Influenza

Los virus de la influenza comprenden cuatro especies, cada una el único miembro de su propio género. Los cuatro géneros de influenza comprenden cuatro de los siete géneros de la familia Orthomyxoviridae . Son: ^{[ 8 ] [ 16 ]}

• Virus de la influenza A , género Alphainfluenzavirus
• Virus de la influenza B , género Betainfluenzavirus
• Virus de la influenza C , género Gammainfluenzavirus
• Virus de la influenza D , género Deltainfluenzavirus

El virus de la influenza A es responsable de la mayoría de los casos de enfermedad grave, así como de epidemias estacionales y pandemias ocasionales. Infecta a personas de todas las edades, pero tiende a causar enfermedad grave de manera desproporcionada en ancianos, niños pequeños y personas con problemas de salud crónicos. Las aves son el principal reservorio del virus de la influenza A, especialmente las aves acuáticas como patos, gansos, aves costeras y gaviotas, ^{[ 17 ] [ 18 ]} pero el virus también circula entre mamíferos, incluidos cerdos, caballos y mamíferos marinos.

Los subtipos de influenza A se definen por la combinación de las proteínas virales antigénicas hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) en la envoltura viral ; por ejemplo, " H1N1 " designa un subtipo de IAV que tiene una proteína hemaglutinina (H) de tipo 1 y una proteína neuraminidasa (N) de tipo 1. ^{[ 19 ]} Casi todas las combinaciones posibles de H (1 a 16) y N (1 a 11) se han aislado de aves silvestres. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Además, se han encontrado H17, H18, N10 y N11 en murciélagos. ^{[ 22 ] [ 21 ]} Los subtipos del virus de la influenza A en circulación entre humanos son H1N1 y H3N2. ^{[ 23 ]}

El virus de la influenza B infecta principalmente a los humanos, pero se ha identificado en focas, caballos, perros y cerdos. ^{[ 21 ]} El virus de la influenza B no tiene subtipos como el virus de la influenza A, sino que tiene dos linajes antigénicamente distintos, denominados linajes B/Victoria/2/1987-like y B/Yamagata/16/1988-like, ^{[ 8 ]} o simplemente (B/)Victoria(-like) y (B/)Yamagata(-like). ^{[ 21 ] [ 23 ]} Ambos linajes están en circulación en humanos, ^{[ 8 ]} afectando desproporcionadamente a los niños. ^{[ 9 ]} Sin embargo, el linaje B/Yamagata podría haberse extinguido en 2020/2021 debido a las medidas de la pandemia de COVID-19 . ^{[ 24 ]} Los virus de la influenza B contribuyen a las epidemias estacionales junto con los virus de la influenza A, pero nunca se han asociado con una pandemia. ^{[ 21 ]}

El virus de la influenza C, al igual que el virus de la influenza B, se encuentra principalmente en humanos, aunque se ha detectado en cerdos, perros salvajes, camellos dromedarios , ganado vacuno y perros. ^{[ 10 ] [ 21 ]} La infección por el virus de la influenza C afecta principalmente a niños y suele ser asintomática ^{[ 8 ] [ 9 ]} o presenta síntomas leves similares a los del resfriado, aunque pueden presentarse síntomas más graves como gastroenteritis y neumonía. ^{[ 10 ]} A diferencia de los virus de la influenza A y B, el virus de la influenza C no ha sido un foco principal de investigación en relación con fármacos antivirales, vacunas y otras medidas contra la influenza. ^{[ 21 ]} El virus de la influenza C se subclasifica en seis linajes genéticos/antigénicos. ^{[ 10 ] [ 25 ]}

El virus de la influenza D se ha aislado de cerdos y bovinos, siendo estos últimos el reservorio natural. También se ha observado infección en humanos, caballos, dromedarios y pequeños rumiantes como cabras y ovejas. ^{[ 21 ] [ 25 ]} El virus de la influenza D está distantemente relacionado con el virus de la influenza C. Si bien los trabajadores de ganado han dado positivo ocasionalmente a una infección previa por el virus de la influenza D, no se sabe que cause enfermedad en humanos. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Los virus de la influenza C y D experimentan una tasa de evolución antigénica más lenta que los virus de la influenza A y B. Debido a esta estabilidad antigénica, surgen relativamente pocos linajes nuevos. ^{[ 25 ]}

Nomenclatura del virus de la influenza

Cada año, se analizan millones de muestras del virus de la gripe para monitorear los cambios en las propiedades antigénicas del virus y para informar el desarrollo de vacunas. ^{[ 26 ]}

Para describir de forma inequívoca un aislado específico de virus, los investigadores utilizan la nomenclatura de virus de la influenza aceptada internacionalmente, ^{[ 27 ]} que describe, entre otras cosas, la especie animal de la que se aisló el virus, así como el lugar y el año de recolección. Como ejemplo: "A/chicken/Nakorn-Patom/Thailand/CU-K2/04(H5N1)":

• "A" representa el género de influenza ( A , B , C o D ).
• "Pollo" es la especie animal en la que se encontró el aislado (nota: los aislados humanos carecen de este término componente y, por lo tanto, se identifican como aislados humanos por defecto).
• "Nakorn-Patom/Tailandia" es el lugar donde se aisló este virus en particular.
• "CU-K2" es el número de referencia de laboratorio que lo identifica entre otros virus de la gripe aislados en el mismo lugar y año.
• "04" representa el año de aislamiento 2004.
• "H5" hace referencia al quinto de los varios tipos conocidos de la proteína hemaglutinina .
• "N1" representa el primero de varios tipos conocidos de la proteína neuraminidasa . ^{[ 28 ]}

La nomenclatura para los virus de la influenza B, C y D, que son menos variables, es más sencilla. Ejemplos de ello son B/Santiago/29615/2020 y C/Minnesota/10/2015. ^{[ 28 ]}

Los virus de la influenza poseen un genoma de ARN monocatenario de sentido negativo y segmentado. El sentido negativo del genoma permite que este se utilice como plantilla para sintetizar ARN mensajero (ARNm). ^{[ 7 ]} Los virus de la influenza A y B tienen ocho segmentos genómicos que codifican 10 proteínas principales. Los virus de la influenza C y D tienen siete segmentos genómicos que codifican nueve proteínas principales. ^{[ 10 ]}

