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Caja electrónica

Una caja E (caja potenciadora) es un elemento de respuesta de ADN que se encuentra en algunos eucariotas y actúa como un sitio de unión de proteínas , y se ha descubierto que re...

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Una caja E (caja potenciadora) es un elemento de respuesta de ADN que se encuentra en algunos eucariotas y actúa como un sitio de unión de proteínas , y se ha descubierto que regula la expresión génica en neuronas , músculos y otros tejidos. [ 1 ] Su secuencia de ADN específica, CANNTG (donde N puede ser cualquier nucleótido ), con una secuencia canónica palindrómica CACGTG, [ 2 ] es reconocida y se une a factores de transcripción para iniciar la transcripción génica . Una vez que los factores de transcripción se unen a los promotores a través de la caja E, otras enzimas pueden unirse al promotor y facilitar la transcripción del ADN al ARNm .

Descubrimiento

La caja E fue descubierta en 1985 en una colaboración entre los laboratorios de Susumu Tonegawa y Walter Gilbert como un elemento de control en el potenciador de la cadena pesada de inmunoglobulina . [ 3 ] [ 4 ] Encontraron que una región de 140 pares de bases en el elemento potenciador transcripcional específico de tejido era suficiente para diferentes niveles de potenciación de la transcripción en diferentes tejidos y secuencias. Sugirieron que las proteínas producidas por tejidos específicos actuaban sobre estos potenciadores para activar conjuntos de genes durante la diferenciación celular.

En 1989, el laboratorio de David Baltimore descubrió las dos primeras proteínas de unión a la caja E , E12 y E47. [ 5 ] Estos potenciadores de inmunoglobulina podían unirse como heterodímeros a proteínas a través de dominios bHLH . En 1990, se descubrió otra proteína E, ITF-2A (más tarde renombrada E2-2Alt), que puede unirse a potenciadores de la cadena ligera de inmunoglobulina . [ 6 ] Dos años después, se descubrió la tercera proteína de unión a la caja E, HEB, mediante el cribado de una biblioteca de ADNc de células HeLa . [ 7 ] En 1997 se descubrió una variante de empalme de E2-2 que inhibía el promotor de un gen específico del músculo. [ 8 ]

Desde entonces, los investigadores han establecido que la caja E afecta la transcripción genética en varios eucariotas y han encontrado factores de unión a la caja E que identifican secuencias consenso de la caja E. [ 9 ] En particular, varios experimentos han demostrado que la caja E es una parte integral del bucle de retroalimentación transcripción-traducción que conforma el reloj circadiano .

Vinculante

Las proteínas de unión a la caja E desempeñan un papel fundamental en la regulación de la actividad transcripcional. Estas proteínas suelen contener el motivo estructural básico hélice-bucle-hélice , que les permite unirse como dímeros . [ 10 ] Este motivo consta de dos hélices α anfipáticas , separadas por una pequeña secuencia de aminoácidos , que forman uno o más giros β. Las interacciones hidrofóbicas entre estas hélices α estabilizan la dimerización. Además, cada monómero bHLH posee una región básica, que facilita el reconocimiento entre el monómero bHLH y la caja E (la región básica interactúa con el surco mayor del ADN ). Dependiendo del motivo de ADN ("CAGCTG" frente a "CACGTG"), la proteína bHLH presenta un conjunto diferente de residuos básicos.

Posición relativa de CTRR y E-Box

La unión a la caja E está modulada por Zn²⁺ en ratones. Las regiones ricas en CT (CTRR), ubicadas aproximadamente 23 nucleótidos río arriba de la caja E, son importantes para la unión a la caja E, la transactivación (aumento de la tasa de expresión genética) y la transcripción de los genes circadianos BMAL1 / NPAS2 y los complejos BMAL1/ CLOCK . [ 11 ]

Se ha descubierto que la especificidad de unión de las diferentes cajas E es esencial para su función. Las cajas E con diferentes funciones tienen un número y tipo diferente de factor de unión. [ 12 ]

La secuencia consenso de la caja E suele ser CANNTG; sin embargo, existen otras cajas E con secuencias similares, denominadas cajas E no canónicas. Estas incluyen, entre otras:

Función en el reloj circadiano

El vínculo entre los genes regulados por la caja E y el reloj circadiano se descubrió en 1997, cuando Hao, Allen y Hardin (Departamento de Biología de la Universidad de Texas A&M ) analizaron la ritmicidad del gen period ( per ) en Drosophila melanogaster . [ 16 ] Encontraron un potenciador transcripcional circadiano corriente arriba del gen per dentro de un fragmento de ADN de 69 pb. Dependiendo de los niveles de proteína PER, el potenciador impulsó altos niveles de transcripción de ARNm tanto en condiciones LD (luz-oscuridad) como DD (oscuridad constante). Se encontró que el potenciador era necesario para la expresión génica de alto nivel , pero no para la ritmicidad circadiana. También funciona de forma independiente como un objetivo del complejo BMAL1/CLOCK.

