Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Flmodafinilo

El flmodafinilo (nombres de código de desarrollo CRL-40,940 , NLS-4 , JBG01-41 ), también conocido como bisfluoromodafinilo y lauflumida , es un agente promotor de la vigilia re...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El flmodafinilo (nombres de código de desarrollo CRL-40,940 , NLS-4 , JBG01-41 ), también conocido como bisfluoromodafinilo y lauflumida , es un agente promotor de la vigilia relacionado con el modafinilo que se ha desarrollado para el tratamiento de una variedad de diferentes afecciones médicas . [2] [3] [4] Estas incluyen el síndrome de fatiga crónica , la hipersomnia idiopática , la narcolepsia , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la enfermedad de Alzheimer . [3] [4] Además de su desarrollo como un posible fármaco farmacéutico , el flmodafinilo se vende en línea y se usa de manera no médica como un nootrópico (potenciador cognitivo). [5] [6] [7]

Se ha descubierto que el fármaco actúa como un inhibidor selectivo atípico de la recaptación de dopamina . [2] [8] [1] [9] Produce efectos promotores de la vigilia en animales. [2] [8] A diferencia del modafinilo, el flmodafinilo no induce las enzimas del citocromo P450 . [2] Químicamente , el flmodafinilo es un derivado enantiopuro del modafinilo y también se conoce como bisfluoromodafinilo (es el derivado sustituido con el anillo ( R ) -bis (4- fluoro ) fenilo del modafinilo). [2] [8]

El flmodafinilo fue desarrollado por NLS Pharma. [3] A partir de enero de 2024, se encuentra en desarrollo preclínico para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica. [3] No se ha informado de ningún desarrollo reciente para la hipersomnia idiopática y se ha interrumpido el desarrollo para la narcolepsia, el TDAH y la enfermedad de Alzheimer. [3]

Farmacología

Farmacodinamia

El flmodafinilo es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina (IDR). [2] [8] [10] Su afinidad (K i ) por el DAT es de 4.090 nM. [10] En el transportador de serotonina (SERT), su afinidad (K i ) fue de 48.700 nM (12 veces menor que para el DAT), y tuvo una afinidad insignificante por el receptor sigma σ 1 (K i > 100.000 nM). [10] Se ha descubierto que el fármaco bloquea el transportador de dopamina (DAT) en un 83%, en mayor medida que el metilfenidato sin efectos adrenérgicos concomitantes desfavorables . [8] El fármaco es un IDR atípico de manera similar al modafinilo. [11] [1] [9]    

También se han estudiado las afinidades por el DAT de los enantiómeros del flmodafinilo y el modafinilo. [1] [10] Las afinidades (K i ) fueron 5.480  nM para el armodafinilo (( R )-modafinilo), 2.970  nM para el ( S )-(+)-flmodafinilo (JBG1-048), y 4.830  nM para el ( R )-(–)-flmodafinilo (JBG1-049). [1] [10] También se han descrito sus afinidades por el receptor SERT y σ 1. [10] De forma similar al modafinilo, el ( S )-(+)-flmodafinilo y el ( R )-(–)-flmodafinilo aumentan los niveles de dopamina en el núcleo accumbens de los animales. [1] Se ha descubierto que aumentan los niveles de dopamina hasta en un 150 a 200% del valor inicial en la dosis más alta evaluada. [1] Estos aumentos son mucho menores que los provocados por la anfetamina o la cocaína . [1] [12]

En un estudio que comparaba los efectos promotores de la vigilia del flmodafinilo y el modafinilo, se descubrió que el flmodafinilo mantenía la vigilia durante un período de tiempo significativamente más largo que el modafinilo. [8] Si bien la administración de ninguno de los compuestos resultó en un rebote del sueño, el flmodafinilo perturbó la arquitectura del sueño en menor grado que el modafinilo. [8] Esta diferencia se caracterizó por una densidad de potencia del EEG atenuada en frecuencias lentas (<4  Hz) después del tratamiento con flmodafinilo, aunque ambos compuestos aumentaron la densidad de potencia en relación con el placebo. [8]

