Fosfomicina

La fosfomicina , vendida bajo la marca Monurol, entre otras, es un antibiótico que se usa principalmente para tratar infecciones del tracto urinario inferior . ^{[ 8 ]} No está indicada para infecciones renales . ^{[ 8 ]} Ocasionalmente se usa para infecciones de próstata . ^{[ 8 ]} Generalmente se toma por vía oral. ^{[ 8 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, náuseas, dolor de cabeza e infecciones vaginales por hongos . ^{[ 8 ]} Los efectos secundarios graves pueden incluir anafilaxia y diarrea asociada a Clostridioides difficile . ^{[ 8 ]} Si bien no se ha encontrado que su uso durante el embarazo sea perjudicial, no se recomienda su uso. ^{[ 9 ]} Una dosis única durante la lactancia parece segura. ^{[ 9 ]} La fosfomicina actúa interfiriendo con la producción de la pared celular bacteriana . ^{[ 8 ]}

La fosfomicina fue descubierta en 1969 y aprobada para uso médico en Estados Unidos en 1996 ^{[ 8 ] [ 10 ].} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 11 ]} La Organización Mundial de la Salud clasifica la fosfomicina como de importancia crítica para la medicina humana. ^{[ 12 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 13 ]} Originalmente se producía a partir de ciertos tipos de Streptomyces , aunque ahora se fabrica químicamente. ^{[ 10 ]}

La fosfomicina se utiliza para tratar infecciones de vejiga, así como infecciones del tracto urinario (ITU) , donde generalmente se administra en una dosis única por vía oral. ^{[ 14 ]}

No se recomienda la fosfomicina oral para niños menores de 12 años. ^{[ 15 ]}

Se han propuesto usos adicionales. ^{[ 16 ]} El problema global del avance de la resistencia antimicrobiana ha generado un renovado interés en su uso más recientemente. ^{[ 17 ]}

La fosfomicina puede utilizarse como tratamiento eficaz tanto para las infecciones del tracto urinario (ITU) como para las ITU complicadas, incluida la pielonefritis aguda. El régimen estándar para las ITU complicadas consiste en una dosis oral de 3 g administrada cada 48 o 72 horas durante un total de 3 dosis, o una dosis de 6 g cada 8 horas durante 7 a 14 días cuando la fosfomicina se administra por vía intravenosa. ^{[ 18 ]}

La fosfomicina intravenosa se utiliza cada vez más para tratar infecciones causadas por bacterias multirresistentes , principalmente como fármaco asociado para evitar la aparición de resistencias y aprovechar su actividad sinérgica con otros antimicrobianos. En la práctica clínica, la fosfomicina intravenosa se utiliza con mayor frecuencia para tratar la neumonía (34%), las infecciones del torrente sanguíneo (22%) y las infecciones del tracto urinario (21%). En la mayoría de los casos, se administra en combinación con un antibiótico betalactámico, y en aproximadamente la mitad de los casos, se emplea como terapia empírica. ^{[ 19 ] [ 20 ]} La dosis diaria para adultos suele oscilar entre 12 y 24 gramos. ^{[ 21 ]} Cuando se administra en infusión continua, se administra una dosis de carga de 8 g de fosfomicina seguida de una dosis diaria de 16 g o 24 g. Se sugiere la infusión continua en pacientes con función renal normal. ^{[ 22 ]}

La fosfomicina demostró una fuerte actividad antibiopelícula tanto en estudios in vitro como in vivo, incluyendo infecciones de material protésico. Mantiene su actividad antibiopelícula contra bacterias Gram positivas (incluyendo SARM) y Gram negativas. ^{[ 23 ]}

La molécula de fosfomicina tiene un anillo de epóxido u oxirano, que está altamente tensionado y, por lo tanto, es muy reactivo.

La fosfomicina tiene una amplia actividad antibacteriana contra patógenos tanto Gram-positivos como Gram-negativos, con actividad útil contra E. faecalis , E. coli y varios Gram-negativos como Citrobacter y Proteus . Dada su mayor actividad en un medio de pH bajo y su excreción predominante en forma activa en la orina, la fosfomicina se ha utilizado para la profilaxis y el tratamiento de las ITU causadas por estos uropatógenos. Cabe destacar que la actividad contra S. saprophyticus , Klebsiella y Enterobacter es variable y debe confirmarse mediante pruebas de concentración mínima inhibitoria . La actividad contra patógenos productores de β-lactamasas de espectro extendido , en particular E. coli productora de ESBL , es de buena a excelente, ya que el fármaco no se ve afectado por problemas de resistencia cruzada. Los datos clínicos existentes respaldan su uso en ITU no complicadas, causadas por organismos sensibles. Sin embargo, no se deben aplicar puntos de corte de susceptibilidad de 64 mg/L para infecciones sistémicas.

El desarrollo de resistencia bacteriana durante el tratamiento es frecuente y hace que la fosfomicina no sea adecuada para el tratamiento sostenido de infecciones graves. Las mutaciones que inactivan el transportador de glicerofosfato no esencial hacen que las bacterias sean resistentes a la fosfomicina. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} Aun así, la fosfomicina puede utilizarse para tratar la bacteriemia por SARM. ^{[ 27 ]}

La prescripción de fosfomicina junto con al menos otro fármaco activo reduce el riesgo de desarrollar resistencia bacteriana. La fosfomicina actúa sinérgicamente con muchos otros antibióticos, incluidos aminoglucósidos, carbapenémicos, cefalosporinas, daptomicina y oritavancina. ^{[ 21 ] [ 28 ]}

También se han identificado enzimas que confieren resistencia a la fosfomicina y están codificadas tanto cromosómicamente como en plásmidos . ^{[ 29 ]}

Tres enzimas relacionadas de resistencia a la fosfomicina (denominadas FosA, FosB y FosX) pertenecen a la superfamilia de la glioxalasa . Estas enzimas actúan mediante un ataque nucleofílico al carbono 1 de la fosfomicina, lo que abre el anillo epóxido y hace que el fármaco sea ineficaz.

Las enzimas difieren por la identidad del nucleófilo utilizado en la reacción: glutatión para FosA, bacilitiol para FosB, ^{[ 30 ] [ 31 ]} y agua para FosX. ^{[ 29 ]}

En general, las enzimas FosA y FosX son producidas por bacterias Gram negativas, mientras que FosB es producida por bacterias Gram positivas. ^{[ 29 ]}

FosC utiliza ATP y añade un grupo fosfato a la fosfomicina, alterando así sus propiedades y haciendo que el fármaco sea ineficaz. ^{[ 32 ]}

El fármaco es bien tolerado y tiene una baja incidencia de efectos secundarios nocivos. ^{[ 14 ]}

A pesar de su nombre (que termina en -omicina), la fosfomicina no es un macrólido , sino un miembro de una nueva clase de antibióticos fosfónicos. La fosfomicina es bactericida e inhibe la biogénesis de la pared celular bacteriana al inactivar la enzima UDP- N -acetilglucosamina-3-enolpiruviltransferasa , también conocida como MurA. ^{[ 33 ]} Esta enzima cataliza el paso limitante en la biosíntesis del peptidoglicano , a saber, la ligación del fosfoenolpiruvato (PEP) al grupo 3'-hidroxilo de la UDP- N -acetilglucosamina . Esta fracción de piruvato proporciona el enlace que une la porción glicano-peptídica del peptidoglicano. La fosfomicina es un análogo del PEP que inhibe la MurA al alquilar un residuo de cisteína del sitio activo (Cys 115 en la enzima de Escherichia coli ). ^{[ 34 ] [ 35 ]}

La fosfomicina entra en la célula bacteriana a través del transportador de glicerofosfato. ^{[ 36 ]}

Más allá de su actividad antibacteriana, se ha demostrado que la fosfomicina modula las respuestas inmunitarias. Estudios recientes demuestran que puede reducir la producción de citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-α, IL-1β, IL-6), inhibir vías inflamatorias clave como NF-κB y MAPK, e incrementar mediadores antiinflamatorios como IL-10. Además, la fosfomicina puede suprimir la proliferación de linfocitos T, reducir la activación de neutrófilos y potenciar los procesos de reparación tisular. Estos hallazgos sugieren posibles aplicaciones en afecciones que implican inflamación desregulada, como la sepsis o las heridas crónicas. ^{[ 37 ]}

La fosfomicina (originalmente conocida como fosfonomicina) fue descubierta gracias a un esfuerzo conjunto de Merck and Co. y la Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA). Se aisló por primera vez mediante el cribado de cultivos líquidos de Streptomyces fradiae, aislados de muestras de suelo, para detectar su capacidad de inducir la formación de esferoplastos por el crecimiento bacteriano. El descubrimiento se describió en una serie de artículos publicados en 1969. ^{[ 38 ]} La CEPA comenzó a producir fosfomicina a escala industrial en 1971 en su planta de Aranjuez . ^{[ 39 ]}

El paso final en la biosíntesis de fosfomicina es catalizado por la enzima (S)-2-hidroxipropilfosfónico epoxidasa . ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

intermedio

 

H₂O₂_​​_​

2 H ₂ O

H₂O₂_​​_​

2 H ₂ O

 

fosfomicina

El clúster completo de genes biosintéticos de fosfomicina de Streptomyces fradiae ha sido clonado y secuenciado, y Ryan Woodyer, de los grupos de investigación de Huimin Zhao y Wilfred van der Donk , ha logrado la producción heteróloga de fosfomicina en S. lividans . ^{[ 43 ]}

La producción a gran escala de fosfomicina se logra mediante la síntesis de un epóxido de ácido cis-propenilfosfónico para obtener una mezcla racémica de fosfomicina. ^{[ 44 ]}