Tres segmentos codifican tres subunidades de un complejo de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp): PB1, una transcriptasa, PB2, que reconoce las caperuzas 5' , y PA (P3 para el virus de la influenza C y el virus de la influenza D), una endonucleasa . ^{[ 29 ]} La proteína de matriz M1 y el canal de protones M2 comparten un segmento, al igual que la proteína no estructural (NS1) y la proteína de exportación nuclear (NEP). ^{[ 8 ]} Para el virus de la influenza A y el virus de la influenza B, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) están codificadas en un segmento cada una, mientras que el virus de la influenza C y el virus de la influenza D codifican una proteína de fusión hemaglutinina-esterasa (HEF) en un segmento que fusiona las funciones de HA y NA. El segmento final del genoma codifica la nucleoproteína viral (NP). ^{[ 29 ]} Los virus de la influenza también codifican varias proteínas accesorias, como PB1-F2 y PA-X, que se expresan a través de marcos de lectura abiertos alternativos ^{[ 8 ] [ 30 ]} y que son importantes en la supresión de la defensa del huésped, la virulencia y la patogenicidad. ^{[ 31 ]}

La partícula viral, denominada virión, es pleomórfica y varía en forma, pudiendo ser filamentosa, baciliforme o esférica. Los aislados clínicos tienden a ser pleomórficos, mientras que las cepas adaptadas al cultivo en laboratorio suelen producir viriones esféricos. Los viriones filamentosos miden aproximadamente 250 nanómetros (nm) por 80  nm, los baciliformes entre 120 y 250 nanómetros por 95  nm, y los esféricos 120  nm de diámetro. ^{[ 32 ]}

El núcleo del virión comprende una copia de cada segmento del genoma unido a nucleoproteínas NP en complejos de ribonucleoproteínas (RNP) separados para cada segmento. Hay una copia de la RdRp, incluyendo todas las subunidades, unida a cada RNP. El material genético está encapsulado por una capa de proteína de matriz M1 que proporciona refuerzo estructural a la capa externa, la envoltura viral . ^{[ 33 ]} La envoltura comprende una membrana de bicapa lipídica que incorpora proteínas HA y NA (o HEF ^{[ 25 ]} ) que se extienden hacia afuera desde su superficie exterior. Las proteínas HA y HEF ^{[ 25 ]} tienen una estructura distintiva de "cabeza" y "tallo". Las proteínas M2 forman canales de protones a través de la envoltura viral que son necesarios para la entrada y salida del virus. Los virus de influenza B contienen una proteína de superficie llamada NB que está anclada en la envoltura, pero se desconoce su función. ^{[ 8 ]}

El ciclo de vida viral comienza con la unión a una célula diana. La unión está mediada por las proteínas HA virales en la superficie de la envoltura, que se unen a las células que contienen receptores de ácido siálico en la superficie de la membrana celular. ^{[ 8 ] [ 17 ] [ 33 ]} Para los subtipos N1 con la mutación "G147R" y los subtipos N2, la proteína NA puede iniciar la entrada. Antes de la unión, las proteínas NA promueven el acceso a las células diana degradando el moco, lo que ayuda a eliminar los receptores señuelo extracelulares que impedirían el acceso a las células diana. ^{[ 33 ]} Después de la unión, el virus es internalizado en la célula por un endosoma que contiene el virión en su interior. El endosoma es acidificado por la vATPasa celular ^{[ 30 ]} para tener un pH más bajo, lo que desencadena un cambio conformacional en HA que permite la fusión de la envoltura viral con la membrana endosomal. ^{[ 31 ]} Al mismo tiempo, los iones de hidrógeno se difunden en el virión a través de los canales iónicos M2, interrumpiendo las interacciones proteína-proteína internas para liberar las RNP en el citosol de la célula huésped . La cubierta proteica M1 que rodea a las RNP se degrada, descubriendo completamente las RNP en el citosol. ^{[ 30 ] [ 33 ]}

Los RNP se importan al núcleo con la ayuda de señales de localización viral. Allí, la ARN polimerasa viral transcribe el ARNm utilizando la cadena genómica de sentido negativo como plantilla. La polimerasa toma capturos 5' para el ARNm viral del ARN celular para iniciar la síntesis de ARNm y el extremo 3' del ARNm se poliadenila al final de la transcripción. ^{[ 29 ]} Una vez transcrito el ARNm viral, se exporta fuera del núcleo y es traducido por los ribosomas del huésped de manera dependiente del capuchón para sintetizar proteínas virales. ^{[ 30 ]} La RdRp también sintetiza cadenas complementarias de sentido positivo del genoma viral en un complejo RNP complementario que luego son utilizadas como plantillas por las polimerasas virales para sintetizar copias del genoma de sentido negativo. ^{[ 8 ] [ 33 ]} Durante estos procesos, las RdRp de los virus de la influenza aviar (AIV) funcionan de manera óptima a una temperatura más alta que los virus de la influenza de mamíferos. ^{[ 11 ]}

Las subunidades de la polimerasa viral recién sintetizadas y las proteínas NP se importan al núcleo para aumentar aún más la tasa de replicación viral y formar RNP. ^{[ 29 ]} Las proteínas HA, NA y M2 se transportan con la ayuda de las proteínas M1 y NEP ^{[ 31 ]} a la membrana celular a través del aparato de Golgi ^{[ 29 ]} y se insertan en la membrana celular. Las proteínas no estructurales virales, incluidas NS1, PB1-F2 y PA-X, regulan los procesos celulares del huésped para desactivar las respuestas antivirales. ^{[ 8 ] [ 31 ] [ 33 ]} PB1-F2 también interactúa con PB1 para mantener las polimerasas en el núcleo durante más tiempo. ^{[ 18 ]} Las proteínas M1 y NEP se localizan en el núcleo durante las etapas posteriores de la infección, se unen a las RNP virales y median su exportación al citoplasma donde migran a la membrana celular con la ayuda de endosomas reciclados y se agrupan en los segmentos del genoma. ^{[ 8 ] [ 33 ]}