A diferencia del modafinilo, el flmodafinilo no es un inductor de las enzimas CYP3A4 o CYP3A5 del citocromo P450 . [2]

Química

El flmodafinilo es una mezcla racémica de enantiómeros ( S )-(+)- y ( R )-(–)- . [11] [1] El enantiómero ( S )-(+) se ha denominado JBG1-048 y el enantiómero ( R )-(–) se ha denominado JBG1-049. [1]

Los análogos del flmodafinilo incluyen modafinilo , armodafinilo (( R )-modafinilo), esmodafinilo (( S )-modafinilo), adrafinilo (CRL-40,028; N -hidroximodafinilo), fladrafinilo (CRL-40,941; bisfluoroadrafinilo) y CE-123 , entre otros.

Historia

El flmodafinilo fue patentado en 2013 y se han llevado a cabo investigaciones preclínicas desde diciembre de 2015. [3] [4] [13] [14] [15] [16] Parece que se patentó por primera vez en la década de 1980. [17] [13]

Investigación

Se está estudiando la farmacocinética del flmodafinilo. [18]

Referencias

  1. ^ abcdefghij Keighron JD, Giancola JB, Shaffer RJ, DeMarco EM, Coggiano MA, Slack RD, et al. (agosto de 2019). "Efectos distintivos del (R)-modafinilo y sus (R)- y (S)-fluoroanálogos sobre la dopamina extracelular mesolímbica evaluada por voltamperometría y microdiálisis en ratas". Eur J Neurosci . 50 (3): 2045–2053. doi :10.1111/ejn.14256. PMC  8294075 . PMID  30402972.
  2. ^ abcdefg Konofal E (agosto de 2024). "Del pasado al futuro: 50 años de intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia". Pharmacol Biochem Behav . 241 : 173804. doi : 10.1016/j.pbb.2024.173804 . PMID  38852786. Entre estos avances se encuentra la lauflumida (NLS-4), un paso adelante con respecto a sustancias anteriores inicialmente previstas por Lafon Laboratories pero que no se hicieron realidad (Dowling et al., 2017). Desarrollada por NLS Pharmaceutics AG, la lauflumida representa un desarrollo de vanguardia como inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina. Se trata de un isómero R enantioméricamente puro, con un exceso enantiomérico superior al 95 %, de un derivado de modafinilo sustituido en el anillo de bis(p-fluoro)fenilo, lo que demuestra el trabajo innovador del inventor Eric Konofal (patente USPTO 2017, US9637447B2) (Konofal, 2017). A diferencia del modafinilo, que induce la actividad enzimática hepática con dosis repetidas, la lauflumida no actúa como inductor de las enzimas del citocromo P450 (CYP), incluida la CYP3A4/5. En modelos de ratón, la lauflumida ha demostrado potentes efectos promotores de la vigilia sin el riesgo de rebote de hipersomnia (datos no publicados). Además, el sueño de recuperación tras la administración de lauflumida se caracteriza por una cantidad reducida de sueño NREM y actividad de ondas delta, lo que indica una menor necesidad de sueño de recuperación a pesar de los períodos prolongados de vigilia inducidos por el fármaco (Luca et al., 201 ).
  3. ^ abcdef "Lauflumide - NLS Pharmaceutics Ltd". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 28 de enero de 2024 . Consultado el 17 de agosto de 2024 .
  4. ^ abc "Pipeline". monsolfoundation.ch . 30 de septiembre de 2022 . Consultado el 17 de agosto de 2024 .
