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Fumarasa

La fumarasa (o fumarato hidratasa ) es una enzima ( EC 4.2.1.2) que cataliza la hidratación / deshidratación reversible del fumarato a malato . La fumarasa se presenta en dos fo...

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La fumarasa (o fumarato hidratasa ) es una enzima ( EC 4.2.1.2) que cataliza la hidratación / deshidratación reversible del fumarato a malato . La fumarasa se presenta en dos formas: mitocondrial y citosólica . La isoenzima mitocondrial está involucrada en el ciclo de Krebs y la isoenzima citosólica está involucrada en el metabolismo de aminoácidos y fumarato. La localización subcelular se establece por la presencia de una secuencia señal en el extremo amino en la forma mitocondrial, mientras que la localización subcelular en la forma citosólica se establece por la ausencia de la secuencia señal que se encuentra en la variedad mitocondrial. [5]

Esta enzima participa en 2 vías metabólicas : ciclo del ácido cítrico y ciclo reductor del ácido cítrico (fijación de CO2 ) , y también es importante en el carcinoma de células renales . Las mutaciones en este gen se han asociado con el desarrollo de leiomiomas en la piel y el útero en combinación con el carcinoma de células renales ( síndrome HLRCC ).

Nomenclatura

Esta enzima pertenece a la familia de las liasas , específicamente a las hidroliasas, que rompen los enlaces carbono-oxígeno. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es (S)-malato hidroliasa (formadora de fumarato) . Otros nombres de uso común incluyen:

  • fumarasa
  • L-malato hidroliasa
  • (S)-malato hidroliasa

Estructura

Gene

Tetrámero de fumarasa C, E. coli

En los seres humanos, el gen FH se encuentra en la posición cromosómica 1q42.3-q43 y contiene 10 exones.

Proteína

Se ha observado que las estructuras cristalinas de la fumarasa C de Escherichia coli tienen dos sitios de unión de dicarboxilato cercanos entre sí. Estos se conocen como el sitio activo y el sitio B. Estos sitios están conectados por una serie de enlaces de hidrógeno y el acceso a cualquiera de los sitios es solo a través de una abertura cerca de la superficie de la enzima cerca del sitio B. [6] El sitio activo está formado por tres dominios. Incluso cuando ningún ligando está unido al sitio activo, el bolsillo de unión creado por los residuos circundantes es suficiente para unir agua en su lugar. [6] La investigación cristalográfica sobre el sitio B de la enzima ha observado que hay un cambio en His129 entre estados libres y ocupados. También sugiere que el uso de una conversión imidazol - imidazolio controla el acceso al sitio B alostérico. [6]

Subtipos

Existen dos clases de fumarasas, la clase I y la clase II. [7] La ​​clasificación depende de la disposición de sus subunidades relativas, su requerimiento de iones metálicos y su estabilidad térmica. Las fumarasas de clase I cambian de estado o se vuelven inactivas cuando se las somete al calor o la radiación, son sensibles al anión superóxido , dependen del hierro (Fe 2+ ) y son proteínas diméricas con cada subunidad que consta de alrededor de 120 kD. Las fumarasas de clase II, que se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas, son enzimas tetraméricas con subunidades de 200 kD que contienen tres segmentos distintos de aminoácidos significativamente homólogos. También son independientes del hierro y térmicamente estables. Se sabe que los procariotas tienen tres formas diferentes de fumarasa: fumarasa A, fumarasa B y fumarasa C. La fumarasa A y la fumarasa B de Escherichia coli se clasifican como clase I, mientras que la fumarasa C es parte de las fumarasas de clase II. [8]

Función

Mecanismo

Figura 1: Conversión de fumarato a S-malato por fumarasa a través de un intermediario carbanión.

La figura 1 muestra el mecanismo de reacción de la fumarasa. Dos residuos catalizan la transferencia de protones y el estado de ionización de estos residuos está definido en parte por dos formas de la enzima, E 1 y E 2 . En E 1 , los grupos existen en un estado AH/B: neutralizado internamente, mientras que en E 2 , se presentan en un estado zwitteriónico A − /BH + . E 1 se une al fumarato y facilita su transformación en malato, y E 2 se une al malato y facilita su transformación en fumarato. Las dos formas deben sufrir isomerización con cada recambio catalítico. [9]

Figura 2: Conversión de fumarato a S-malato.

A pesar de su importancia biológica, el mecanismo de reacción de la fumarasa no se entiende completamente. La reacción en sí puede ser monitoreada en cualquier dirección; sin embargo, es la formación de fumarato a partir de S-malato en particular la que se entiende menos debido al alto valor de pKa del átomo H R (Fig. 2) que se elimina sin la ayuda de ningún cofactor o coenzima . La reacción de fumarato a S-malato se entiende mejor e implica una hidratación estereoespecífica de fumarato para producir S-malato por trans-adición de un grupo hidroxilo y un átomo de hidrógeno. Las primeras investigaciones sobre esta reacción sugirieron que la formación de fumarato a partir de S-malato implicaba la deshidratación de malato a un intermedio carbocatiónico, que luego pierde el protón alfa para formar fumarato. Esto llevó a la conclusión de que la formación de S-malato se produce como eliminación de E1 : la protonación de fumarato para crear un carbocatión fue seguida por la adición de un grupo hidroxilo a partir de H2O . Sin embargo, ensayos más recientes han proporcionado evidencia de que el mecanismo en realidad se lleva a cabo a través de una eliminación catalizada por ácido-base por medio de un intermediario carbaniónico, lo que significa que procede como eliminación de E1cB (Figura 1). [9] [10] [11]

