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Articulo de referencia

descarboxilasa de glutamato

(brain, 67kD); GAD67"},"EntrezGene":{"wt":"2571"},"OMIM":{"wt":"605363"},"RefSeq":{"wt":"NM_000817"},"UniProt":{"wt":"Q99259"},"PDB":{"wt":""},"ECnumber":{"wt":"4.1.1.15"},"Chro...

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La glutamato descarboxilasa o glutamato descarboxilasa ( GAD ) es una enzima que cataliza la descarboxilación del glutamato a ácido gamma-aminobutírico (GABA) y dióxido de carbono ( CO₂ ) . La GAD utiliza piridoxal-fosfato (PLP) como cofactor . La reacción se desarrolla de la siguiente manera:

HOOC-CH2 - CH2 - CH ( NH2 ) -COOH → CO2 + HOOC- CH2 - CH2 - CH2NH2

En los mamíferos, la GAD existe en dos isoformas con pesos moleculares de 67 y 65 kDa (GAD 67 y GAD 65 ), que están codificadas por dos genes diferentes en cromosomas diferentes ( genes GAD1 y GAD2 , cromosomas 2 y 10 en humanos, respectivamente). [ 1 ] [ 2 ] La GAD 67 y la GAD 65 se expresan en el cerebro donde el GABA se utiliza como neurotransmisor , y también se expresan en las células β productoras de insulina del páncreas , en proporciones variables según la especie. [ 3 ] Juntas, estas dos enzimas mantienen el principal suministro fisiológico de GABA en los mamíferos, [ 2 ] aunque también puede ser sintetizado a partir de putrescina en el sistema nervioso entérico , [ 4 ] el cerebro, [ 5 ] [ 6 ] y en otros lugares por las acciones de la diamina oxidasa y la aldehído deshidrogenasa 1a1 . [ 4 ] [ 6 ]

En el cerebro en desarrollo se pueden detectar varios transcritos y polipéptidos truncados de GAD 67 , [ 7 ] sin embargo, se desconoce su función, si es que tienen alguna.

Estructura y mecanismo

Both isoforms of GAD are homodimeric structures, consisting of three primary domains: the PLP, C-terminal and N-terminal domains. The PLP-binding domain of this enzyme adopts a type I PLP-dependent transferase-like fold.[8] The reaction proceeds via the canonical mechanism, involving Schiff base linkage between PLP and Lys405. PLP is held in place through base-stacking with an adjacent histidine residue, and GABA is positioned such that its carboxyl group forms a salt bridge with arginine and a hydrogen bond with glutamine.

GAD67 active site containing PLP-glutamate complex (shown in green), with Schiff base linkage at Lys405. Side chain residues shown in red.

Dimerization is essential to maintaining function as the active site is found at this interface, and mutations interfering with optimal association between the 2 chains has been linked to pathology, such as schizophrenia.[9][10] Interference of dimerization by GAD inhibitors such as 2-keto-4-pentenoic acid (KPA) and ethyl ketopentenoate (EKP) were also shown to lead to dramatic reductions in GABA production and incidence of seizures.[11][8]

Catalytic activity is mediated by a short flexible loop at the dimer interface (residues 432–442 in GAD67, and 423–433 in GAD65). In GAD67 this loop remains tethered, covering the active site and providing a catalytic environment to sustain GABA production; its mobility in GAD65 promotes a side reaction that results in release of PLP, leading to autoinactivation.[12] The conformation of this loop is intimately linked to the C-terminal domain, which also affects the rate of autoinactivation.[13] Moreover, GABA-bound GAD65 is intrinsically more flexible and exists as an ensemble of states, thus providing more opportunities for autoantigenicity as seen in Type 1 diabetes.[14][15] GAD derived from Escherichia coli shows additional structural intricacies, including a pH-dependent conformational change. This behavior is defined by the presence of a triple helical bundle formed by the N-termini of the hexameric protein in acidic environments.[16]

Hexameric E. coli GAD conformational transition: low-pH (left), neutral pH (right).

Regulation of GAD65 and GAD67

Despite an extensive sequence similarity between the two genes, GAD65 and GAD67 fulfill very different roles within the human body. Additionally, research suggests that GAD65 and GAD67 are regulated by distinctly different cellular mechanisms.

