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GLI2

La proteína de dedo de zinc GLI2, también conocida como dedo de zinc de la familia GLI 2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GLI2 . [ 5 ] La proteína codi...

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La proteína de dedo de zinc GLI2, también conocida como dedo de zinc de la familia GLI 2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GLI2 . [ 5 ] La proteína codificada por este gen es un factor de transcripción . [ 6 ]

GLI2 pertenece a la subclase de proteínas con dedos de zinc de tipo C2H2 de la familia Gli. Los miembros de esta subclase se caracterizan como factores de transcripción que se unen al ADN mediante motivos de dedos de zinc. Estos motivos contienen enlaces HC conservados. Las proteínas con dedos de zinc de la familia Gli son mediadoras de la señalización de Sonic hedgehog (Shh) y están implicadas como potentes oncogenes en la célula de carcinoma embrionario. La proteína codificada por este gen se localiza en el citoplasma y activa la expresión del gen Patched Drosophila homolog ( PTCH ). También se cree que desempeña un papel durante la embriogénesis. [ 7 ]

isoformas

Hay cuatro isoformas : Gli2 alfa, beta, gamma y delta. [ 8 ]

Estructura

Se han identificado regiones activadoras C-terminales y represoras N-terminales tanto en Gli2 como en Gli3 . [ 9 ] Sin embargo, la parte N-terminal de Gli2 humano es mucho más pequeña que sus homólogos de ratón o rana , lo que sugiere que puede carecer de función represora.

Función

Gli2 afecta el desarrollo mesodérmico ventroposterior regulando al menos tres genes diferentes : genes Wnt involucrados en la morfogénesis , genes Brachyury involucrados en la especificación tisular y genes Xhox3 involucrados en la información posicional. [ 10 ] La proteína antiapoptótica BCL-2 es regulada positivamente por Gli2 y, en menor medida, por Gli1 , pero no por Gli3, lo que puede conducir a la carcinogénesis . [ 11 ] Además, en el organismo modelo anfibio Xenopus laevis , se ha demostrado que Gli2 juega un papel clave en la inducción, especificación, migración y diferenciación de la cresta neural . [ 12 ] En este contexto, Gli2 está respondiendo a la vía de señalización Indian Hedgehog . [ 13 ]

Se ha demostrado en modelos de ratón que Gli1 puede compensar la función de Gli2 inactivada cuando se expresa desde el locus Gli2 . Esto sugiere que en la embriogénesis del ratón , Gli1 y Gli2 regulan un conjunto similar de genes diana. Las mutaciones se desarrollan más tarde en el desarrollo, lo que sugiere que la regulación transcripcional de Gli1/Gli2 depende del contexto. [ 11 ] Gli2 y Gli3 son importantes en la formación y el desarrollo del tejido pulmonar , traqueal y esofágico durante el desarrollo embrionario. [ 14 ] Los estudios también han demostrado que GLI2 desempeña un papel dual como activador de la proliferación de queratinocitos y represor de la diferenciación epidérmica . [ 15 ] Existe un nivel significativo de interacción y solapamiento funcional entre los factores de transcripción Gli . Se ha demostrado que Gli2 compensa la pérdida de Gli1 en ratones transgénicos Gli1-/- que son fenotípicamente normales. [ 14 ] Sin embargo, la pérdida de Gli3 conduce a un patrón anormal y la pérdida de Gli2 afecta el desarrollo de los tipos celulares ventrales, más significativamente en la placa del piso. Se ha demostrado que Gli2 compensa a Gli1 ventralmente y a Gli3 dorsalmente en ratones transgénicos. [ 16 ] Los embriones de ratones nulos para Gli2 desarrollan defectos del tubo neural que pueden ser rescatados por la sobreexpresión de Gli1 (Jacob y Briscoe, 2003). Se ha demostrado que Gli1 induce las dos isoformas α/β de GLI2.

Los ratones transgénicos doblemente homocigotos Gli1-/- y Gli2-/- presentan graves defectos en el sistema nervioso central y los pulmones, tienen pulmones pequeños, testículos no descendidos y una marcha saltatoria, así como un nódulo postaxial adicional en las extremidades. [ 17 ] Los ratones transgénicos doblemente homocigotos Gli2-/- y Gli3-/- no son viables y no sobreviven más allá del nivel embrionario. [ 14 ] [ 18 ] [ 19 ] Estos estudios sugieren funciones superpuestas para Gli1 con Gli2 y Gli2 con Gli3 en el desarrollo embrionario.

