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ADN polimerasa

Una ADN polimerasa es un miembro de una familia de enzimas que catalizan la síntesis de moléculas de ADN a partir de nucleósido trifosfatos , los precursores moleculares del ADN...

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Una ADN polimerasa es un miembro de una familia de enzimas que catalizan la síntesis de moléculas de ADN a partir de nucleósido trifosfatos , los precursores moleculares del ADN. Estas enzimas son esenciales para la replicación del ADN y generalmente trabajan en grupos para crear dos dúplex de ADN idénticos a partir de un único dúplex de ADN original. Durante este proceso, la ADN polimerasa "lee" las hebras de ADN existentes para crear dos nuevas hebras que coincidan con las existentes. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Estas enzimas catalizan la reacción química

desoxinucleósido trifosfato + ADN n ⇌ pirofosfato + ADN n+1 .

La ADN polimerasa añade nucleótidos al extremo 3' de una cadena de ADN, uno a uno. Cada vez que una célula se divide , se requieren ADN polimerasas para duplicar el ADN celular, de modo que una copia de la molécula de ADN original se transmita a cada célula hija. De esta forma, la información genética se transmite de generación en generación.

Antes de que pueda tener lugar la replicación, una enzima llamada helicasa desenrolla la molécula de ADN de su conformación compacta, rompiendo en el proceso los enlaces de hidrógeno entre las bases nucleotídicas . Esto abre o "desenrolla" el ADN de doble cadena para dar lugar a dos cadenas simples de ADN que pueden utilizarse como plantillas para la replicación en la reacción descrita anteriormente.

Historia

En 1956, Arthur Kornberg y sus colegas descubrieron la ADN polimerasa I (Pol I) en Escherichia coli . Describieron el proceso de replicación del ADN mediante el cual la ADN polimerasa copia la secuencia de bases de una cadena de ADN molde. Kornberg fue galardonado posteriormente con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1959 por este trabajo. [ 7 ] La ADN polimerasa II fue descubierta por Thomas Kornberg (hijo de Arthur Kornberg ) y Malcolm E. Gefter en 1970 mientras dilucidaban aún más el papel de la Pol I en la replicación del ADN de E. coli . [ 8 ] Se han encontrado tres ADN polimerasas más en E. coli , incluyendo la ADN polimerasa III (descubierta en la década de 1970) y las ADN polimerasas IV y V (descubiertas en 1999). [ 9 ] Desde 1983, se han utilizado polimerasas de ADN en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y desde 1988 se utilizaron polimerasas de ADN termoestables en su lugar, ya que no es necesario agregarlas en cada ciclo de una PCR.

Función

La ADN polimerasa se desplaza a lo largo de la hebra antigua en dirección 3'–5', creando una nueva hebra con dirección 5'–3'.
ADN polimerasa con capacidad de corrección de pruebas

La función principal de la ADN polimerasa es sintetizar ADN a partir de desoxirribonucleótidos , los componentes básicos del ADN. Las copias de ADN se crean mediante el apareamiento de nucleótidos con las bases presentes en cada hebra de la molécula de ADN original. Este apareamiento siempre se produce en combinaciones específicas: la citosina con la guanina y la timina con la adenina forman dos pares distintos, respectivamente. En cambio, las ARN polimerasas sintetizan ARN a partir de ribonucleótidos , ya sea de ARN o de ADN.

Al sintetizar ADN nuevo, la ADN polimerasa solo puede añadir nucleótidos libres al extremo 3' de la cadena recién formada. Esto da como resultado la elongación de la cadena en dirección 5'–3'.