GAD65 and GAD67 synthesize GABA at different locations in the cell, at different developmental times, and for functionally different purposes.[17][18] GAD67 is spread evenly throughout the cell while GAD65 is localized to nerve terminals.[17][19][20] GAD67 synthesizes GABA for neuron activity unrelated to neurotransmission, such as synaptogenesis and protection from neural injury.[17][18] This function requires widespread, ubiquitous presence of GABA. GAD65, however, synthesizes GABA for neurotransmission,[17] and therefore is only necessary at nerve terminals and synapses. In order to aid in neurotransmission, GAD65 forms a complex with heat shock cognate 70 (HSC70), cysteine string protein (CSP) and vesicular GABA transporter VGAT, which, as a complex, helps package GABA into vesicles for release during neurotransmission.[21] GAD67 is transcribed during early development, while GAD65 is not transcribed until later in life.[17] This developmental difference in GAD67 and GAD65 reflects the functional properties of each isoform; GAD67 is needed throughout development for normal cellular functioning, while GAD65 is not needed until slightly later in development when synaptic inhibition is more prevalent.[17]

Gad65 in red, Gad67 in green, and tyrosine hydroxylase (blue) in the ventral tegmental area of the mouse brain

GAD 67 y GAD 65 también se regulan de manera diferente postraduccionalmente. Tanto GAD 65 como GAD 67 se regulan a través de la fosforilación de un bucle catalítico dinámico, [ 22 ] [ 12 ] pero la regulación de estas isoformas difiere; GAD 65 se activa por fosforilación mientras que GAD 67 se inhibe por fosforilación. GAD67 se encuentra predominantemente activado (~92%), mientras que GAD65 se encuentra predominantemente inactivado (~72%). [ 23 ] GAD 67 es fosforilado en la treonina 91 por la proteína quinasa A (PKA), mientras que GAD 65 es fosforilado, y por lo tanto regulado por, la proteína quinasa C (PKC). Tanto GAD 67 como GAD 65 también se regulan postraduccionalmente por el piridoxal 5'-fosfato (PLP); GAD se activa cuando se une a PLP y se inactiva cuando no se une a PLP. [ 23 ] La mayor parte de GAD 67 está unida a PLP en cualquier momento dado, mientras que GAD 65 se une a PLP cuando se necesita GABA para la neurotransmisión. [ 23 ] Esto refleja las propiedades funcionales de las dos isoformas; GAD 67 debe estar activa en todo momento para el funcionamiento celular normal y, por lo tanto, es activada constantemente por PLP, mientras que GAD 65 solo debe activarse cuando ocurre la neurotransmisión de GABA y, por lo tanto, está regulada de acuerdo con el entorno sináptico.

Los estudios con ratones también muestran diferencias funcionales entre Gad67 y Gad65. Los ratones GAD67−/− nacen con paladar hendido y mueren al día siguiente del nacimiento, mientras que los ratones GAD65−/− sobreviven con una ligera tendencia a sufrir convulsiones. Además, los ratones GAD65± presentan síntomas similares al trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en humanos. [ 24 ]

Función en el sistema nervioso

Tanto GAD67 como GAD65 están presentes en todos los tipos de sinapsis del sistema nervioso humano. Esto incluye sinapsis dendrodendríticas , axosomáticas y axodendríticas. La evidencia preliminar sugiere que GAD65 predomina en los sistemas visual y neuroendocrino, que experimentan cambios más fásicos. También se cree que GAD67 está presente en mayores cantidades en neuronas tónicamente activas. [ 25 ]

Función en patología

Autismo

Tanto GAD65 como GAD67 experimentan una regulación negativa significativa en casos de autismo . En una comparación de cerebros autistas versus controles, GAD65 y GAD67 experimentaron una regulación negativa promedio del 50% en las cortezas parietal y cerebelosa de los cerebros autistas. [ 26 ] Las células de Purkinje cerebelosas también informaron una regulación negativa del 40%, lo que sugiere que los núcleos cerebelosos afectados pueden alterar la salida a las áreas motoras y cognitivas de orden superior del cerebro. [ 18 ]