Los ratones transgénicos Gli1-/- y Gli2-/- presentan un fenotipo similar al de los ratones transgénicos con ganancia de función de Gli1. Este fenotipo incluye retraso en el crecimiento, muerte prematura y distensión intestinal, aunque no se forman tumores en los ratones transgénicos Gli1-/- y Gli2-/-. Esto podría sugerir que la sobreexpresión de Gli1 humano en el ratón podría haber dado lugar a un fenotipo dominante negativo en lugar de un fenotipo con ganancia de función. [ 20 ]

Los ratones transgénicos que sobreexpresan el factor de transcripción Gli2 bajo el promotor K5 en los queratinocitos cutáneos desarrollan múltiples tumores de piel en las orejas, la cola, el tronco y la cara dorsal de la pata, similares a los del carcinoma basocelular (CBC). A diferencia de los ratones transgénicos Gli1, los ratones transgénicos Gli2 solo desarrollaron tumores similares al CBC. Los ratones transgénicos con deleción N-terminal de Gli2 desarrollaron tricoblastomas , cilindromas y hamartomas benignos , pero raramente desarrollaron CBC. [ 21 ] Gli2 se expresa en la epidermis interfolicular y la vaina radicular externa de los folículos pilosos en la piel humana normal. Esto es significativo ya que Shh regula el crecimiento y la morfogénesis del folículo piloso. Cuando se activa de forma inapropiada causa tumores derivados del folículo piloso, siendo el CBC el más clínicamente significativo. [ 22 ]

De las cuatro isoformas de Gli2, la expresión del ARNm de Gli2beta fue la que más aumentó en los carcinomas basocelulares (CBC). Gli2beta es una isoforma que se procesa mediante empalme en el primer sitio de empalme y que contiene un dominio de represión y un dominio de activación intacto. La sobreexpresión de esta variante de empalme de Gli2 puede conducir a la regulación positiva de la vía de señalización Shh, induciendo así la aparición de CBC. [ 8 ]

Importancia clínica

Las mutaciones del gen GLI2 están asociadas con anomalías craneofaciales de la línea media, hipopituitarismo y, a veces, holoprosencefalia ( https://omim.org/entry/165230 , Holoprosencefalia 9, síndrome de Culler-Jones) [ 7 ].

En los queratinocitos humanos, la activación de Gli2 aumenta la expresión de varios genes implicados en la progresión del ciclo celular, incluidos E2F1, CCND1, CDC2 y CDC45L. Gli2 puede inducir la progresión de la fase G1 a la fase S en queratinocitos con inhibición por contacto, lo que podría impulsar el desarrollo tumoral. [ 15 ]

Aunque tanto Gli1 como Gl12 han sido implicados, no está claro si uno o ambos son necesarios para la carcinogénesis. Sin embargo, debido a mecanismos de retroalimentación, uno puede inducir al otro de forma directa o indirecta.

Catálogo cis -regulador de GLI2

Minhas et al . (2015) han dilucidado recientemente un subconjunto de elementos cis- reguladores que controlan la expresión de GLI2. Han demostrado que los elementos no codificantes conservados (CNE) del intrón del gen GLI2 actúan como potenciadores específicos de tejido y que la expresión del gen reportero inducida por estos elementos se correlaciona con la expresión endógena de gli2 previamente descrita en el pez cebra. Las actividades reguladoras de estos elementos se observan en varios dominios embrionarios, incluyendo el tubo neural y la aleta pectoral. [ 23 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000048402 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Tanimura A, Dan S, Yoshida M (mayo de 1998). "Clonación de isoformas novedosas del oncogén humano Gli2 y sus actividades para mejorar la transcripción dependiente de tax del genoma del virus de la leucemia de células T humanas tipo 1" . Journal of Virology . 72 (5): 3958– 64. doi : 10.1128/JVI.72.5.3958-3964.1998 . PMC 109622. PMID 9557682 .  
  6. ↑ Ruppert JM, Kinzler KW, Wong AJ, Bigner SH, Kao FT, Law ML, Seuanez HN, O'Brien SJ, Vogelstein B (agosto de 1988). " La familia de genes humanos GLI-Kruppel" . Biología molecular y celular . 8 (8): 3104–13 . doi : 10.1128/mcb.8.8.3104 . PMC 363537. PMID 2850480 .  
  7. ^ " Entrez Gene: dedo de zinc 2 de la familia GLI" .
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .