómico que codific...

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Estructura de un gen eucariota

En biología computacional , la predicción o identificación de genes se refiere al proceso de identificar las regiones del ADN genómico que codifican genes . Esto incluye genes que codifican proteínas y genes de ARN , pero también puede incluir la predicción de otros elementos funcionales, como regiones reguladoras . La identificación de genes es uno de los primeros y más importantes pasos para comprender el genoma de una especie una vez que ha sido secuenciado .

En sus inicios, la búsqueda de genes se basaba en una experimentación minuciosa con células y organismos vivos. El análisis estadístico de las tasas de recombinación homóloga de varios genes diferentes permitía determinar su orden en un cromosoma determinado , y la información de muchos de estos experimentos podía combinarse para crear un mapa genético que especificara la ubicación aproximada de los genes conocidos entre sí. Hoy en día, gracias a la secuenciación completa del genoma y a los potentes recursos computacionales a disposición de la comunidad científica, la búsqueda de genes se ha redefinido como un problema fundamentalmente computacional.

Es importante distinguir entre determinar si una secuencia es funcional y determinar la función del gen o su producto. Predecir la función de un gen y confirmar la precisión de dicha predicción aún requiere experimentación in vivo [ 1 ] mediante la eliminación de genes y otros ensayos, si bien los avances en bioinformática [ 2 ] permiten predecir cada vez más la función de un gen basándose únicamente en su secuencia.

La predicción de genes es uno de los pasos clave en la anotación del genoma , después del ensamblaje de secuencias , el filtrado de regiones no codificantes y el enmascaramiento de repeticiones. [ 3 ]

La predicción de genes está estrechamente relacionada con el llamado "problema de búsqueda de objetivos", que investiga cómo las proteínas de unión al ADN ( factores de transcripción ) localizan sitios de unión específicos dentro del genoma . [ 4 ] [ 5 ] Muchos aspectos de la predicción estructural de genes se basan en la comprensión actual de los procesos bioquímicos subyacentes en la célula , como la transcripción genética , la traducción , las interacciones proteína-proteína y los procesos de regulación , que son objeto de investigación activa en los diversos campos ómicos, como la transcriptómica , la proteómica , la metabolómica y, más generalmente, la genómica estructural y funcional .

Métodos empíricos

En los sistemas empíricos (basados ​​en similitud, homología o evidencia) de búsqueda de genes, se buscan en el genoma objetivo secuencias similares a evidencia extrínseca en forma de etiquetas de secuencia expresada conocidas , ARN mensajero (ARNm), productos proteicos y secuencias homólogas u ortólogas. Dada una secuencia de ARNm, es trivial derivar una secuencia de ADN genómico única a partir de la cual debió transcribirse . Dada una secuencia de proteína, se puede derivar una familia de posibles secuencias de ADN codificante mediante la traducción inversa del código genético . Una vez determinadas las secuencias de ADN candidatas, es un problema algorítmico relativamente sencillo buscar coincidencias en un genoma objetivo, completas o parciales, exactas o inexactas. Dada una secuencia, los algoritmos de alineación local como BLAST , FASTA y Smith-Waterman buscan regiones de similitud entre la secuencia objetivo y posibles coincidencias candidatas. Las coincidencias pueden ser completas o parciales, exactas o inexactas. El éxito de este enfoque está limitado por el contenido y la precisión de la base de datos de secuencias.

Un alto grado de similitud con un ARN mensajero o producto proteico conocido constituye una fuerte evidencia de que una región del genoma objetivo es un gen codificador de proteínas. Sin embargo, para aplicar este enfoque de forma sistemática se requiere una secuenciación exhaustiva de los productos de ARNm y proteínas. Esto no solo es costoso, sino que, en organismos complejos, solo se expresa un subconjunto de todos los genes del genoma en un momento dado, lo que significa que la evidencia extrínseca de muchos genes no es fácilmente accesible en un solo cultivo celular. Por lo tanto, para obtener evidencia extrínseca de la mayoría o de todos los genes en un organismo complejo se requiere el estudio de cientos o miles de tipos celulares , lo que presenta dificultades adicionales. Por ejemplo, algunos genes humanos pueden expresarse solo durante el desarrollo embrionario o fetal, lo que podría ser difícil de estudiar por razones éticas.

