LUZ TENUE

La primera versión de GLIMMER, denominada GLIMMER 1.0, se publicó en 1998 en el artículo « Identificación de genes microbianos mediante un modelo de Markov interpolado» ^{[ 1 ]} . En GLIMMER 1.0 se utilizaron modelos de Markov para identificar genes microbianos. GLIMMER considera las dependencias de secuencia de composición local, lo que lo hace más flexible y potente en comparación con un modelo de Markov de orden fijo .

En el artículo «Identificación de genes microbianos mediante modelos de Markov interpolados » ^{[ 1 ]} se realizó una comparación entre el modelo de Markov interpolado utilizado por GLIMMER y el modelo de Markov de quinto orden . «El algoritmo GLIMMER encontró 1680 genes de los 1717 genes anotados en Haemophilus influenzae, mientras que el modelo de Markov de quinto orden encontró 1574 genes. GLIMMER encontró 209 genes adicionales que no estaban incluidos en los 1717 genes anotados, mientras que el modelo de Markov de quinto orden encontró 104 genes.» ^{[ 1 ]}

La segunda versión de GLIMMER, es decir, GLIMMER 2.0, se lanzó en 1999 y se publicó en el artículo " Improved microbial identification with GLIMMER" ^{[ 4 ]} . Este artículo ^{[ 4 ]} proporciona mejoras técnicas significativas, como el uso de un modelo de contexto interpolado en lugar de un modelo de Markov interpolado y la resolución de genes superpuestos, lo que mejora la precisión de GLIMMER.

En lugar del modelo de Markov interpolado , se utilizan modelos de contexto interpolados , lo que permite seleccionar cualquier base. En el modelo de Markov interpolado, la distribución de probabilidad de una base se determina a partir de las bases inmediatamente anteriores. Si la base inmediatamente anterior no corresponde a la traducción de un aminoácido , el modelo de Markov interpolado la sigue considerando para determinar la probabilidad de la base dada, mientras que el modelo de contexto interpolado utilizado en GLIMMER 2.0 puede ignorar las bases irrelevantes. En GLIMMER 2.0 se incrementaron las predicciones de falsos positivos para reducir el número de predicciones de falsos negativos. También se resuelven los genes superpuestos.

En el artículo «Identificación microbiana mejorada con GLIMMER» ^{[ 4 ]} se realizaron varias comparaciones entre GLIMMER 1.0 y GLIMMER 2.0, que muestran una mejora en la versión posterior. «La sensibilidad de GLIMMER 1.0 oscila entre el 98,4 % y el 99,7 %, con un promedio del 99,1 %, mientras que GLIMMER 2.0 tiene un rango de sensibilidad del 98,6 % al 99,8 %, con un promedio del 99,3 %. GLIMMER 2.0 es muy eficaz para encontrar genes de alta densidad. El parásito Trypanosoma brucei , responsable de la tripanosomiasis africana, está siendo identificado por GLIMMER 2.0» ^{[ 4 ].}

La tercera versión de GLIMMER, "GLIMMER 3.0", se lanzó en 2007 y se publicó en el artículo " Identifying bacterial genes and endosimbiont DNA with Glimmer" ^{[ 5 ]} . Este artículo describe varios cambios importantes realizados en el sistema GLIMMER, incluyendo métodos mejorados para identificar regiones codificantes y codones de inicio . La puntuación de ORF en GLIMMER 3.0 se realiza en orden inverso, es decir, comenzando desde el codón de parada y retrocediendo hacia el codón de inicio . El escaneo inverso ayuda a identificar con mayor precisión la porción codificante del gen, que se encuentra dentro de la ventana de contexto de IMM. GLIMMER 3.0 también mejora los datos del conjunto de entrenamiento generados al comparar el ORF largo con la distribución universal de aminoácidos de genomas bacterianos muy dispares. "GLIMMER 3.0 tiene una salida promedio de ORF largo del 57% para varios organismos, mientras que GLIMMER 2.0 tiene una salida promedio de ORF largo del 39%" ^{[ 5 ] .}

GLIMMER 3.0 reduce la tasa de predicciones falsas positivas, que se incrementó en GLIMMER 2.0 para disminuir el número de predicciones falsas negativas. "GLIMMER 3.0 tiene una precisión de predicción del sitio de inicio del 99,5 % para coincidencias 3'5', mientras que GLIMMER 2.0 tiene un 99,1 % para coincidencias 3'5'. GLIMMER 3.0 utiliza un nuevo algoritmo para escanear regiones codificantes, un nuevo módulo de detección del sitio de inicio y una arquitectura que integra todas las predicciones genéticas en todo el genoma." ^{[ 5 ]}