  5. ^ Sousa A, Dinis-Oliveira RJ (2020). "Farmacocinética y farmacodinámica del potenciador cognitivo modafinilo: aspectos clínicos y forenses relevantes". Subst Abus . 41 (2): 155–173. doi :10.1080/08897077.2019.1700584. PMID  31951804. El modafinilo es un compuesto muy investigado, con muchos análogos creados y estudiados (Figura 1); Los agentes promotores de la vigilia CRL-40,490 y modafiendz son los análogos fluoro y N-metil del modafinilo y el CRL-40,491 es el análogo fluoro del adrafinilo.30,31 [...] Aunque se desconocen los efectos a largo plazo en individuos sanos, el modafinilo está fácilmente disponible en línea con información limitada sobre el uso y los posibles daños relacionados con el fármaco.20,209 Otras posibilidades disponibles en tiendas en línea y otros puntos de venta minorista incluyen adrafinil, CRL-40,940, CRL40,941 y modafiendz.30 Como alternativa a la compra en línea, los estudiantes también informan que obtienen estimulantes de una farmacia con o sin receta, de colegas, amigos o familiares, o de un herbolario.20
  6. ^ Schifano F, Catalani V, Sharif S, Napoletano F, Corkery JM, Arillotta D, et al. (abril de 2022). "Beneficios y daños de las 'drogas inteligentes' (nootrópicos) en individuos sanos". Drugs . 82 (6): 633–647. doi :10.1007/s40265-022-01701-7. PMID  35366192. [El modafinilo] está ampliamente disponible para su compra en línea [105] y es interesante que una variedad de derivados del modafinilo se estén debatiendo activamente en foros web, incluidos: adrafinilo, fladrafinilo, flmodafinilo y N-metil-4,4′-difluoro-modafinilo [8]. Por último, el enantiómero R del modafinilo armodafinilo, que se utiliza para mejorar la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva [106], es actualmente objeto de un debate anecdótico relacionado con sus propiedades como [potenciador cognitivo] [107].
  7. ^ Dowling G, Kavanagh PV, Talbot B, O'Brien J, Hessman G, McLaughlin G, et al. (marzo de 2017). "¿Superados por los nootrópicos? Una investigación sobre la degradación térmica del modafinilo, el ácido modafínico, el adrafinilo, el CRL-40,940 y el CRL-40,941 en el inyector de GC: formación de 1,1,2,2-tetrafeniletano y su análogo tetrafluoro" (PDF) . Drug Test Anal . 9 (3): 518–528. doi :10.1002/dta.2142. PMID  27928893.
  8. ^ abcdefgh Luca G, Bandarabadi M, Konofal E, Lecendreux M, Ferrié L, Figadère B, et al. (2018). "Lauflumide (NLS-4) Is a New Potent Wake-Promoting Compound". Front Neurosci . 12 : 519. doi : 10.3389/fnins.2018.00519 . PMC 6104159 . PMID  30158846. Los hallazgos preliminares sugieren que NLS-4 es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina, que bloquea (83%) el transportador de dopamina (DAT), más que el metilfenidato y sin efectos nocivos sobre los sistemas adrenérgicos periféricos involucrados en la hipertensión (Estudio 100014859 CEREP 20/03/14, datos no publicados). 
  9. ^ ab Zanettini C, Scaglione A, Keighron JD, Giancola JB, Lin SC, Newman AH, et al. (diciembre de 2019). "Clasificación farmacológica de fármacos de acción central mediante EEG en ratas en movimiento libre: una herramienta antigua para identificar nuevos inhibidores atípicos de la captación de dopamina". Neurofarmacología . 