A pesar de estas dificultades, se han generado extensas bases de datos de secuencias de transcritos y proteínas tanto para humanos como para otros organismos modelo importantes en biología, como ratones y levaduras. Por ejemplo, la base de datos RefSeq contiene secuencias de transcritos y proteínas de muchas especies diferentes, y el sistema Ensembl mapea exhaustivamente esta información al genoma humano y a otros genomas. Sin embargo, es probable que estas bases de datos sean incompletas y contengan cantidades pequeñas pero significativas de datos erróneos.

Las nuevas tecnologías de secuenciación de transcriptoma de alto rendimiento, como RNA-Seq y ChIP-sequencing, abren oportunidades para incorporar evidencia extrínseca adicional en la predicción y validación de genes, y permiten una alternativa estructuralmente rica y más precisa a los métodos anteriores de medición de la expresión génica, como las etiquetas de secuencia expresada o los microarrays de ADN .

Los principales desafíos que implica la predicción de genes incluyen lidiar con errores de secuenciación en datos brutos de ADN, la dependencia de la calidad del ensamblaje de la secuencia , el manejo de lecturas cortas, mutaciones de cambio de marco de lectura , genes superpuestos y genes incompletos.

En procariotas, es fundamental considerar la transferencia horizontal de genes al buscar homología de secuencias genéticas . Otro factor importante, poco utilizado en las herramientas actuales de detección de genes, es la existencia de agrupaciones de genes —operones (unidades funcionales de ADN que contienen un conjunto de genes bajo el control de un único promotor )— tanto en procariotas como en eucariotas. La mayoría de los detectores de genes más populares tratan cada gen de forma aislada, independientemente de los demás, lo cual no es biológicamente preciso.

métodos ab initio

La predicción de genes ab initio es un método intrínseco basado en el contenido genético y la detección de señales. Debido al elevado coste y la dificultad inherentes a la obtención de evidencia extrínseca para muchos genes, también es necesario recurrir a la búsqueda de genes ab initio , en la que se examina sistemáticamente la secuencia de ADN genómico en busca de ciertos indicios característicos de genes codificadores de proteínas. Estos indicios pueden clasificarse, a grandes rasgos, como señales (secuencias específicas que indican la presencia de un gen cercano) o contenido (propiedades estadísticas de la propia secuencia codificadora de proteínas). La búsqueda de genes ab initio podría describirse con mayor precisión como predicción de genes , ya que generalmente se requiere evidencia extrínseca para establecer de forma concluyente que un gen putativo es funcional.

Esta imagen muestra cómo se pueden usar los marcos de lectura abiertos (ORF) para la predicción de genes. La predicción de genes es el proceso de determinar dónde podría estar un gen codificante en una secuencia genómica. Las proteínas funcionales deben comenzar con un codón de inicio (donde comienza la transcripción del ADN) y terminar con un codón de parada (donde termina la transcripción). Al observar dónde podrían ubicarse esos codones en una secuencia de ADN, se puede ver dónde podría estar ubicada una proteína funcional. Esto es importante en la predicción de genes porque puede revelar dónde están los genes codificantes en una secuencia genómica completa. En este ejemplo, se puede descubrir una proteína funcional usando ORF3 porque comienza con un codón de inicio, tiene múltiples aminoácidos y luego termina con un codón de parada, todo dentro del mismo marco de lectura. [ 6 ]