La caja E desempeña un papel importante en los genes circadianos; hasta el momento, se han identificado nueve genes circadianos controlados por E/E'BOX: PER1 , PER2, BHLHB2 , BHLHB3 , CRY1 , DBP , Nr1d1 , Nr1d2 y RORC. [ 17 ] Dado que la caja E está conectada a varios genes circadianos, es posible que los genes y las proteínas asociados a ella sean "puntos cruciales y vulnerables en el sistema (circadiano)". [ 18 ]

La caja E es una de las cinco familias de factores de transcripción principales asociadas con la fase circadiana y se encuentra en la mayoría de los tejidos. [ 19 ] Un total de 320 genes controlados por la caja E se encuentran en el SCN ( núcleo supraquiasmático ), hígado , aorta , glándula suprarrenal , WAT ( tejido adiposo blanco ), cerebro , aurículas , ventrículo , corteza prefrontal , músculo esquelético , BAT ( tejido adiposo marrón ) y hueso craneal.

Los elementos relacionados con CLOCK similares a E-box (EL-box; GGCACGAGGC) también son importantes para mantener la ritmicidad circadiana en los genes controlados por el reloj. De manera similar a E-box, el elemento relacionado con CLOCK similar a E-box también puede inducir la transcripción de BMAL1/CLOCK, lo que puede conducir a la expresión en otros genes que contienen EL-box (Ank, DBP, Nr1d1). [ 20 ] Sin embargo, existen diferencias entre EL-box y E-box regular. La supresión de DEC1 y DEC2 tiene un efecto más fuerte en E-box que en EL-box. Además, HES1, que puede unirse a una secuencia consenso diferente (CACNAG, conocida como N-box), muestra un efecto de supresión en EL-box, pero no en E-box.

Tanto las secuencias E-box no canónicas como las secuencias similares a E-box son cruciales para la oscilación circadiana. Investigaciones recientes plantean la hipótesis de que una secuencia E-box canónica o no canónica, seguida de una secuencia similar a E-box con un intervalo de 6 pares de bases entre ellas, es una combinación necesaria para la transcripción circadiana. [ 21 ] El análisis in silico también sugiere que dicho intervalo existe en otros genes conocidos controlados por el reloj circadiano.

Función de las proteínas que se unen a las cajas E.

Existen varias proteínas que se unen a la caja E y afectan la transcripción genética.

complejo CLOCK-ARNTL

El complejo CLOCK- ARNTL (BMAL1) es una parte integral del ciclo circadiano de los mamíferos y resulta vital para el mantenimiento de la ritmicidad circadiana.

Sabiendo que la unión activa la transcripción del gen per en la región promotora, los investigadores descubrieron en 2002 que DEC1 y DEC2 (factores de transcripción bHLH) reprimían el complejo CLOCK-BMAL1 mediante interacción directa con BMAL1 y/o competencia por elementos E-box. Concluyeron que DEC1 y DEC2 eran reguladores del reloj molecular de los mamíferos. [ 22 ]

En 2006, Ripperger y Schibler descubrieron que la unión de este complejo a la caja E impulsaba la transcripción circadiana de DBP y las transiciones de cromatina (un cambio de cromatina a heterocromatina facultativa ). [ 23 ] Se concluyó que CLOCK regula la expresión de DBP mediante la unión a motivos de caja E en regiones potenciadoras ubicadas en el primer y segundo intrón .

MYC (c-Myc, un oncogén )

MYC ( c-Myc ), un gen que codifica el factor de transcripción Myc , es importante para regular la proliferación y la apoptosis de las células de los mamíferos .

En 1991, los investigadores probaron si c-Myc podía unirse al ADN dimerizándolo con E12. Los dímeros de E6, la proteína quimérica , pudieron unirse a un elemento E-box (GGCCACGTGACC) que era reconocido por otras proteínas HLH. [ 24 ] La expresión de E6 suprimió la función de c-Myc, lo que demostró una relación entre ambos.

