Hispanopedia WikiLa subunidad XPD de TFIIH es una proteína que en humanos está codificada por el gen ERCC2 (ERCC excision repair 2) . Es un componente del complejo central del factor general de transcripción y reparación del ADN IIH ( TFIIH ) involucrado en la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción .
Junto con XPB , XPD forma parte del factor de iniciación de la transcripción humana TFIIH y posee actividad helicasa dependiente de ATP . [ 5 ] Pertenece a la subfamilia de helicasas RAD3/XPD.
El gen XPD (ERCC2) codifica un ARNm de 2,3 kb que contiene 22 exones y 21 intrones . La proteína XPD contiene 760 aminoácidos y es un polipéptido de 87 kDa. Los defectos en este gen pueden dar lugar a tres trastornos diferentes: el síndrome de xeroderma pigmentoso del grupo de complementación D, propenso al cáncer ; la tricotiodistrofia fotosensible ; y el síndrome de Cockayne . [ 6 ]
XPD es esencial para la viabilidad de las células. La eliminación de XPD en ratones es letal para los embriones en desarrollo. [ 7 ]
La helicasa XPD también se emplea en la muerte celular apoptótica mediada por p53 . [ 8 ]
Función
La proteína ERCC2/XPD participa en la reparación por escisión de nucleótidos y se utiliza para desenrollar la doble hélice del ADN una vez que se identifica el daño inicial. La reparación por escisión de nucleótidos es una vía de múltiples pasos que elimina una amplia gama de daños que distorsionan el apareamiento normal de bases. Dichos daños incluyen aductos químicos voluminosos, dímeros de pirimidina inducidos por radiación ultravioleta y varias formas de daño oxidativo .
La proteína XPD se expresa bajo la influencia del gen ERCC2. La proteína XPD es un componente indispensable del complejo del factor de transcripción general IIH (TFIIH), un grupo de proteínas. Las dos funciones vitales del complejo TFIIH son la transcripción génica y la reparación del ADN dañado. Mediante la transcripción génica, el complejo TFIIH controla el funcionamiento de numerosos genes en el organismo, y la proteína XPD actúa como estabilizador. La proteína XPB, también perteneciente al complejo TFIIH, se sintetiza a partir del gen ERCC3 y trabaja en coordinación con la proteína XPD para iniciar el proceso de transcripción génica.
Los rayos ultravioleta provenientes del sol, diversos productos químicos peligrosos y radiaciones nocivas son factores conocidos que dañan el ADN. Una célula normal y sana tiene la capacidad de reparar los daños en el ADN antes de que surjan problemas derivados de dicho daño. Las células utilizan la reparación por escisión de nucleótidos para reparar el ADN dañado. Como parte de este proceso, el complejo TFIIH separa el ADN de doble cadena que rodea la zona dañada. La proteína XPD actúa como una helicasa y participa en la reparación por escisión de nucleótidos uniéndose a regiones específicas del ADN y desenrollando las dos hebras espirales. Esto expone la proteína dañada, lo que permite que otras proteínas eliminen la sección dañada y reemplacen el área afectada con el ADN correcto. [ 9 ]
Importancia clínica
Mutaciones
Las mutaciones en el gen ERCC2/XPD pueden provocar varios síndromes, ya sea xeroderma pigmentoso (XP), tricotiodistrofia (TTD) o una combinación de XP y TTD (XPTTD), o una combinación de XP y síndrome de Cockayne (XPCS). [ 10 ] Tanto TTD como CS presentan características de envejecimiento prematuro. Estas características pueden incluir sordera neurosensorial , degeneración retiniana, hipometilación de la sustancia blanca, calcificación del sistema nervioso central, estatura reducida y caquexia (pérdida de tejido adiposo subcutáneo). [ 10 ] [ 11 ] Los fibroblastos XPCS y TTD de humanos y ratones mutantes ERCC2/XPD muestran evidencia de reparación defectuosa de daños oxidativos del ADN que pueden subyacer a los síntomas progeroides segmentarios (envejecimiento prematuro) [ 12 ] (véase teoría del daño del ADN del envejecimiento ).
Xeroderma pigmentoso
El xeroderma pigmentoso (XP) se asocia con la falta de un mecanismo de reparación del ADN y una alta susceptibilidad al cáncer. Una leve deficiencia en dicho mecanismo puede provocar el desarrollo de cáncer. Algunos tipos de cáncer se han identificado gracias a la relación entre el polimorfismo de un solo nucleótido y los genes. La proteína XPD, producida por el gen ERCC2, desempeña un papel importante en el proceso de transcripción y muerte celular, y también participa en la vía de reparación por escisión de nucleótidos. Diversos estudios bibliográficos han analizado la correlación entre los polimorfismos del gen ERCC2 y la reducción de la eficiencia de la reparación del ADN, así como su influencia en el desarrollo del cáncer y su interacción con la exposición a factores ambientales.