En los genomas de los procariotas , los genes poseen secuencias promotoras (señales) específicas y relativamente bien conocidas , como la caja de Pribnow y los sitios de unión de factores de transcripción , que son fáciles de identificar sistemáticamente. Además, la secuencia que codifica una proteína se presenta como un marco de lectura abierto (ORF) contiguo, que suele tener cientos o miles de pares de bases de longitud. La estadística de los codones de parada es tal que incluso encontrar un marco de lectura abierto de esta longitud constituye un indicador bastante informativo. (Dado que 3 de los 64 codones posibles en el código genético son codones de parada, se esperaría encontrar uno aproximadamente cada 20-25 codones, o 60-75 pares de bases, en una secuencia aleatoria ). Asimismo, el ADN codificante de proteínas presenta ciertas periodicidades y otras propiedades estadísticas que son fáciles de detectar en una secuencia de esta longitud. Estas características hacen que la identificación de genes procariotas sea relativamente sencilla, y los sistemas bien diseñados pueden alcanzar altos niveles de precisión.

La búsqueda de genes de novo en eucariotas , especialmente en organismos complejos como los humanos, es considerablemente más difícil por varias razones. Primero, el promotor y otras señales reguladoras en estos genomas son más complejos y menos comprendidos que en los procariotas, lo que hace que sean más difíciles de reconocer de manera confiable. Dos ejemplos clásicos de señales identificadas por buscadores de genes eucariotas son las islas CpG y los sitios de unión para una cola de poli(A) .

En segundo lugar, los mecanismos de empalme empleados por las células eucariotas implican que una secuencia codificante de proteínas en el genoma se divide en varias partes ( exones ), separadas por secuencias no codificantes ( intrones ). (Los sitios de empalme son, a su vez, otra señal que los buscadores de genes eucariotas suelen estar diseñados para identificar). Un gen codificante de proteínas típico en humanos puede dividirse en una docena de exones, cada uno de menos de doscientos pares de bases de longitud, y algunos tan cortos como veinte o treinta. Por lo tanto, es mucho más difícil detectar periodicidades y otras propiedades conocidas del contenido del ADN codificante de proteínas en eucariotas.

Los buscadores de genes avanzados para genomas procariotas y eucariotas suelen utilizar modelos probabilísticos complejos , como los modelos ocultos de Markov (HMM), para combinar información de diversas mediciones de señal y contenido. El sistema GLIMMER es un buscador de genes ampliamente utilizado y de alta precisión para procariotas. GeneMark es otro enfoque popular. Los buscadores de genes ab initio eucariotas , en comparación, han logrado un éxito limitado; ejemplos notables son los programas GENSCAN y geneid . Los buscadores de genes GeneMark-ES y SNAP se basan en GHMM, al igual que GENSCAN. Intentan abordar los problemas relacionados con el uso de un buscador de genes en una secuencia genómica con la que no fue entrenado. [ 7 ] [ 8 ] Algunos enfoques recientes, como mSplicer, [ 9 ] CONTRAST, [ 10 ] o mGene [ 11 ], también utilizan técnicas de aprendizaje automático, como máquinas de vectores de soporte, para una predicción de genes exitosa. Construyen un modelo discriminativo utilizando máquinas de vectores de soporte de Markov ocultas o campos aleatorios condicionales para aprender una función de puntuación de predicción de genes precisa.

Los métodos Ab Initio se han comparado, y algunos se acercan al 100% de sensibilidad, [ 3 ] sin embargo, a medida que aumenta la sensibilidad, la precisión se ve afectada como resultado de un aumento de los falsos positivos .

Otras señales

Entre las señales derivadas utilizadas para la predicción se encuentran las estadísticas resultantes de las estadísticas de subsecuencias, como las estadísticas de k-meros , la composición/uniformidad/entropía de GC del dominio de isocora (genética) o composicional , la longitud de la secuencia y del marco, el vocabulario de sitios de unión de intrones/exones/donantes/aceptores/promotores y ribosomales , la dimensión fractal , la transformada de Fourier de un ADN codificado con pseudonúmeros, los parámetros de la curva Z y ciertas características de ejecución. [ 12 ]