Longitud mínima de la descripción

El proyecto GLIMMER contribuyó a introducir y popularizar el uso de modelos de longitud variable en biología computacional y bioinformática, que posteriormente se han aplicado a numerosos problemas, como la clasificación de proteínas, entre otros. El modelado de longitud variable fue desarrollado inicialmente por teóricos de la información y, posteriormente, se aplicó y popularizó ingeniosamente en la compresión de datos (por ejemplo, la compresión Ziv-Lempel). La predicción y la compresión están íntimamente ligadas mediante los Principios de Longitud Mínima de Descripción . La idea básica consiste en crear un diccionario de palabras frecuentes (motivos en secuencias biológicas). La intuición es que los motivos que aparecen con frecuencia son probablemente los más predictivos e informativos. En GLIMMER, el modelo interpolado es un modelo de mezcla de las probabilidades de estos motivos relativamente comunes. De forma similar al desarrollo de los HMM en biología computacional, los autores de GLIMMER se vieron influenciados conceptualmente por la aplicación previa de otra variante de modelos de Markov interpolados al reconocimiento de voz por investigadores como Fred Jelinek (IBM) y Eric Ristad (Princeton). El algoritmo de aprendizaje en GLIMMER es diferente de estos enfoques anteriores.

El sistema GLIMMER consta de dos programas. El primer programa se llama build-imm, que toma un conjunto de secuencias de entrada y genera el modelo de Markov interpolado de la siguiente manera.

Se calcula la probabilidad para cada base, es decir, A, C, G, T, para todos los k-meros para 0 ≤ k ≤ 8. Luego, para cada k-mero , GLIMMER calcula el peso. La probabilidad de la nueva secuencia se calcula de la siguiente manera.

${\displaystyle \operatorname {P(S|M)=\sum _{x=1}^{n}{IMM_{8}(S_{x})}} }$

donde n es la longitud de la secuencia${\displaystyle S_{x}}$es el oligómero en la posición x.${\displaystyle IMM_{8}(S_{x})}$, el${\displaystyle 8^{th}}$La puntuación del modelo de Markov interpolado de orden - se calcula como

${\displaystyle \operatorname {IMM_{k}(S_{x})=Y_{k}(S_{x-1})\cdot P_{k}(S_{x})+[1-{Y_{k}(S_{x-1})]\cdot IMM_{k-1}(S_{x})}} }$

"dónde${\displaystyle Y_{k}(S_{x-1})}$es el peso del k-mero en la posición x-1 en la secuencia S y${\displaystyle P_{k}(S_{x})}$es la estimación obtenida a partir de los datos de entrenamiento de la probabilidad de la base ubicada en la posición x en el${\displaystyle k^{th}}$-modelo de orden." ^{[ 1 ]}

La probabilidad de base${\displaystyle S_{x}}$dadas las i bases anteriores se calcula de la siguiente manera.

${\displaystyle \operatorname {P_{i}(S_{x})=P(s_{x}|S_{x,j})={\frac {f(S_{x,j})}{\sum _{b\in {[acgt]}}\operatorname {f(S_{x,i},b)} }}} }$

"El valor de${\displaystyle Y_{i}(S_{x})}$asociado con${\displaystyle P_{i}(S_{x})}$puede considerarse una medida de confianza en la precisión de este valor como una estimación de la probabilidad verdadera. GLIMMER utiliza dos criterios para determinar${\displaystyle Y_{i}(S_{x})}$. La primera de ellas es la ocurrencia de frecuencia simple en la que el número de ocurrencias de la cadena de contexto${\displaystyle S_{x,i}}$ en los datos de entrenamiento supera un valor umbral específico, entonces${\displaystyle Y_{i}(S_{x})}$está configurado en 1.0. El valor predeterminado actual para el umbral es 400, lo que da una confianza del 95%. Cuando no hay suficientes ocurrencias de muestra de una cadena de contexto, build-imm emplea criterios adicionales para determinar${\displaystyle Y}$valor. Para una cadena de contexto dada${\displaystyle S_{x,i}}$de longitud i, build-imm compara las frecuencias observadas de la siguiente base${\displaystyle f(S_{x,i},a)}$,${\displaystyle f(S_{x,i},c)}$,${\displaystyle f(S_{x,i},g)}$,${\displaystyle f(S_{x,i},t)}$con las probabilidades del modelo de Markov interpoladas calculadas previamente utilizando el siguiente contexto más corto,${\displaystyle IMM_{i-1}(S_{x,{i-1}},a)}$,${\displaystyle IMM_{i-1}(S_{x,{i-1}},c)}$,${\displaystyle IMM_{i-1}(S_{x,{i-1}},g)}$,${\displaystyle IMM_{i-1}(S_{x,{i-1}},t)}$. Usando un${\displaystyle X^{2}}$prueba, construir-imm determinar qué tan probable es que las cuatro frecuencias observadas sean consistentes con los valores IMM del siguiente contexto más corto." ^{[ 1 ]}