En 1996, se descubrió que Myc forma heterodímeros con MAX y que este complejo heterodimérico podía unirse a la secuencia E-box CAC(G/A)TG y activar la transcripción. [ 25 ]

En 1998, se concluyó que la función de c-Myc depende de la activación de la transcripción de genes particulares a través de elementos E-box. [ 26 ]

MYOD1 (MyoD)

MyoD proviene de la familia MRF bHLH y su función principal es la miogénesis , la formación de músculo. [ 9 ] Otros miembros de esta familia incluyen miogenina , Myf5 y Myf6 (MRF4).

Cuando MyoD se une al motivo E-box CANNTG, se inicia la diferenciación muscular y la expresión de proteínas específicas del músculo. [ 27 ] Los investigadores eliminaron varias partes de la secuencia recombinante de MyoD y concluyeron que MyoD utilizó elementos envolventes para unirse al E-box y a la estructura tetraplex de la secuencia promotora del gen específico del músculo α7 integrina y sMtCK sarcomérica .

MyoD regula HB-EGF ( factor de crecimiento similar al EGF que se une a la heparina ), un miembro de la familia EGF ( factor de crecimiento epidérmico ) que estimula el crecimiento y la proliferación celular. [ 9 ] Juega un papel en el desarrollo del carcinoma hepatocelular , cáncer de próstata , cáncer de mama , cáncer de esófago y cáncer gástrico .

MyoD también puede unirse a cajas E no canónicas de MyoG y regular su expresión. [ 28 ]

MyoG (Miogenina)

MyoG pertenece a la familia de factores de transcripción MyoD. La unión de MyoG a la caja E es necesaria para la formación de la sinapsis neuromuscular , ya que se ha identificado una vía de señalización HDAC-Dach2- miogenina en la expresión génica del músculo esquelético . [ 29 ] Se ha demostrado una disminución de la expresión de MyoG en pacientes con síntomas de atrofia muscular. [ 30 ]

También se ha demostrado que MyoG y MyoD participan en la diferenciación de mioblastos . [ 31 ] Actúan transactivando la actividad del promotor de la catepsina B e induciendo la expresión de su ARNm.

TCF3 (E47)

E47 se produce por el empalme alternativo de E2A en exones específicos que codifican bHLH . Su función es regular la expresión génica y la diferenciación específicas de los tejidos. Se han asociado muchas quinasas con E47, incluidas 3pk y MK2. Estas dos proteínas forman un complejo con E47 y reducen su actividad transcripcional. [ 32 ] También se ha demostrado que CKII y PKA fosforilan E47 in vitro. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Al igual que otras proteínas de unión a la caja E, E47 también se une a la secuencia CANNTG en la caja E. En ratones homocigotos knockout de E2A, el desarrollo de las células B se detiene antes de la etapa de disposición DJ y las células B no maduran. [ 36 ] Se ha demostrado que E47 se une como heterodímero (con E12) [ 37 ] o como homodímero (pero con menor afinidad). [ 38 ]

Investigaciones recientes

Aunque se desconoce la base estructural de cómo BMAL1/CLOCK interactúa con la caja E, investigaciones recientes han demostrado que los dominios de proteína bHLH de BMAL1/CLOCK son muy similares a otras proteínas que contienen bHLH, por ejemplo Myc/Max, que se han cristalizado con cajas E. [ 39 ] Se presume que se necesitan bases específicas para sustentar esta unión de alta afinidad. Además, las restricciones de secuencia en la región alrededor de la caja E circadiana no se comprenden completamente: se cree que es necesario, pero no suficiente, que las cajas E estén espaciadas aleatoriamente entre sí en la secuencia genética para que ocurra la transcripción circadiana. Las investigaciones recientes que involucran la caja E se han dirigido a tratar de encontrar más proteínas de unión, así como a descubrir más mecanismos para inhibir la unión.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing descubrieron que la amplitud de FBXL3 (proteína con repeticiones ricas en leucina y caja F) se expresa a través de una caja E. [ 40 ] Estudiaron ratones con deficiencia de FBXL3 y descubrieron que regula los bucles de retroalimentación en los ritmos circadianos al afectar la duración del período circadiano.

Un estudio publicado el 4 de abril de 2013 por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard reveló que los nucleótidos a ambos lados de una caja E influyen en qué factores de transcripción pueden unirse a ella. [ 41 ] Estos nucleótidos determinan la disposición espacial tridimensional de la cadena de ADN y restringen el tamaño de los factores de transcripción que se unen . El estudio también halló diferencias en los patrones de unión entre las cadenas in vivo e in vitro .

Referencias

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