La direccionalidad de la cadena recién formada (la cadena hija) es opuesta a la dirección en la que la ADN polimerasa se desplaza a lo largo de la cadena molde. Dado que la ADN polimerasa requiere un grupo 3' OH libre para iniciar la síntesis, solo puede sintetizar en una dirección, extendiendo el extremo 3' de la cadena de nucleótidos preexistente. Por lo tanto, la ADN polimerasa se desplaza a lo largo de la cadena molde en dirección 3'–5', y la cadena hija se forma en dirección 5'–3'. Esta diferencia permite que el ADN de doble cadena resultante esté compuesto por dos cadenas de ADN antiparalelas entre sí.

La función de la ADN polimerasa no es del todo perfecta, ya que la enzima comete aproximadamente un error por cada mil millones de pares de bases copiados. La corrección de errores es una propiedad de algunas, pero no de todas, las ADN polimerasas. Este proceso corrige los errores en el ADN recién sintetizado. Cuando se reconoce un par de bases incorrecto, la ADN polimerasa retrocede un par de bases. La actividad exonucleasa 3'–5' de la enzima permite la escisión del par de bases incorrecto (esta actividad se conoce como corrección de pruebas ). Tras la escisión de la base, la polimerasa puede reinsertar la base correcta y la replicación puede continuar hacia adelante. Esto preserva la integridad de la cadena de ADN original que se transmite a las células hijas.

La fidelidad es muy importante en la replicación del ADN. Los desajustes en el apareamiento de bases del ADN pueden potencialmente resultar en proteínas disfuncionales y podrían conducir al cáncer. Muchas ADN polimerasas contienen un dominio exonucleasa, que actúa en la detección de desajustes de pares de bases y posteriormente realiza la eliminación del nucleótido incorrecto para ser reemplazado por el correcto. [ 10 ] La forma y las interacciones que acomodan el par de bases de Watson y Crick son los que contribuyen principalmente a la detección del error. Los enlaces de hidrógeno juegan un papel clave en la unión e interacción de los pares de bases. Se dice que la pérdida de una interacción, que ocurre en un desajuste, desencadena un cambio en el equilibrio, para la unión del molde-cebador, de la polimerasa, al dominio exonucleasa. Además, la incorporación de un nucleótido incorrecto causa un retraso en la polimerización del ADN. Este retraso da tiempo para que el ADN cambie del sitio de la polimerasa al sitio de la exonucleasa. Diferentes cambios conformacionales y pérdida de interacción ocurren en diferentes desajustes. En un desajuste purina:pirimidina, se produce un desplazamiento de la pirimidina hacia el surco mayor y de la purina hacia el surco menor. En relación con la forma del sitio de unión de la ADN polimerasa, se producen choques estéricos entre la purina y los residuos del surco menor, y la pirimidina pierde importantes interacciones de van der Waals y electrostáticas. [ 11 ] Los desajustes pirimidina:pirimidina y purina:purina presentan cambios menos notables, ya que las bases se desplazan hacia el surco mayor y se experimenta menor impedimento estérico. Sin embargo, aunque los diferentes desajustes dan lugar a diferentes propiedades estéricas, la ADN polimerasa aún es capaz de detectarlos y diferenciarlos de forma uniforme y mantener la fidelidad en la replicación del ADN. [ 12 ] La polimerización del ADN también es fundamental para muchos procesos de mutagénesis y se emplea ampliamente en biotecnologías.

Estructura

Las ADN polimerasas conocidas poseen una estructura altamente conservada, lo que significa que sus subunidades catalíticas varían muy poco entre especies, independientemente de la estructura de sus dominios. Las estructuras conservadas suelen indicar funciones celulares importantes e insustituibles, cuyo mantenimiento proporciona ventajas evolutivas. Su forma se asemeja a una mano derecha con dominios de pulgar, dedos y palma. El dominio de la palma parece catalizar la transferencia de grupos fosforilo en la reacción de transferencia de fosforilo. El ADN se une a la palma cuando la enzima está activa. Se cree que esta reacción está catalizada por un mecanismo de dos iones metálicos. El dominio de los dedos se encarga de unir los nucleósido trifosfatos a la base molde. El dominio del pulgar desempeña un papel potencial en la procesividad, la translocación y el posicionamiento del ADN. [ 13 ]

