FGF19

El factor de crecimiento de fibroblastos 19 es una proteína codificada en humanos por el gen FGF19 . ^{[ 5 ]} Funciona como una hormona , regulando la síntesis de ácidos biliares , con efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos. La síntesis reducida y los niveles sanguíneos bajos pueden ser un factor en la diarrea crónica por ácidos biliares y en ciertos trastornos metabólicos. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Los miembros de la familia FGF poseen amplias actividades mitogénicas y de supervivencia celular, y están involucrados en una variedad de procesos biológicos que incluyen el desarrollo embrionario, el crecimiento celular, la morfogénesis , la reparación de tejidos, el crecimiento tumoral y la invasión. Este factor de crecimiento es un ligando de alta afinidad, dependiente de heparina , para FGFR4 . ^{[ 8 ]} La expresión de este gen se detectó solo en tejido cerebral fetal, pero no en tejido cerebral adulto. ^{[ 9 ]} Se ha demostrado que la interacción sinérgica del homólogo de pollo y Wnt-8c es necesaria para el inicio del desarrollo del oído interno. ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 11 ]}

La proteína ortóloga en el ratón es FGF15 , que comparte aproximadamente un 50 % de identidad de aminoácidos y tiene funciones similares. Juntas se las suele denominar FGF15/19 . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

El FGF19 tiene funciones importantes como hormona producida en el íleon en respuesta a la absorción de ácidos biliares . ^{[ 7 ]} Los ácidos biliares se unen al receptor farnesoide X (FXR), estimulando la transcripción del FGF19. Se han identificado varios elementos de respuesta FXR/ácidos biliares en el gen FGF19. ^{[ 12 ]} Se ha demostrado que los transcritos humanos de FGF19 se estimulan aproximadamente 300 veces por concentraciones fisiológicas de ácidos biliares, incluidos el ácido quenodesoxicólico , el ácido glicochenodesoxicólico y el ácido obeticólico, en explantes de mucosa ileal. ^{[ 13 ]}

FGF19 regula la síntesis de nuevos ácidos biliares , actuando a través de los complejos receptores FGFR4 / Klotho -β en el hígado para inhibir CYP7A1 . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

El FGF19 también tiene efectos metabólicos, afectando el metabolismo de la glucosa y los lípidos cuando se utiliza en modelos experimentales de ratones. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

Cuando se inhibió el FGF19 mediante anticuerpos anti-FGF19 específicos en monos, se produjo diarrea grave. También se observaron indicios de toxicidad hepática. Se encontraron aumentos en la síntesis de ácidos biliares, en los ácidos biliares totales séricos y fecales, y en los transportadores específicos de ácidos biliares. ^{[ 21 ]}

FGF19 se amplifica frecuentemente en cánceres humanos. ^{[ 22 ]} Se encontró amplificación del locus genómico de FGF19 en cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga y cáncer de esófago, entre otros. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} La inhibición de FGF19 frena el crecimiento tumoral en células de cáncer de colon y carcinoma hepatocelular. ^{[ 28 ] [ 29 ]} El aumento de FGF19 se correlaciona con la progresión tumoral y un peor pronóstico del carcinoma hepatocelular. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

Se ha demostrado que los pacientes con diarrea crónica debido a la malabsorción de ácidos biliares tienen niveles reducidos de FGF19 en ayunas. ^{[ 33 ]} La resección quirúrgica del íleon (como suele ocurrir en la enfermedad de Crohn ) reducirá la absorción de ácidos biliares y eliminará el estímulo para la producción de FGF19.

En la diarrea primaria por ácidos biliares , la absorción de ácidos biliares suele ser normal, pero una producción defectuosa de FGF19 puede producir una síntesis excesiva de ácidos biliares, como lo demuestran los niveles elevados de 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona y la pérdida fecal excesiva de ácidos biliares, indicada por la reducción de la retención de SeHCAT . ^{[ 33 ] [ 34 ]} Esto se confirmó en un estudio prospectivo de pacientes con diarrea crónica, donde se demostró el valor predictivo del FGF19 en el diagnóstico de la diarrea primaria por ácidos biliares y la respuesta a los secuestrantes de ácidos biliares . ^{[ 35 ]}

También se encuentra FGF19 en el hígado de pacientes con colestasis . ^{[ 36 ]} Puede sintetizarse en la vesícula biliar y secretarse en la bilis. ^{[ 37 ]} FGF19 se expresa en aproximadamente la mitad de los carcinomas hepatocelulares y se asoció con un mayor tamaño, recurrencia temprana y mal pronóstico. ^{[ 38 ]}

Los pacientes con síndrome metabólico , enfermedad del hígado graso no alcohólico y resistencia a la insulina tienen niveles reducidos de FGF19. ^{[ 39 ] [ 40 ]} El FGF19 aumenta a valores normales en pacientes obesos que se someten a bypass gástrico en Y de Roux y otros tipos de cirugía bariátrica . ^{[ 41 ] [ 42 ]}