Vía bioquímica

La función de la fumarasa en el ciclo del ácido cítrico es facilitar un paso de transición en la producción de energía en forma de NADH . [12] En el citosol , la enzima funciona para metabolizar el fumarato, que es un subproducto del ciclo de la urea , así como del catabolismo de los aminoácidos. Los estudios han revelado que el sitio activo está compuesto por residuos de aminoácidos de tres de las cuatro subunidades dentro de la enzima tetramérica. [8] [9] [10] [11]

Otros sustratos

Los principales sustratos de la fumarasa son el malato y el fumarato. Sin embargo, la enzima también puede catalizar la deshidratación del D - tartrato, lo que da como resultado enol - oxalacetato . El enol-oxalacetato puede luego izomerizarse en ceto-oxalacetato. Tanto la fumarasa A como la fumarasa B tienen esencialmente la misma cinética para la conversión reversible de malato a fumarasa, pero la fumarasa B tiene una eficiencia catalítica mucho mayor para la conversión de D -tartrato a oxaloacetato en comparación con la fumarasa A. [13] Esto permite que bacterias como E. coli utilicen D -tartrato para su crecimiento; el crecimiento de mutantes con un gen disruptivo fumB que codifica la fumarasa B en D -tartrato se vio gravemente afectado. [13]

Importancia clínica

La deficiencia de fumarasa se caracteriza por polihidramnios y anomalías cerebrales fetales. En el período neonatal, los hallazgos incluyen anomalías neurológicas graves, mala alimentación, retraso del crecimiento e hipotonía . La deficiencia de fumarasa se sospecha en lactantes con múltiples anomalías neurológicas graves en ausencia de una crisis metabólica aguda. La inactividad de las formas citosólica y mitocondrial de fumarasa son causas potenciales. La concentración aislada y aumentada de ácido fumárico en el análisis de ácidos orgánicos en orina es altamente sugestiva de deficiencia de fumarasa. Actualmente se dispone de pruebas genéticas moleculares para la deficiencia de fumarasa. [7]

La fumarasa es prevalente tanto en tejidos fetales como adultos. Un gran porcentaje de la enzima se expresa en la piel , paratiroides , linfa y colon . Las mutaciones en la producción y desarrollo de la fumarasa han llevado al descubrimiento de varias enfermedades relacionadas con la fumarasa en humanos. Estas incluyen tumores mesenquimales benignos del útero, leiomiomatosis y carcinoma de células renales , y deficiencia de fumarasa . Las mutaciones germinales en la fumarasa están asociadas con dos condiciones distintas. Si la enzima tiene una mutación sin sentido y deleciones en marco del extremo 3', se produce una deficiencia de fumarasa. Si contiene una mutación sin sentido heterocigótica en el extremo 5' y deleciones (que van desde un par de bases hasta el gen completo), entonces podría producirse leiomiomatosis y carcinoma de células renales/síndrome de Reed ( leiomiomatosis cutánea y uterina múltiple ). [8] [7]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78".

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000091483 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026526 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ FH (fumarato hidratasa)
  6. ^ abc Weaver T (octubre de 2005). "Estructura de la fumarasa C libre de Escherichia coli". Acta Crystallographica. Sección D, Cristalografía biológica . 61 (Pt 10): 1395–1401. doi :10.1107/S0907444905024194. PMID  16204892.
  7. ^ abc Lynch AM, Morton CC (1 de julio de 2006). "FH (fumarato hidratasa)". Atlas de genética y citogenética en oncología y hematología.
  8. ^ abc Estévez M, Skarda J, Spencer J, Banaszak L, Weaver TM (junio de 2002). "Correlación cristalográfica y cinética de rayos X de una mutación de fumarasa humana observada clínicamente". Protein Science . 11 (6): 1552–1557. doi :10.1110/ps.0201502. PMC 2373640 . PMID  12021453. 
  9. ^ abc Hegemonía AD, Frey PA (2007). Mecanismos de reacción enzimática . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-512258-9.
  10. ^ ab Begley TP, McMurry J (2005). La química orgánica de las vías biológicas . Roberts and Co. Publishers. ISBN 978-0-9747077-1-6.
  11. ^ ab Walsh C (1979). Mecanismos de reacción enzimática . San Francisco: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-0070-8.
  12. ^ Yogev O, Naamati A, Pines O (noviembre de 2011). "Fumarasa: un paradigma de doble objetivo y doble función localizada". The FEBS Journal . 278 (22): 4230–4242. doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08359.x . PMID  21929734.
  13. ^ ab van Vugt-Lussenburg BM, van der Weel L, Hagen WR, Hagedoorn PL (26 de febrero de 2021). "Similitudes y diferencias bioquímicas entre el grupo catalítico [4Fe-4S] que contiene las fumarasas FumA y FumB de Escherichia coli". PLOS ONE . ​​8 (2): e55549. doi : 10.1371/journal.pone.0055549 . PMC 3565967 . PMID  23405168. 
  • Fumarasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Estructura del fumarato
  • Estructura del S-malato
  • Enlace a la descomposición del ciclo del ácido cítrico
  • Vídeo de Fumarato → (S)L-Malato Archivado el 25 de junio de 2005 en Wayback Machine.
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