Los virus descendientes abandonan la célula por gemación desde la membrana celular, proceso que se inicia con la acumulación de proteínas M1 en el lado citoplasmático de la membrana. El genoma viral se incorpora dentro de una envoltura viral derivada de porciones de la membrana celular que contienen proteínas HA, NA y M2. Al final de la gemación, las proteínas HA permanecen unidas al ácido siálico celular hasta que son escindidas por la actividad sialidasa de las proteínas NA. El virión se libera entonces de la célula. La actividad sialidasa de NA también escinde cualquier residuo de ácido siálico de la superficie viral, lo que ayuda a prevenir que los virus recién ensamblados se agreguen cerca de la superficie celular y mejoren la infectividad. ^{[ 8 ] [ 33 ]} De forma similar a otros aspectos de la replicación de la influenza, la actividad óptima de NA depende de la temperatura y el pH. ^{[ 11 ]} En última instancia, la presencia de grandes cantidades de ARN viral en la célula desencadena la apoptosis (muerte celular programada), que es iniciada por factores celulares para restringir la replicación viral. ^{[ 30 ]}

Dos procesos clave a través de los cuales evolucionan los virus de la influenza son la deriva antigénica y el cambio antigénico . La deriva antigénica ocurre cuando los antígenos de un virus de la influenza cambian debido a la acumulación gradual de mutaciones en el gen del antígeno (HA o NA). ^{[ 17 ]} Esto puede ocurrir en respuesta a la presión evolutiva ejercida por la respuesta inmune del huésped. La deriva antigénica es especialmente común para la proteína HA, en la que solo unos pocos cambios de aminoácidos en la región de la cabeza pueden constituir la deriva antigénica. ^{[ 23 ] [ 25 ]} El resultado es la producción de cepas nuevas que pueden evadir la inmunidad mediada por anticuerpos preexistente. ^{[ 8 ] [ 9 ]} La deriva antigénica ocurre en todas las especies de influenza, pero es más lenta en B que en A y la más lenta en C y D. ^{[ 25 ]} La deriva antigénica es una causa importante de influenza estacional, ^{[ 34 ]} y requiere que las vacunas contra la influenza se actualicen anualmente. HA es el componente principal de las vacunas inactivadas, por lo que la vigilancia monitorea la deriva antigénica de este antígeno entre las cepas circulantes. La evolución antigénica de los virus de la influenza en humanos parece ser más rápida que en cerdos y equinos. En aves silvestres, la variación antigénica dentro de un mismo subtipo parece ser limitada, pero se ha observado en aves de corral. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El cambio antigénico es una modificación repentina y drástica del antígeno de un virus de la influenza, generalmente HA. Durante el cambio antigénico, cepas antigénicamente diferentes que infectan la misma célula pueden recombinar segmentos del genoma entre sí, produciendo descendencia híbrida. Dado que todos los virus de la influenza tienen genomas segmentados, todos son capaces de recombinarse. ^{[ 10 ] [ 25 ]} El cambio antigénico solo ocurre entre virus de la influenza del mismo género ^{[ 29 ]} y ocurre con mayor frecuencia entre los virus de la influenza A. En particular, la recombinación es muy común en los virus de la influenza aviar (VIA), creando una gran diversidad de virus de la influenza en las aves, pero es poco común en los linajes humanos, equinos y caninos. ^{[ 35 ]} Los cerdos, murciélagos y codornices tienen receptores para los virus de la influenza A tanto de mamíferos como de aves, por lo que son "recipientes de mezcla" potenciales para la recombinación. ^{[ 21 ]} Si una cepa animal se recombina con una cepa humana, ^{[ 23 ]} entonces puede surgir una nueva cepa capaz de transmitirse de persona a persona. Esto ha provocado pandemias, pero solo un número limitado, por lo que es difícil predecir cuándo ocurrirá la próxima. ^{[ 8 ] [ 9 ]} El Sistema Mundial de Vigilancia y Respuesta a la Influenza de la Organización Mundial de la Salud (GISRS) analiza varios millones de muestras anualmente para monitorear la propagación y evolución de los virus de la influenza. ^{[ 36 ] [ 26 ]}

Las personas infectadas pueden transmitir los virus de la influenza al respirar, hablar, toser y estornudar, lo que dispersa gotas respiratorias y aerosoles que contienen partículas virales en el aire. Una persona susceptible a la infección puede contraer influenza al entrar en contacto con estas partículas. ^{[ 15 ] [ 37 ]} Las gotas respiratorias son relativamente grandes y viajan menos de dos metros antes de caer sobre superficies cercanas. Los aerosoles son más pequeños y permanecen suspendidos en el aire por más tiempo, por lo que tardan más en depositarse y pueden viajar más lejos. ^{[ 37 ] [ 38 ]} La inhalación de aerosoles puede provocar la infección, ^{[ 39 ]} pero la mayor parte de la transmisión ocurre en el área de aproximadamente dos metros alrededor de una persona infectada a través de gotas respiratorias ^{[ 7 ]} que entran en contacto con la mucosa del tracto respiratorio superior. ^{[ 39 ]} La transmisión a través del contacto con una persona, fluidos corporales u objetos intermedios ( fómites ) también puede ocurrir, ^{[ 7 ] [ 37 ]} ya que los virus de la influenza pueden sobrevivir durante horas en superficies no porosas. ^{[ 38 ]} Si las manos están contaminadas, tocarse la cara puede causar infección. ^{[ 40 ]}

La influenza suele ser transmisible desde un día antes del inicio de los síntomas hasta 5-7 días después. ^{[ 9 ]} En adultos sanos, el virus se elimina durante 3-5 días. En niños y personas inmunocomprometidas, el virus puede ser transmisible durante varias semanas. ^{[ 7 ]} Los niños de 2 a 17 años se consideran los principales y más eficientes transmisores de la influenza. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Los niños que no han tenido múltiples exposiciones previas a virus de la influenza eliminan el virus en mayores cantidades y durante un período más prolongado que otros niños. ^{[ 8 ]} Las personas en riesgo de exposición a la influenza incluyen trabajadores de la salud, trabajadores de atención social y aquellos que viven con o cuidan a personas vulnerables a la influenza. En centros de atención a largo plazo, la gripe puede propagarse rápidamente. ^{[ 9 ]} Es probable que una variedad de factores favorezcan la transmisión de la influenza, incluyendo temperaturas más bajas, menor humedad absoluta y relativa , menor radiación ultravioleta del sol, ^{[ 39 ] [ 41 ]} y hacinamiento. ^{[ 37 ]} Los virus de la influenza que infectan el tracto respiratorio superior como el H1N1 tienden a ser más leves pero más transmisibles, mientras que aquellos que infectan el tracto respiratorio inferior como el H5N1 tienden a causar una enfermedad más grave pero son menos contagiosos. ^{[ 7 ]}