Se ha sugerido que otras señales, además de las directamente detectables en las secuencias, pueden mejorar la predicción de genes. Por ejemplo, se ha informado sobre el papel de la estructura secundaria en la identificación de motivos reguladores. [ 13 ] Además, se ha sugerido que la predicción de la estructura secundaria del ARN ayuda a la predicción de sitios de empalme. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Redes neuronales

Las redes neuronales artificiales son modelos computacionales que destacan en el aprendizaje automático y el reconocimiento de patrones . Deben entrenarse con datos de ejemplo antes de poder generalizar a datos experimentales y probarse con datos de referencia. Las redes neuronales pueden ofrecer soluciones aproximadas a problemas difíciles de resolver algorítmicamente, siempre que haya suficientes datos de entrenamiento. Cuando se aplican a la predicción de genes, las redes neuronales pueden utilizarse junto con otros métodos ab initio para predecir o identificar características biológicas como los sitios de empalme. [ 18 ] Un enfoque [ 19 ] implica el uso de una ventana deslizante, que recorre los datos de secuencia de forma superpuesta. La salida en cada posición es una puntuación basada en si la red cree que la ventana contiene un sitio de empalme donador o un sitio de empalme aceptor. Las ventanas más grandes ofrecen mayor precisión, pero también requieren mayor potencia computacional. Una red neuronal es un ejemplo de sensor de señal, ya que su objetivo es identificar un sitio funcional en el genoma.

Enfoques combinados

Programas como Maker combinan enfoques extrínsecos y ab initio, mapeando datos de proteínas y EST al genoma para validar predicciones ab initio . Augustus, que puede utilizarse como parte del flujo de trabajo de Maker, también puede incorporar información adicional, como alineaciones de EST o perfiles de proteínas, para aumentar la precisión de la predicción genética.

Enfoques de genómica comparativa

A medida que se secuencian los genomas completos de muchas especies diferentes, un enfoque de genómica comparativa se perfila como una dirección prometedora en la investigación actual sobre la identificación de genes .

Esto se basa en el principio de que las fuerzas de la selección natural provocan que los genes y otros elementos funcionales muten a un ritmo más lento que el resto del genoma, ya que las mutaciones en elementos funcionales tienen más probabilidades de afectar negativamente al organismo que las mutaciones en otras partes. Por lo tanto, los genes pueden detectarse comparando los genomas de especies emparentadas para detectar esta presión evolutiva para la conservación. Este enfoque se aplicó por primera vez a los genomas del ratón y del ser humano, utilizando programas como SLAM, SGP, TWINSCAN/N-SCAN y CONTRAST. [ 20 ]

Múltiples informantes

TWINSCAN examinó únicamente la sintenia humano-ratón para buscar genes ortólogos. Programas como N-SCAN y CONTRAST permitieron la incorporación de alineaciones de múltiples organismos o, en el caso de N-SCAN, de un único organismo alternativo al objetivo. El uso de múltiples informantes puede conducir a mejoras significativas en la precisión. [ 20 ]

CONTRAST se compone de dos elementos. El primero es un clasificador más pequeño que identifica los sitios de empalme donadores y aceptores, así como los codones de inicio y de parada. El segundo elemento consiste en la construcción de un modelo completo mediante aprendizaje automático. Dividir el problema en dos implica que se pueden utilizar conjuntos de datos específicos más pequeños para entrenar los clasificadores, y que cada clasificador puede operar de forma independiente y entrenarse con ventanas más pequeñas. El modelo completo puede utilizar el clasificador independiente, evitando así el desperdicio de tiempo computacional o la complejidad del modelo al reclasificar los límites intrón-exón. El artículo en el que se presenta CONTRAST propone que su método (y los de TWINSCAN, etc.) se clasifiquen como ensamblaje de genes de novo , utilizando genomas alternativos, y lo identifica como distinto del método ab initio , que utiliza genomas "informantes" objetivo. [ 20 ]

La identificación comparativa de genes también puede utilizarse para proyectar anotaciones de alta calidad de un genoma a otro. Algunos ejemplos destacados son Projector, GeneWise, GeneMapper y GeMoMa. Estas técnicas desempeñan actualmente un papel fundamental en la anotación de todos los genomas.