La segunda causa más común de xeroderma pigmentoso en Estados Unidos se debe a mutaciones en el gen ERCC2, de las cuales se han observado más de veinticinco en personas con esta enfermedad. El xeroderma pigmentoso se produce cuando el gen ERCC2 impide que el complejo TFIIH repare de forma constructiva el ADN dañado.
En consecuencia, toda la deformidad se acumula en el ADN, saboteando el mecanismo de reparación y dando lugar a células cancerosas o muertas. Por lo tanto, las personas que padecen xeroderma pigmentoso son muy sensibles a los rayos ultravioleta de la luz solar debido a los problemas de reparación del ADN.
Cuando los rayos ultravioleta dañan los genes, la célula crece y se divide de forma descontrolada, lo que aumenta considerablemente su propensión al cáncer. Las personas con xeroderma pigmentoso presentan un alto riesgo de desarrollar cáncer de piel y ojos, ya que son las zonas más expuestas al sol. El xeroderma pigmentoso causado por mutaciones en el gen ERCC2 se asocia con numerosas disfunciones neurológicas del desarrollo, entre las que se incluyen: pérdida de audición, mala coordinación, problemas de movilidad, falta de capacidad intelectual, dificultades para hablar, caminar y tragar, y convulsiones.
Los investigadores sospechan que estas anomalías neurológicas se deben a la acumulación de daño en el ADN a pesar de que el cerebro no esté expuesto a los rayos ultravioleta. Otros factores también podrían causar daño en el ADN de las células nerviosas. [ 13 ]
Interacciones
Se ha demostrado que ERCC2 interactúa con:
Mapa interactivo de la ruta
Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]
- ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .
Véase también
Referencias
- 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000104884 – Ensembl , mayo de 2017
- 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000030400 – Ensembl , mayo de 2017
- ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
- ↑ Lee TI, Young RA (2000). "Transcripción de genes codificadores de proteínas eucariotas". Annual Review of Genetics . 34 : 77–137 . doi : 10.1146/annurev.genet.34.1.77 . PMID 11092823 .
- ↑ "Gen Entrez: Deficiencia de reparación en roedores que complementa cruzadamente la reparación por escisión de ERCC2, grupo de complementación 2 (xeroderma pigmentoso D)" .
- ↑ Liu J. "XPD se localiza en las mitocondrias y protege el genoma mitocondrial del daño oxidativo del ADN". Nucleic Acids Research . 43 (11).
- ↑ Robles AI, Harris CC (2001). "Apoptosis mediada por p53 y enfermedades de inestabilidad genómica" . Acta Oncologica . 40 (6). Estocolmo, Suecia: 696–701 . doi : 10.1080/02841860152619106 . PMID 11765063 .
- ↑ "Gen ERCC2" . Genetics Home Reference . Consultado el 16 de abril de 2020 .
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- ↑ Marinoni JC, Roy R, Vermeulen W, Miniou P, Lutz Y, Weeda G, et al. (marzo de 1997). "Clonación y caracterización de p52, la quinta subunidad del núcleo del factor de transcripción/reparación del ADN TFIIH" . The EMBO Journal . 16 (5): 1093–1102 . doi : 10.1093/ emboj /16.5.1093 . PMC 1169708. PMID 9118947 .
Lecturas adicionales
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- Cleaver JE, Thompson LH, Richardson AS, States JC (1999). "Un resumen de mutaciones en los trastornos sensibles a los rayos UV: xeroderma pigmentoso, síndrome de Cockayne y tricotiodistrofia" . Human Mutation . 14 (1): 9– 22. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1 < 9::AID- HUMU2 > 3.0.CO ; 2-6 . PMID 10447254. S2CID 24148589 .
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- Benhamou S, Sarasin A (noviembre de 2002). "Polimorfismos del gen ERCC2/XPD y riesgo de cáncer" . Mutagenesis . 17 (6): 463– 469. doi : 10.1093/mutage/17.6.463 . PMID 12435843 .
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Enlaces externos
- Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre Xeroderma Pigmentosum
- Proteína ERCC2+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Genes en el cromosoma 19 humano
- Helicasas
- Oncogenes