Diabetes

Tanto GAD 67 como GAD 65 son dianas de autoanticuerpos en personas que posteriormente desarrollan diabetes mellitus tipo 1 o diabetes autoinmune latente . [ 27 ] [ 28 ] Se ha demostrado que las inyecciones con GAD 65 de forma que inducen tolerancia inmunitaria previenen la diabetes tipo 1 en modelos de roedores. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] En ensayos clínicos, se ha demostrado que las inyecciones con GAD 65 preservan cierta producción de insulina durante 30 meses en humanos con diabetes tipo 1. [ 32 ] [ 33 ] Una revisión sistemática de Cochrane también examinó 1 estudio que mostraba una mejora de los niveles de péptido C en casos de diabetes autoinmune latente en adultos, 5 años después del tratamiento con GAD 65. Sin embargo, es importante destacar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaban considerables deficiencias en calidad y diseño. [ 34 ]

Síndrome de la persona rígida

Cerebelo humano sano teñido con un anticuerpo monoclonal anti-GAD65 de referencia. Las flechas finas muestran terminales presinápticas teñidas con el anticuerpo monoclonal anti-GAD65.

Se ha documentado ampliamente la presencia de títulos elevados de autoanticuerpos contra la glutamato descarboxilasa (GAD) en asociación con el síndrome de la persona rígida (SPR). [ 35 ] La glutamato descarboxilasa es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis del ácido γ-aminobutírico (GABA), y se ha implicado la disfunción de las neuronas GABAérgicas en la patogénesis del SPR. Los autoanticuerpos contra la GAD podrían ser el agente causal o un marcador de la enfermedad. [ 36 ]

Esquizofrenia y trastorno bipolar

Substantial dysregulation of GAD mRNA expression, coupled with downregulation of reelin, is observed in schizophrenia and bipolar disorder.[37][38] The most pronounced downregulation of GAD67 was found in hippocampal stratum oriens layer in both disorders and in other layers and structures of hippocampus with varying degrees.[39]

GAD67 is a key enzyme involved in the synthesis of inhibitory neurotransmitter GABA and people with schizophrenia have been shown to express lower amounts of GAD67 in the dorsolateral prefrontal cortex compared to healthy controls.[40] The mechanism underlying the decreased levels of GAD67 in people with schizophrenia remains unclear.[41] Some have proposed that an immediate early gene, Zif268, which normally binds to the promoter region of GAD67 and increases transcription of GAD67, is lower in schizophrenic patients, thus contributing to decreased levels of GAD67.[40] Since the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) is involved in working memory, and GAD67 and Zif268 mRNA levels are lower in the DLPFC of schizophrenic patients, this molecular alteration may account, at least in part, for the working memory impairments associated with the disease.

Parkinson disease

The bilateral delivery of glutamic acid decarboxylase (GAD) by an adeno-associated viral vector into the subthalamic nucleus of patients between 30 and 75 years of age with advanced, progressive, levodopa-responsive Parkinson disease resulted in significant improvement over baseline during the course of a six-month study.[42]

Cerebellar disorders

Intracerebellar administration of GAD autoantibodies to animals increases the excitability of motoneurons and impairs the production of nitric oxide (NO), a molecule involved in learning. Epitope recognition contributes to cerebellar involvement.[43] Reduced GABA levels increase glutamate levels as a consequence of lower inhibition of subtypes of GABA receptors. Higher glutamate levels activate microglia and activation of xc(−) increases the extracellular glutamate release.[44]

Neuropathic pain

La lesión del nervio periférico ciático (un modelo de dolor neuropático ) induce una pérdida transitoria de terminales inmunorreactivas a GAD 65 en el asta dorsal de la médula espinal y sugiere una posible implicación de estas alteraciones en el desarrollo y la mejora del comportamiento doloroso. [ 45 ]

Otros trastornos neurológicos asociados a los anti-GAD

Los anticuerpos dirigidos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) se encuentran cada vez con mayor frecuencia en pacientes con otros síntomas indicativos de disfunción del sistema nervioso central (SNC), como ataxia , encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías (PERM), encefalitis límbica y epilepsia . [ 46 ] El patrón de anticuerpos anti-GAD en la epilepsia difiere del de la diabetes tipo 1 y el síndrome de la persona rígida. [ 47 ]