Predicción de pseudogenes

Los pseudogenes son parientes cercanos de los genes, comparten una homología de secuencia muy alta, pero no pueden codificar la misma proteína . Si bien antes se consideraban subproductos de la secuenciación genética , cada vez más, a medida que se descubren sus funciones reguladoras, se están convirtiendo en objetivos predictivos por derecho propio. [ 21 ] La predicción de pseudogenes utiliza métodos de similitud de secuencia y métodos ab initio existentes, a la vez que añade filtrado adicional y métodos para identificar las características de los pseudogenes.

Los métodos de similitud de secuencias pueden personalizarse para la predicción de pseudogenes mediante filtrado adicional para encontrar pseudogenes candidatos. Esto podría incluir la detección de inhabilitación, que busca mutaciones sin sentido o de cambio de marco que truncarían o colapsarían una secuencia codificante que de otro modo sería funcional. [ 22 ] Además, la traducción de ADN a secuencias de proteínas puede ser más eficaz que la simple homología de ADN. [ 21 ]

Los sensores de contenido se pueden filtrar según las diferencias en las propiedades estadísticas entre pseudogenes y genes, como un menor número de islas CpG en los pseudogenes o las diferencias en el contenido de GC entre los pseudogenes y sus vecinos. Los sensores de señal también se pueden ajustar a los pseudogenes, buscando la ausencia de intrones o colas de poliadenina. [ 23 ]

predicción de genes metagenómicos

La metagenómica es el estudio del material genético recuperado del medio ambiente, lo que da como resultado información de secuencias de un conjunto de organismos. La predicción de genes es útil para la metagenómica comparativa .

Las herramientas de metagenómica también se dividen en las categorías básicas de uso de enfoques de similitud de secuencias (MEGAN4) y técnicas ab initio (GLIMMER-MG).

Glimmer-MG [ 24 ] es una extensión de GLIMMER que se basa principalmente en un enfoque ab initio para la identificación de genes y en el uso de conjuntos de entrenamiento de organismos relacionados. La estrategia de predicción se complementa con la clasificación y agrupación de conjuntos de datos genéticos antes de aplicar los métodos de predicción genética ab initio. Los datos se agrupan por especies. Este método de clasificación aprovecha técnicas de clasificación filogenética metagenómica. Un ejemplo de software para este propósito es Phymm, que utiliza modelos de Markov interpolados, y PhymmBL, que integra BLAST en las rutinas de clasificación.

MEGAN4 [ 25 ] utiliza un enfoque de similitud de secuencias, empleando alineación local contra bases de datos de secuencias conocidas, pero también intenta clasificar utilizando información adicional sobre funciones, vías biológicas y enzimas. Al igual que en la predicción de genes de organismos individuales, los enfoques de similitud de secuencias están limitados por el tamaño de la base de datos.

FragGeneScan y MetaGeneAnnotator son programas populares de predicción de genes basados ​​en el modelo oculto de Markov . Estos predictores tienen en cuenta los errores de secuenciación, los genes incompletos y funcionan con lecturas cortas.

Otra herramienta rápida y precisa para la predicción de genes en metagenomas es MetaGeneMark. [ 26 ] Esta herramienta es utilizada por el Instituto Conjunto del Genoma del DOE para anotar IMG/M, la colección de metagenomas más grande hasta la fecha.

Véase también

Referencias

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  • genido , SGP2
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  • Enhebrador de genoma
  • ChemGenome
  • Marca genética
  • Gismo
  • mGene
  • StarORF : una herramienta web y multiplataforma para predecir ORF y obtener la secuencia complementaria inversa.
  • Creador Archivado el 3 de abril de 2016 en Wayback Machine : una herramienta portátil y fácilmente configurable para la anotación de genomas.
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