NPAS2

El gen Npas2 se encuentra en el cromosoma 2, en la banda q13. ^{[ 10 ]} El gen tiene una longitud de 176 679 bases y contiene 25 exones. ^{[ 11 ]} La proteína NPAS2 humana predicha, de 824 aminoácidos, comparte un 87 % de identidad de secuencia con la proteína Npas2 del ratón . ^{[ 10 ]}

Se ha descubierto que el gen Npas2 reside en el cromosoma 1 a 17,98 centimorgans y tiene una longitud de 169.505 bases. ^{[ 12 ]}

La proteína NPAS2 es un miembro de la familia de factores de transcripción bHLH-PAS ( hélice-bucle-hélice básica ) y se expresa en el SCN . NPAS2 es una proteína que contiene un dominio PAS , que se une a otras proteínas a través de sus propios dominios de unión proteína-proteína (PAS). Al igual que su parálogo, CLOCK (otra proteína que contiene un dominio PAS), la proteína NPAS2 puede dimerizarse con la proteína BMAL1 y participar en un bucle de retroalimentación negativa de transcripción/traducción (TTFL) para activar la transcripción de los genes centrales del reloj biológico Per y Cry de los mamíferos . ^{[ 8 ]} Se ha demostrado que NPAS2 forma un heterodímero con BMAL1 tanto en el cerebro como en líneas celulares, lo que sugiere su similitud en la función con la proteína CLOCK en este TTFL.

La compensación es una característica clave de los TTFL que regulan los ritmos circadianos. BMAL1 compensa a CLOCK, ya que si CLOCK está ausente, BMAL1 se regulará positivamente para mantener los ritmos circadianos de los mamíferos. Se ha demostrado que NPAS2 es análogo a la función de CLOCK en ratones deficientes en CLOCK. ^{[ 8 ]} En ratones knockout de Clock , NPAS2 se regula positivamente para mantener los ritmos intactos. ^{[ 8 ]} Los ratones mutantes Npas2 , que no expresan la proteína NPAS2 funcional, aún mantienen ritmos circadianos robustos en la locomoción. Sin embargo, al igual que los ratones deficientes en CLOCK en el TTFL CLOCK/BMAL1, los ratones mutantes Npas2 (en el TTFL NPAS2/BMAL1) aún presentan pequeños defectos en sus ritmos circadianos , como un período circadiano acortado y una respuesta alterada a los cambios en el ciclo típico de luz-oscuridad. ^{[ 8 ]} Además, los ratones knockout de Npas2 muestran alteraciones del sueño y una expresión reducida de mPer2 en sus prosencéfalos . ^{[ 13 ]} Los ratones sin alelos funcionales de Clock y Npas2 se volvieron arrítmicos al ser colocados en oscuridad constante, lo que sugiere que ambos genes tienen funciones superpuestas en el mantenimiento de los ritmos circadianos. Tanto en ratones de tipo salvaje como en ratones knockout de Clock , la expresión de Npas2 se observa en los mismos niveles, lo que confirma que Npas2 desempeña un papel en el mantenimiento de estos ritmos en ausencia de Clock . ^{[ 8 ]}

Npas2 se expresa en toda la periferia del cuerpo. Se ha prestado especial atención a su función en los tejidos hepáticos , y su ARNm se encuentra sobreexpresado en ratones mutantes Clock . Sin embargo, estudios han demostrado que Npas2 por sí solo no puede mantener los ritmos circadianos en los tejidos periféricos en ausencia de la proteína CLOCK, a diferencia de lo que ocurre en el SCN. ^{[ 8 ]} Una teoría para explicar esta observación es que las neuronas del cerebro se caracterizan por el acoplamiento intercelular y, por lo tanto, pueden responder a las deficiencias de proteínas clave del reloj en neuronas cercanas para mantener los ritmos. En tejidos periféricos como el hígado y el pulmón , sin embargo, la falta de acoplamiento intercelular no permite que se produzca este mecanismo compensatorio. Una segunda teoría sobre por qué NPAS2 puede mantener los ritmos en SCN deficientes en CLOCK, pero no en tejidos periféricos deficientes en CLOCK, es que existe un factor adicional desconocido en el SCN que no está presente en los tejidos periféricos. ^{[ 8 ]}

Se ha demostrado que los ratones con deficiencia de NPAS2 presentan déficits de memoria a largo plazo , lo que sugiere que esta proteína podría desempeñar un papel clave en la adquisición de dichos recuerdos. Esta teoría se puso a prueba mediante la inserción de un gen reportero (lacZ) que dio como resultado la producción de una proteína NPAS2 sin el dominio bHLH. Posteriormente, se realizaron varias pruebas a estos ratones, incluyendo la tarea de miedo contextual y la tarea de miedo condicionado , y mostraron déficits de memoria a largo plazo en ambas tareas. ^{[ 14 ]}

Cada vez hay más evidencia que sugiere que la proteína NPAS2 y otros genes circadianos están involucrados en la tumorogénesis y el crecimiento tumoral, posiblemente a través del control de vías biológicas relacionadas con el cáncer. Se ha demostrado que un polimorfismo de cambio de sentido en NPAS2 (Ala394Thr) está asociado con el riesgo de tumores humanos, incluido el cáncer de mama. ^{[ 19 ]} Estos hallazgos proporcionan evidencia que sugiere un posible papel del gen circadiano Npas2 en el pronóstico del cáncer. Estos resultados se han confirmado tanto en cáncer de mama como en cáncer colorrectal. ^{[ 20 ]}

Investigaciones recientes han revelado una asociación entre el trastorno afectivo estacional (TAE) y el trastorno general del estado de ánimo relacionada con los polimorfismos de NPAS2, ARNTL y CLOCK . Estos genes pueden influir en las variaciones estacionales a través de factores metabólicos como el peso corporal y el apetito. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Asociado a una conexión con trastornos del estado de ánimo, se ha descubierto que NPAS2 está involucrado en la degradación de la dopamina. Esto se sugirió por primera vez al observar que los componentes del reloj BMAL1 y NPAS2 activaban transcripcionalmente un reportero de luciferasa impulsado por el promotor de la monoaminooxidasa A ( MAOA ) murina de forma circadiana. ^{[ 23 ]} Esto sugirió que estos dos componentes del reloj (BMAL1 y NPAS2) regulaban directamente la transcripción de MAOA . ^{[ 23 ]} Hallazgos posteriores descubrieron la regulación transcripcional positiva de BMAL1/NPAS2 por PER2. En ratones deficientes en PER2, tanto los niveles de ARNm de MAOA como los de proteína MAOA estaban disminuidos. Por lo tanto, la degradación de la dopamina se redujo y los niveles de dopamina en el núcleo accumbens aumentaron. Estos hallazgos indican que la degradación de monoaminas está regulada por el reloj circadiano. Es muy probable que la regulación de monoaminas mediada por el reloj biológico descrita sea relevante para los humanos, ya que los polimorfismos de un solo nucleótido en Per2 , Bmal1 y Npas2 están asociados de forma aditiva con el trastorno afectivo estacional o la depresión invernal. ^{[ 24 ]}