Función de la glutamato descarboxilasa en otros organismos

Además de la síntesis de GABA, la GAD tiene funciones adicionales y variaciones estructurales que dependen del organismo. En Saccharomyces cerevisiae , la GAD se une a la proteína reguladora de Ca2 + calmodulina (CaM) y también participa en la respuesta al estrés oxidativo . [ 48 ] De manera similar, la GAD en las plantas también se une a la calmodulina. [ 49 ] Esta interacción ocurre en el dominio de unión a CAM (CaMBD) de 30-50 pb en su extremo C y es necesaria para la regulación adecuada de la producción de GABA. [ 50 ] A diferencia de los vertebrados e invertebrados, el GABA producido por la GAD se utiliza en las plantas para señalar el estrés abiótico controlando los niveles de Ca2 + intracelular a través de CaM. La unión a CaM abre los canales de Ca2 + y conduce a un aumento en las concentraciones de Ca2 + en el citosol, lo que permite que el Ca2 + actúe como un segundo mensajero y active vías posteriores. Cuando GAD no está unido a CaM, el CaMBD actúa como un dominio autoinhibitorio, desactivando así GAD en ausencia de estrés. [ 50 ] Curiosamente, en dos especies de plantas, arroz y manzanas, se han descubierto isoformas de GAD independientes de Ca2+/CAM. [ 51 ] [ 52 ] El extremo C de estas isoformas contiene sustituciones en residuos clave necesarios para interactuar con CaM en el CaMBD, impidiendo que la proteína se una a GAD. Mientras que el CaMBD de la isoforma en arroz sigue funcionando como un dominio autoinhibitorio, [ 51 ] el extremo C de la isoforma en manzanas no lo hace. [ 52 ] Finalmente, la estructura de GAD vegetal es un hexámero y tiene actividad dependiente del pH, con un pH óptimo de 5,8 en múltiples especies. [ 50 ] [ 53 ] pero también actividad significativa a pH 7,3 en presencia de CaM. [ 16 ]

También se cree que el control de la glutamato descarboxilasa tiene el potencial de mejorar la calidad de los cítricos después de la cosecha. En las plantas de cítricos, las investigaciones han demostrado que la glutamato descarboxilasa desempeña un papel clave en el metabolismo del citrato. Con el aumento de la glutamato descarboxilasa mediante exposición directa, se ha observado un incremento significativo en los niveles de citrato dentro de las plantas, lo que a su vez mejora significativamente el mantenimiento de la calidad poscosecha y reduce las tasas de pudrición. [ 54 ]

Al igual que la GAD en las plantas, la GAD en E. coli tiene una estructura hexamérica y es más activa en pH ácido; el pH óptimo para la GAD de E. coli es de 3,8 a 4,6. Sin embargo, a diferencia de las plantas y las levaduras, la GAD en E. coli no requiere la unión a calmodulina para funcionar. También existen dos isoformas de GAD, denominadas GadA y GadB, codificadas por genes separados en E. coli , [ 55 ] aunque ambas isoformas son bioquímicamente idénticas. [ 56 ] La enzima desempeña un papel fundamental en la resistencia a los ácidos y permite que las bacterias sobrevivan temporalmente en ambientes altamente ácidos (pH < 2,5) como el estómago. [ 57 ] Esto se logra mediante la descarboxilación del glutamato a GABA por parte de la GAD, lo que requiere la captación de H+ como reactivo y eleva el pH dentro de la bacteria. El GABA puede entonces exportarse fuera de las células de E. coli y contribuir a aumentar el pH de los ambientes extracelulares cercanos. [ 16 ]

Referencias

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  • Logotipo de Wikimedia CommonsContenido multimedia relacionado con la glutamato descarboxilasa en Wikimedia Commons.
  • La genética y el perfil de expresión respaldan la existencia de déficits de GABA en la esquizofrenia - Foro de Investigación sobre la Esquizofrenia, 25 de junio de 2007.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q99259 (glutamato descarboxilasa 1) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q05329 (glutamato descarboxilasa 2) en el PDBe-KB .