En los seres humanos, los virus de la influenza causan la infección inicialmente al infectar las células epiteliales del tracto respiratorio. La enfermedad durante la infección se debe principalmente a la inflamación y el daño pulmonar causados ​​por la infección y muerte de las células epiteliales, junto con la inflamación provocada por la respuesta del sistema inmunitario a la infección. Otros órganos pueden verse afectados, pero se desconocen los mecanismos por los cuales la influenza interviene en estos casos. La enfermedad respiratoria grave puede ser causada por múltiples mecanismos no excluyentes, como la obstrucción de las vías respiratorias, la pérdida de la estructura alveolar , la pérdida de la integridad del epitelio pulmonar debido a la infección y muerte de las células epiteliales, y la degradación de la matriz extracelular que mantiene la estructura pulmonar. En particular, la infección de las células alveolares parece desencadenar síntomas graves, ya que provoca un intercambio gaseoso deficiente y permite que los virus infecten las células endoteliales, las cuales producen grandes cantidades de citocinas proinflamatorias . ^{[ 15 ]}

La neumonía causada por virus de la influenza se caracteriza por altos niveles de replicación viral en el tracto respiratorio inferior, acompañados de una fuerte respuesta proinflamatoria denominada tormenta de citoquinas . ^{[ 8 ]} La infección por H5N1 o H7N9 produce especialmente altos niveles de citoquinas proinflamatorias. ^{[ 17 ]} En las infecciones bacterianas, el agotamiento temprano de macrófagos durante la influenza crea un ambiente favorable en los pulmones para el crecimiento bacteriano, ya que estos glóbulos blancos son importantes en la respuesta a la infección bacteriana. Los mecanismos del huésped para estimular la reparación tisular pueden permitir inadvertidamente la infección bacteriana. La infección también induce la producción de glucocorticoides sistémicos que pueden reducir la inflamación para preservar la integridad tisular, pero permiten un mayor crecimiento bacteriano. ^{[ 15 ]}

La fisiopatología de la influenza está significativamente influenciada por los receptores a los que se unen los virus de la influenza durante su entrada en las células. Los virus de la influenza de mamíferos se unen preferentemente a los ácidos siálicos conectados al resto del oligosacárido por un enlace α-2,6, que se encuentran más comúnmente en varias células respiratorias, ^{[ 8 ] [ 17 ] [ 33 ]} como las células epiteliales respiratorias y retinianas. ^{[ 30 ]} Los AIV prefieren los ácidos siálicos con un enlace α-2,3, que son más comunes en aves en células epiteliales gastrointestinales ^{[ 8 ] [ 17 ] [ 33 ]} y en humanos en el tracto respiratorio inferior. ^{[ 43 ]} La escisión de la proteína HA en HA ₁ , la subunidad de unión, y HA ₂ , la subunidad de fusión, es realizada por diferentes proteasas, lo que afecta qué células pueden ser infectadas. En el caso de los virus de la influenza de mamíferos y los virus de influenza aviar de baja patogenicidad, la escisión es extracelular, lo que limita la infección a las células que poseen las proteasas adecuadas, mientras que en el caso de los virus de influenza aviar de alta patogenicidad, la escisión es intracelular y la realizan proteasas ubicuas, lo que permite la infección de una mayor variedad de células, contribuyendo así a una enfermedad más grave. ^{[ 8 ] [ 35 ] [ 44 ]}

Las células poseen sensores para detectar el ARN viral, lo que puede inducir la producción de interferón . Los interferones median la expresión de proteínas antivirales y proteínas que reclutan células inmunitarias al sitio de la infección, y notifican a las células no infectadas cercanas sobre la infección. Algunas células infectadas liberan citocinas proinflamatorias que reclutan células inmunitarias al sitio de la infección. Las células inmunitarias controlan la infección viral eliminando las células infectadas y fagocitando partículas virales y células apoptóticas. Una respuesta inmunitaria exacerbada puede dañar al organismo huésped a través de una tormenta de citocinas. ^{[ 8 ] [ 11 ] [ 30 ]} Para contrarrestar la respuesta inmunitaria, los virus de la influenza codifican varias proteínas no estructurales, incluidas NS1, NEP, PB1-F2 y PA-X, que participan en la limitación de la respuesta inmunitaria del huésped al suprimir la producción de interferón y la expresión génica del huésped. ^{[ 8 ] [ 31 ]}

Las células B , un tipo de glóbulo blanco, producen anticuerpos que se unen a los antígenos de la influenza HA y NA (o HEF ^{[ 25 ]} ) y a otras proteínas en menor medida. Una vez unidos a estas proteínas, los anticuerpos bloquean la unión de los viriones a los receptores celulares, neutralizando el virus. En los humanos, se produce una respuesta de anticuerpos considerable aproximadamente una semana después de la exposición viral. ^{[ 45 ]} Esta respuesta de anticuerpos suele ser robusta y duradera, especialmente para el virus de la influenza C y el virus de la influenza D. ^{[ 8 ] [ 25 ]} Las personas expuestas a una determinada cepa en la infancia aún poseen anticuerpos contra esa cepa en un nivel razonable más adelante en la vida, lo que puede brindar cierta protección contra cepas relacionadas. ^{[ 8 ]} Sin embargo, existe un " pecado antigénico original ", en el que el primer subtipo de HA al que una persona se expone influye en la respuesta inmune basada en anticuerpos a futuras infecciones y vacunas. ^{[ 23 ]}

La vacunación anual es la principal y más eficaz forma de prevenir la influenza y las complicaciones asociadas a ella, especialmente para los grupos de alto riesgo. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 46 ]} Las vacunas contra la influenza son trivalentes o tetravalentes, y brindan protección contra una cepa H1N1, una cepa H3N2 y una o dos cepas del virus de la influenza B correspondientes a los dos linajes del virus de la influenza B. ^{[ 7 ] [ 23 ]} Se utilizan dos tipos de vacunas: vacunas inactivadas que contienen virus "muertos" (es decir, inactivados) y vacunas de influenza atenuadas vivas (LAIV) que contienen virus debilitados. ^{[ 8 ]} Hay tres tipos de vacunas inactivadas: virus completo, virus dividido, en el que el virus se interrumpe mediante un detergente, y subunidad, que solo contiene los antígenos virales HA y NA. ^{[ 47 ]} La mayoría de las vacunas contra la influenza son inactivadas y se administran mediante inyección intramuscular. Las LAIV se rocían en la cavidad nasal. ^{[ 8 ]}

Las recomendaciones de vacunación varían según el país. Algunos recomiendan la vacunación para todas las personas mayores de cierta edad, como los 6 meses, ^{[ 46 ]} mientras que otros países limitan las recomendaciones a los grupos de alto riesgo. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Los bebés pequeños no pueden recibir vacunas contra la gripe por razones de seguridad, pero pueden heredar inmunidad pasiva de su madre si se vacuna durante el embarazo. ^{[ 48 ]} La vacunación contra la influenza ayuda a reducir la probabilidad de recombinación. ^{[ 11 ]}

En general, las vacunas contra la influenza solo son efectivas si existe una coincidencia antigénica entre las cepas de la vacuna y las cepas circulantes. ^{[ 7 ] [ 23 ]} La mayoría de las vacunas contra la influenza disponibles comercialmente se fabrican mediante la propagación de virus de la influenza en huevos de gallina embrionados, lo que lleva de 6 a 8 meses. ^{[ 23 ]} Las temporadas de influenza son diferentes en el hemisferio norte y sur, por lo que la OMS se reúne dos veces al año, una para cada hemisferio, para discutir qué cepas deben incluirse con base en la observación de ensayos de inhibición de HA. ^{[ 7 ] [ 33 ]} Otros métodos de fabricación incluyen una vacuna inactivada basada en cultivos de células MDCK y una vacuna de subunidades recombinantes fabricada a partir de la sobreexpresión de baculovirus en células de insectos. ^{[ 23 ] [ 49 ]}

La influenza se puede prevenir o reducir en gravedad mediante la profilaxis postexposición con los fármacos antivirales oseltamivir , que se puede tomar por vía oral en niños de al menos tres meses de edad, y zanamivir , que se puede inhalar en mayores de siete años. La quimioprofilaxis es más útil para personas con alto riesgo de complicaciones y para quienes no pueden recibir la vacuna antigripal. ^{[ 7 ]} La quimioprofilaxis postexposición solo se recomienda si se toma oseltamivir dentro de las 48 horas posteriores al contacto con un caso confirmado o sospechoso y zanamivir dentro de las 36 horas. ^{[ 7 ] [ 9 ]} Se recomienda para personas que aún no han recibido la vacuna para la temporada de influenza actual, que se han vacunado menos de dos semanas después del contacto, si hay una discrepancia significativa entre la vacuna y las cepas circulantes, o durante un brote en un entorno cerrado, independientemente del historial de vacunación. ^{[ 9 ]}

Estas son las principales formas en que se propaga la gripe.

• por transmisión directa (cuando una persona infectada estornuda mucosidad directamente en los ojos, la nariz o la boca de otra persona);
• la vía aérea (cuando alguien inhala los aerosoles producidos por una persona infectada al toser, estornudar o escupir);
• a través de la transmisión de mano a ojo, de mano a nariz o de mano a boca, ya sea por superficies contaminadas o por contacto personal directo, como un apretón de manos.

Cuando las vacunas y los medicamentos antivirales son limitados, las intervenciones no farmacológicas son esenciales para reducir la transmisión y la propagación. La falta de estudios controlados y de evidencia rigurosa sobre la eficacia de algunas medidas ha dificultado la planificación y la formulación de recomendaciones. No obstante, las estrategias avaladas por expertos para todas las fases de los brotes de gripe incluyen la higiene de manos y respiratoria, el autoaislamiento de las personas sintomáticas y el uso de mascarillas por parte de ellas y sus cuidadores, la desinfección de superficies, las pruebas y el diagnóstico rápidos, y el rastreo de contactos . En algunos casos, se recomiendan otras formas de distanciamiento social, como el cierre de escuelas y las restricciones de viaje. ^{[ 50 ]}

Entre las formas razonablemente efectivas de reducir la transmisión de la influenza se incluyen buenos hábitos de salud e higiene personal, tales como: no tocarse los ojos, la nariz o la boca; ^{[ 51 ]} lavarse las manos con frecuencia (con agua y jabón o con desinfectantes para manos a base de alcohol); ^{[ 52 ]} cubrirse la boca y la nariz al toser o estornudar con un pañuelo o la manga; evitar el contacto cercano con personas enfermas; y quedarse en casa cuando se está enfermo. También se recomienda evitar escupir. ^{[ 50 ]} Aunque las mascarillas faciales podrían ayudar a prevenir la transmisión al cuidar a los enfermos, ^{[ 53 ] [ 54 ]} existe evidencia mixta sobre los efectos beneficiosos en la comunidad. ^{[ 50 ] [ 55 ]} Fumar aumenta el riesgo de contraer influenza, además de producir síntomas más graves de la enfermedad. ^{[ 56 ] [ 57 ]}

Dado que la influenza se propaga tanto por aerosoles como por contacto con superficies contaminadas, la desinfección de superficies puede ayudar a prevenir algunas infecciones. ^{[ 58 ]} El alcohol es un desinfectante eficaz contra los virus de la influenza, mientras que los compuestos de amonio cuaternario se pueden usar con alcohol para que el efecto desinfectante dure más tiempo. ^{[ 59 ]} En los hospitales, los compuestos de amonio cuaternario y la lejía se utilizan para desinfectar habitaciones o equipos que han sido ocupados por personas con síntomas de influenza. ^{[ 59 ]} En el hogar, esto se puede hacer eficazmente con lejía de cloro diluida. ^{[ 60 ]}

Dado que los virus de la influenza circulan en animales como aves y cerdos, la prevención de la transmisión desde estos animales es importante. El tratamiento del agua , la cría de animales en interiores, la cuarentena de animales enfermos, la vacunación y la bioseguridad son las principales medidas utilizadas. Ubicar gallineros y pocilgas en terrenos elevados lejos de granjas de alta densidad, granjas domésticas, mercados de aves vivas y cuerpos de agua ayuda a minimizar el contacto con aves silvestres. ^{[ 8 ]} El cierre de los mercados de aves vivas parece ser la medida más efectiva ^{[ 17 ]} y ha demostrado ser eficaz para controlar la propagación de H5N1, H7N9 y H9N2 . ^{[ 18 ]} Otras medidas de bioseguridad incluyen la limpieza y desinfección de instalaciones y vehículos, la prohibición de visitas a granjas avícolas, no traer aves destinadas al matadero de vuelta a las granjas, ^{[ 61 ]} cambiarse de ropa, desinfectar los pediluvios y tratar los alimentos y el agua. ^{[ 8 ]}

Si los mercados de aves vivas no están cerrados, entonces los "días limpios" en los que se retiran las aves no vendidas y se desinfectan las instalaciones y las políticas de "no arrastre" para eliminar el material infeccioso antes de que lleguen nuevas aves pueden utilizarse para reducir la propagación de los virus de la influenza. Si un nuevo virus de la influenza ha violado las medidas de bioseguridad mencionadas anteriormente, entonces la detección rápida para erradicarlo mediante cuarentena, descontaminación y sacrificio puede ser necesaria para evitar que el virus se vuelva endémico. ^{[ 8 ]} Existen vacunas para los subtipos aviares H5, H7 y H9 que se utilizan en algunos países. ^{[ 17 ]} En China, por ejemplo, la vacunación de aves domésticas contra H7N9 limitó con éxito su propagación, lo que indica que la vacunación puede ser una estrategia eficaz ^{[ 35 ]} si se utiliza en combinación con otras medidas para limitar la transmisión. ^{[ 8 ]} En cerdos y caballos, el manejo de la influenza depende de la vacunación con bioseguridad. ^{[ 8 ]}

Los fármacos antivirales se utilizan principalmente para tratar a pacientes gravemente enfermos, especialmente aquellos con sistemas inmunitarios comprometidos. Los antivirales son más eficaces cuando se inician en las primeras 48 horas después de la aparición de los síntomas. La administración posterior aún puede ser beneficiosa para aquellos que tienen deficiencias inmunitarias subyacentes, aquellos con síntomas más graves o aquellos que tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones si estos individuos aún están eliminando el virus. El tratamiento antiviral también se recomienda si una persona es hospitalizada con sospecha de influenza en lugar de esperar los resultados de las pruebas y si los síntomas están empeorando. ^{[ 8 ] [ 46 ]} La mayoría de los fármacos antivirales contra la influenza se dividen en dos categorías: inhibidores de la neuraminidasa (NA) e inhibidores de M2. ^{[ 11 ]} Baloxavir marboxil es una excepción notable, que actúa sobre la actividad endonucleasa de la ARN polimerasa viral y puede utilizarse como alternativa a los inhibidores de NA y M2 para el virus de la influenza A y el virus de la influenza B. ^{[ 7 ] [ 17 ] [ 38 ]}

Los inhibidores de la NA se dirigen a la actividad enzimática de los receptores de la NA, imitando la unión del ácido siálico en el sitio activo de la NA en los viriones del virus de la influenza A y del virus de la influenza B ^{[ 8 ]} de modo que la liberación viral de las células infectadas y la tasa de replicación viral se ven afectadas. ^{[ 9 ]} Los inhibidores de la NA incluyen oseltamivir, que se consume por vía oral en forma de profármaco y se convierte en su forma activa en el hígado, y zanamivir, que es un polvo que se inhala por la nariz. Oseltamivir y zanamivir son eficaces para la profilaxis y la profilaxis postexposición, y la investigación en general indica que los inhibidores de la NA son eficaces para reducir las tasas de complicaciones, hospitalización y mortalidad ^{[ 8 ]} y la duración de la enfermedad. ^{[ 11 ] [ 46 ] [ 38 ]} Además, cuanto antes se administren los inhibidores de la NA, mejor será el resultado, ^{[ 38 ]} aunque la administración tardía aún puede ser beneficiosa en casos graves. ^{[ 8 ] [ 46 ]} Otros inhibidores de la NA incluyen laninamivir ^{[ 8 ]} y peramivir, este último puede usarse como alternativa al oseltamivir para personas que no lo toleran o no lo absorben. ^{[ 46 ]}

Los adamantanos amantadina y rimantadina son fármacos administrados por vía oral que bloquean el canal iónico M2 del virus de la influenza, ^{[ 8 ]} impidiendo el desensamblaje viral. ^{[ 38 ]} Estos fármacos solo son funcionales contra el virus de la influenza A ^{[ 46 ]} pero ya no se recomienda su uso debido a la resistencia generalizada a ellos entre los virus de la influenza A. ^{[ 38 ]} La resistencia a los adamantanos surgió por primera vez en H3N2 en 2003, extendiéndose a nivel mundial para 2008. La resistencia al oseltamivir ya no está generalizada porque la cepa pandémica H1N1 de 2009 (H1N1 pdm09), que es resistente a los adamantanos, aparentemente reemplazó a las cepas resistentes en circulación. Desde la pandemia de 2009, la resistencia al oseltamivir se ha observado principalmente en pacientes sometidos a terapia, ^{[ 8 ]} especialmente en los inmunocomprometidos y los niños pequeños. ^{[ 38 ]} La resistencia al oseltamivir se suele notificar en H1N1, pero se ha notificado con menos frecuencia en H3N2 y virus de la influenza B. ^{[ 8 ]} Por ello, se recomienda el oseltamivir como fármaco de primera elección para personas inmunocompetentes, mientras que para las personas inmunocomprometidas, se recomienda el oseltamivir contra el virus H3N2 y el virus de la influenza B, y el zanamivir contra el H1N1 pdm09. La resistencia al zanamivir se observa con menos frecuencia, y es posible la resistencia al peramivir y al baloxavir marboxil. ^{[ 38 ]}

La palabra influenza proviene del italiano influenza , del latín medieval influentia , que originalmente significaba 'visita' o 'influencia'. Términos como influenza di freddo , que significa 'influencia del frío', e influenza di stelle , que significa 'influencia de las estrellas', están documentados desde el siglo XIV. Este último se refería a la causa de la enfermedad, que en aquel entonces algunos atribuían a condiciones astrológicas desfavorables . Ya en 1504, influenza comenzó a significar una 'visita' o 'brote' de cualquier enfermedad que afectara a muchas personas en un mismo lugar a la vez. Durante un brote de influenza en 1743 que comenzó en Italia y se extendió por toda Europa, la palabra llegó al idioma inglés y se anglicizó en su pronunciación. Desde mediados del siglo XIX, influenza también se ha utilizado para referirse a resfriados fuertes. ^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]} La forma abreviada de la palabra "gripe" se documenta por primera vez en 1839 como flue , y la grafía flu se confirma en 1893. ^{[ 88 ]} Otros nombres que se han utilizado para la influenza incluyen catarro epidémico , la grippe del francés , enfermedad del sudor y, especialmente cuando se refiere a la cepa pandémica de 1918, fiebre española . ^{[ 89 ]}

Las aves acuáticas como patos, gansos, aves playeras y gaviotas son el principal reservorio de los virus de la influenza A (IAV). ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Debido al impacto de la influenza aviar en las granjas avícolas de importancia económica, en 1981 se ideó un sistema de clasificación que dividía las cepas de virus aviares como altamente patógenas (y por lo tanto potencialmente requieren medidas de control enérgicas) o de baja patogenicidad. La prueba para esto se basa únicamente en el efecto en los pollos: una cepa de virus es influenza aviar altamente patógena (IAAP) si el 75% o más de los pollos mueren después de ser infectados deliberadamente con ella. La clasificación alternativa es influenza aviar de baja patogenicidad (IABP) que produce síntomas leves o ningún síntoma. ^{[ 90 ]} Este sistema de clasificación se ha modificado desde entonces para tener en cuenta la estructura de la proteína hemaglutinina del virus. ^{[ 91 ]} A nivel genético, un IAI puede identificarse como un virus IAAP si tiene un sitio de escisión multibásico en la proteína HA, que contiene residuos adicionales en el gen HA. ^{[ 18 ] [ 35 ]} Otras especies de aves, especialmente las aves acuáticas, pueden infectarse con el virus IAAP sin experimentar síntomas graves y pueden propagar la infección a grandes distancias; Los síntomas exactos dependen de la especie de ave y de la cepa del virus. ^{[ 90 ]} La clasificación de una cepa de virus aviar como HPAI o LPAI no predice la gravedad que podría tener la enfermedad si infecta a humanos u otros mamíferos. ^{[ 90 ] [ 92 ]}

Los síntomas de la infección por HPAI en pollos incluyen falta de energía y apetito, disminución de la producción de huevos, huevos con cáscara blanda o deformes, hinchazón de la cabeza, cresta, barbillas y corvejones, decoloración púrpura de barbillas, crestas y patas, secreción nasal, tos, estornudos, descoordinación y diarrea; las aves infectadas con un virus HPAI también pueden morir repentinamente sin ningún signo de infección. ^{[ 61 ]} Entre los virus HPAI notables se encuentran la influenza A (H5N1) y la A (H7N9). Los virus HPAI han sido una importante carga de enfermedad en el siglo XXI, lo que ha resultado en la muerte de un gran número de aves. En el caso del H7N9, algunas cepas circulantes eran originalmente de baja patogenicidad, pero se volvieron de alta patogenicidad al mutar para adquirir el sitio de escisión multibásico HA. El H9N2 aviar también es preocupante porque, aunque es de baja patogenicidad, es un donante común de genes para el H5N1 y el H7N9 durante la recombinación. ^{[ 8 ]}

Las aves migratorias pueden propagar la influenza a largas distancias. Un ejemplo de esto fue cuando una cepa H5N1 en 2005 infectó a aves en el lago Qinghai , China, que es un sitio de parada y reproducción para muchas aves migratorias, propagando posteriormente el virus a más de 20 países en Asia, Europa y Medio Oriente. ^{[ 17 ] [ 35 ]} Los virus de la influenza aviar (VIA) pueden transmitirse de aves silvestres a patos domésticos de corral y a su vez a aves de corral a través de agua contaminada, aerosoles y fómites. ^{[ 8 ]} Por lo tanto, los patos actúan como intermediarios clave entre las aves silvestres y domésticas. ^{[ 35 ]} La transmisión a las aves de corral generalmente ocurre en granjas de traspatio y mercados de animales vivos donde múltiples especies interactúan entre sí. Desde allí, los VIA pueden propagarse a granjas avícolas en ausencia de bioseguridad adecuada. Entre las aves de corral, la transmisión de la influenza aviar de alta patogenicidad (IAAP) ocurre a través de aerosoles y heces contaminadas, ^{[ 8 ]} jaulas, alimento y animales muertos. ^{[ 17 ]} Se ha producido la retrotransmisión de virus HPAI de aves de corral a aves silvestres y está implicada en mortandades masivas y propagación intercontinental. ^{[ 18 ]}

Los virus de la influenza aviar (VIA) han infectado ocasionalmente a humanos a través de aerosoles, fómites y agua contaminada. ^{[ 8 ]} La transmisión directa de aves silvestres es rara. ^{[ 35 ]} En cambio, la mayor parte de la transmisión involucra aves de corral domésticas, principalmente pollos, patos y gansos, pero también una variedad de otras aves como gallinas de Guinea, perdices, faisanes y codornices. ^{[ 18 ]} El principal factor de riesgo para la infección con VIA es la exposición a aves en granjas y mercados de aves de corral vivas. ^{[ 17 ]} Por lo general, la infección con un VIA tiene un período de incubación de 3 a 5 días, pero puede ser de hasta 9 días. El H5N1 y el H7N9 causan una enfermedad grave del tracto respiratorio inferior, mientras que otros VIA como el H9N2 causan una enfermedad más leve del tracto respiratorio superior, comúnmente con conjuntivitis. ^{[ 8 ]} Se ha producido una transmisión limitada de los subtipos aviares H2, H5-7, H9 y H10 de una persona a otra a través de gotitas respiratorias, aerosoles y fómites, pero no se ha producido una transmisión sostenida de virus de influenza aviar de persona a persona. ^{[ 8 ] [ 23 ]}

La influenza porcina es una enfermedad respiratoria similar a la influenza en humanos y se encuentra en todo el mundo. Las infecciones asintomáticas son comunes. Los síntomas suelen aparecer de 1 a 3 días después de la infección e incluyen fiebre, letargo, anorexia, pérdida de peso, dificultad para respirar, tos, estornudos y secreción nasal. En las cerdas, puede producirse un aborto. Las complicaciones incluyen infecciones secundarias y bronconeumonía potencialmente mortal . Los cerdos se vuelven contagiosos dentro de un día de la infección y generalmente transmiten el virus durante 7 a 10 días, el cual puede propagarse rápidamente dentro de una piara. Los cerdos generalmente se recuperan dentro de 3 a 7 días después de la aparición de los síntomas. Las medidas de prevención y control incluyen vacunas inactivadas y el sacrificio de las piaras infectadas. Los subtipos H1N1, H1N2 y H3N2 del virus de la influenza A son generalmente los responsables de la gripe porcina. ^{[ 93 ]}

Algunos virus de la influenza A pueden transmitirse por aerosoles de cerdos a humanos y viceversa. ^{[ 8 ]} Los cerdos, junto con los murciélagos y las codornices, ^{[ 21 ]} se reconocen como un reservorio de mezcla de virus de la influenza porque tienen receptores de ácido siálico α-2,3 y α-2,6 en su tracto respiratorio. Debido a eso, tanto los virus de la influenza aviar como los de mamíferos pueden infectar a los cerdos. Si ocurre una coinfección, es posible la recombinación. ^{[ 18 ]} Un ejemplo notable de esto fue la recombinación de un virus de influenza porcino, aviar y humano que causó la pandemia de gripe de 2009. ^{[ 18 ] [ 38 ]} Los eventos de transmisión de humanos a cerdos parecen ser más comunes que de cerdos a humanos. ^{[ 18 ]}

Se han encontrado virus de la influenza en muchos otros animales, incluyendo ganado vacuno, caballos, perros, gatos y mamíferos marinos. Casi todos los virus de la influenza A aparentemente descienden de virus ancestrales en aves. La excepción son los virus similares a la influenza de murciélago, cuyo origen es incierto. Estos virus de murciélago tienen subtipos HA y NA H17, H18, N10 y N11. Los subtipos H17N10 y H18N11 no pueden recombinarse con otros virus de la influenza A, pero aún pueden replicarse en otros mamíferos. ^{[ 8 ]}

Los virus de la influenza A equina incluyen H7N7 y dos linajes ^{[ 8 ]} de H3N8 . Sin embargo, H7N7 no se ha detectado en caballos desde finales de la década de 1970, ^{[ 29 ]} por lo que puede haberse extinguido en caballos. ^{[ 18 ]} H3N8 en equinos se propaga a través de aerosoles y causa enfermedad respiratoria. ^{[ 8 ]} H3N8 equino se une preferentemente a los ácidos siálicos α-2,3, por lo que los caballos generalmente se consideran huéspedes terminales, pero se ha producido transmisión a perros y camellos, lo que plantea preocupaciones de que los caballos puedan ser reservorios de mezcla para la recombinación. En caninos, los únicos virus de la influenza A en circulación son H3N8 de origen equino y H3N2 de origen aviar. No se ha observado que H3N8 canino se recombine con otros subtipos. H3N2 tiene un rango de huéspedes mucho más amplio y puede recombinarse con H1N1 y H5N1. Se encontró un caso aislado de H6N1, probablemente proveniente de un pollo, que infectó a un perro, por lo que otros virus de influenza aviar podrían surgir en los caninos. ^{[ 18 ]}

Una amplia gama de otros mamíferos se han visto afectados por virus de influenza aviar A, generalmente debido al consumo de aves infectadas. ^{[ 94 ]} Se han dado casos de transmisión de la enfermedad entre mamíferos, incluyendo focas y vacas. ^{[ 95 ] [ 96 ] [ 29 ]} Se han identificado varias mutaciones asociadas con la adaptación de los virus de influenza aviar a los mamíferos. Dado que las proteínas HA varían en los ácidos siálicos a los que se unen, las mutaciones en el sitio de unión del receptor HA pueden permitir que los virus de influenza aviar infecten a los mamíferos. Otras mutaciones incluyen mutaciones que afectan los ácidos siálicos que las proteínas NA escinden y una mutación en la subunidad de la polimerasa PB2 que mejora la tolerancia a temperaturas más bajas en los tractos respiratorios de los mamíferos y mejora el ensamblaje de RNP al estabilizar la unión de NP y PB2. ^{[ 18 ]}

El virus de la influenza B se encuentra principalmente en humanos, pero también se ha detectado en cerdos, perros, caballos y focas. ^{[ 21 ]} De igual manera, el virus de la influenza C infecta principalmente a humanos, pero se ha observado en cerdos, perros, ganado vacuno y camellos dromedarios. ^{[ 10 ] [ 21 ]} El virus de la influenza D causa una enfermedad similar a la influenza en cerdos, pero su impacto en su reservorio natural, el ganado vacuno, es relativamente desconocido. Puede causar una enfermedad respiratoria similar a la influenza humana por sí solo, o puede ser parte de un complejo de enfermedad respiratoria bovina (ERB) con otros patógenos durante una coinfección. La ERB es una preocupación para la industria ganadera, por lo que la posible participación del virus de la influenza D en la ERB ha llevado a la investigación de vacunas para el ganado que puedan brindar protección contra el virus de la influenza D. ^{[ 21 ] [ 25 ]} Dos linajes antigénicos están en circulación: D/swine/Oklahoma/1334/2011 (D/OK) y D/bovine/Oklahoma/660/2013 (D/660). ^{[ 21 ]}