161 : 107446. doi :10.1016/j.neuropharm.2018.11.034. PMC 8369976 . PMID  30481526. El modafinilo DUI atípico y su análogo F, JBG1-049, disminuyeron la potencia de beta, pero a diferencia de la cocaína, ninguna de las otras bandas de frecuencia, mientras que JHW007 no alteró significativamente el espectro del EEG. [...] El análisis comparativo de los efectos de los fármacos de prueba en el EEG indica un perfil atípico potencial de JBG1-049 con una potencia y eficacia similares a las de su compuesto original, el modafinilo. [...] En resumen, el análisis cuantitativo de los espectros de EEG reveló diferentes neurofirmas de los DUI típicos y atípicos y de otros fármacos activos en el sistema nervioso central. Estos datos sugieren que la evaluación de la señal de EEG se puede utilizar para identificar nuevos DUI, como JBG 1-049, con perfiles atípicos potenciales en la fase preclínica temprana del desarrollo del fármaco y puede acelerar el descubrimiento de posibles tratamientos para los trastornos por consumo de psicoestimulantes. 
  10. ^ abcdef Giancola JB, Bonifazi A, Cao J, Ku T, Haraczy AJ, Lam J, et al. (diciembre de 2020). "Relaciones estructura-actividad para una serie de (Bis(4-fluorofenil)metil)sulfiniletil-aminopiperidinas y -piperidina aminas en el transportador de dopamina: el reemplazo bioisostérico de la piperazina mejora la estabilidad metabólica". Revista Europea de Química Medicinal . 208 : 112674. doi :10.1016/j.ejmech.2020.112674. PMC 7680422 . PMID  32947229. 
  11. ^ ab Tanda G, Hersey M, Hempel B, Xi ZX, Newman AH (febrero de 2021). "Modafinil y sus análogos estructurales como inhibidores atípicos de la captación de dopamina y posibles medicamentos para el trastorno por consumo de psicoestimulantes". Curr Opin Pharmacol . 56 : 13–21. doi :10.1016/j.coph.2020.07.007. PMC 8247144 . PMID  32927246. JBG1–048 y JBG1–049, dos enantiómeros bis F-MOD, administrados por vía intravenosa, produjeron aumentos dependientes de la dosis en el eflujo de DA similares a los provocados por (R)-MOD [45] o MOD [42], pero de mayor duración. 
  12. ^ Ramsson ES, Howard CD, Covey DP, Garris PA (diciembre de 2011). "Las dosis altas de anfetamina aumentan, en lugar de interrumpir, la liberación exocitótica de dopamina en el cuerpo estriado dorsal y ventral de la rata anestesiada". J Neurochem . 119 (6): 1162–1172. doi :10.1111/j.1471-4159.2011.07407.x. PMC 3213283 . PMID  21806614. 
  13. ^ ab CA 1199916, Lafon L, "Derivados de benzhidrilsulfinilacetamida", publicado el 28 de enero de 1986, expedido el 28 de enero de 1986, asignado a Cephalon France SAS 
  14. ^ Cao J, Prisinzano TE, Okunola OM, Kopajtic T, Shook M, Katz JL, et al. (octubre de 2010). "Relaciones estructura-actividad en los transportadores de monoamina para una nueva serie de análogos de modafinilo (2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida)". ACS Medicinal Chemistry Letters . 2 (1): 48–52. doi :10.1021/ml1002025. PMC 3041981 . PMID  21344069. 
  15. ^ US 20130295196, Konofal E, "Lauflumide and the enantiomers derived from the misma, method for prepared same and therapeutic uses derived from the misma", publicada el 7 de noviembre de 2013, expedida el 2 de mayo de 2017, asignada a NLS Pharmaceutics AG y Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP 
  16. ^ US 4489095, Lafon L, "Halogenobenzhydrylsulfinilylacetohydroxamic acids", expedido el 18 de diciembre de 1984, asignado a Cephalon France SAS 
  17. ^ "Acetamida, 2-[[bis(4-fluorofenil)metil]sulfinil]-". PubChem . Consultado el 18 de agosto de 2024 .
  18. ^ "Investigaciones sobre el metabolismo y la eliminación de flmodafinilo y fladrafinilo, así como su prevalencia en el deporte de élite". Agencia Mundial Antidopaje . 23 de mayo de 2024 . Consultado el 18 de agosto de 2024 .
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Flmodafinil&oldid=1250812438"