El segundo programa, llamado Glimmer, utiliza este IMM para identificar genes putativos en todo el genoma. Glimmer identifica todos los marcos de lectura abiertos con una puntuación superior al umbral y comprueba si hay genes superpuestos. La resolución de genes superpuestos se explica en la siguiente subsección.

Las ecuaciones y la explicación de los términos utilizados anteriormente se toman del artículo 'Identificación de genes microbianos mediante modelos de Markov interpolados ^{[ 1 ]}

En GLIMMER 1.0, cuando dos genes A y B se superponen, se evalúa la región de superposición. Si A es más largo que B, si A obtiene una puntuación mayor en la región de superposición y si modificar el sitio de inicio de B no resuelve la superposición, entonces B se descarta.

GLIMMER 2.0 proporcionó una mejor solución para resolver la superposición. En GLIMMER 2.0, cuando dos genes potenciales A y B se superponen, se evalúa la región de superposición. Si el gen A obtiene una puntuación más alta, se consideran cuatro orientaciones diferentes.

En el caso anterior, el cambio de posición de los sitios de inicio no elimina la superposición. Si A es significativamente más largo que B, entonces B se rechaza; de lo contrario, tanto A como B se consideran genes, con una superposición dudosa.

En el caso anterior, mover B puede resolver la superposición, A y B pueden considerarse genes no superpuestos, pero si B es significativamente más corto que A, entonces B es rechazado.

En el caso anterior, mover A puede resolver la superposición. A solo se mueve si la superposición es una pequeña fracción de A; de lo contrario, B se rechaza.

En el caso anterior, tanto A como B pueden moverse. Primero movemos el inicio de B hasta que la región de superposición tenga una puntuación más alta para B. Luego movemos el inicio de A hasta que tenga una puntuación más alta. Después B de nuevo, y así sucesivamente, hasta que se elimine la superposición o no se puedan realizar más movimientos.

El ejemplo anterior se ha tomado del artículo 'Identificación de genes bacterianos y ADN de endosimbiontes con Glimmer'. ^{[ 5 ]}

La señal del sitio de unión del ribosoma (RBS) se puede utilizar para determinar la posición real del sitio de inicio. Los resultados de GLIMMER se pasan como entrada al programa RBSfinder para predecir los sitios de unión del ribosoma. GLIMMER 3.0 integra el programa RBSfinder en la propia función de predicción de genes.

El software ELPH (que se determinó como altamente efectivo para identificar RBS en el artículo ^{[ 5 ]} ) se utiliza para identificar RBS y está disponible en este sitio web. Archivado el 27/11/2013 en Wayback Machine . El algoritmo de muestreo de Gibbs se utiliza para identificar motivos compartidos en cualquier conjunto de secuencias. Estas secuencias de motivos compartidos y su longitud se proporcionan como entrada a ELPH. ELPH luego calcula la matriz de peso de posición (PWM) que GLIMMER 3 utilizará para puntuar cualquier RBS potencial encontrado por RBSfinder. El proceso anterior se realiza cuando tenemos una cantidad sustancial de genes de entrenamiento. Si hay un número insuficiente de genes de entrenamiento, GLIMMER 3 puede autoarrancarse para generar un conjunto de predicciones de genes que pueden usarse como entrada para ELPH. ELPH ahora calcula la PWM y esta PWM puede usarse nuevamente en el mismo conjunto de genes para obtener resultados más precisos para los sitios de inicio. Este proceso puede repetirse durante muchas iteraciones para obtener PWM y resultados de predicción de genes más consistentes.