Procesividad

La rápida catálisis de la ADN polimerasa se debe a su naturaleza procesiva. La procesividad es una característica de las enzimas que funcionan sobre sustratos poliméricos. En el caso de la ADN polimerasa, el grado de procesividad se refiere al número promedio de nucleótidos añadidos cada vez que la enzima se une a una plantilla. La ADN polimerasa promedio requiere aproximadamente un segundo para localizar y unirse a una unión cebador/plantilla. Una vez unida, una ADN polimerasa no procesiva añade nucleótidos a una velocidad de un nucleótido por segundo. [ 14 ] : 207–208 Sin embargo, las ADN polimerasas procesivas añaden múltiples nucleótidos por segundo, aumentando drásticamente la velocidad de síntesis de ADN. El grado de procesividad es directamente proporcional a la velocidad de síntesis de ADN. La velocidad de síntesis de ADN en una célula viva se determinó por primera vez como la velocidad de elongación del ADN del fago T4 en E. coli infectada con el fago . Durante el período de aumento exponencial del ADN a 37  °C, la velocidad fue de 749 nucleótidos por segundo. [ 15 ]

La capacidad de la ADN polimerasa para deslizarse a lo largo de la plantilla de ADN permite una mayor procesividad. Hay un aumento drástico en la procesividad en la horquilla de replicación . Este aumento es facilitado por la asociación de la ADN polimerasa con proteínas conocidas como pinzas deslizantes de ADN . Las pinzas son múltiples subunidades proteicas asociadas en forma de anillo. Usando la hidrólisis de ATP, una clase de proteínas conocidas como proteínas de carga de pinzas deslizantes abren la estructura de anillo de las pinzas deslizantes de ADN permitiendo la unión y liberación de la cadena de ADN. La interacción proteína-proteína con la pinza impide que la ADN polimerasa se difunda de la plantilla de ADN, asegurando así que la enzima se una a la misma unión cebador/plantilla y continúe la replicación. [ 14 ] : 207–208 La ADN polimerasa cambia de conformación, aumentando la afinidad por la pinza cuando está asociada a ella y disminuyendo la afinidad cuando completa la replicación de un segmento de ADN para permitir la liberación de la pinza.

La procesividad de la ADN polimerasa se ha estudiado mediante experimentos in vitro de molécula única (con pinzas ópticas y magnéticas ), los cuales han revelado las sinergias entre las ADN polimerasas y otras moléculas del replisoma ( helicasas y SSB ) y con la horquilla de replicación del ADN. [ 16 ] Estos resultados han llevado al desarrollo de modelos cinéticos sinérgicos para la replicación del ADN que describen el aumento resultante en la procesividad de la ADN polimerasa. [ 16 ]

Variación entre especies

Basándose en la homología de secuencias, las ADN polimerasas se pueden subdividir en siete familias diferentes: A, B, C, D, X, Y y RT.

Algunos virus también codifican ADN polimerasas especiales, como la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B. Estas pueden replicar selectivamente el ADN viral a través de diversos mecanismos. Los retrovirus codifican una ADN polimerasa inusual llamada transcriptasa inversa , que es una ADN polimerasa dependiente de ARN (RdDp). Polimeriza el ADN a partir de una plantilla de ARN .

polimerasa procariota

Las polimerasas procariotas existen en dos formas: la polimerasa central y la holoenzima. La polimerasa central sintetiza ADN a partir de la plantilla de ADN, pero no puede iniciar la síntesis por sí sola ni con precisión. La holoenzima inicia la síntesis con precisión.

Pol I

Las polimerasas de la familia A procariotas incluyen la enzima ADN polimerasa I (Pol I), codificada por el gen polA y ubicua entre los procariotas . Esta polimerasa de reparación participa en la reparación por escisión con actividad exonucleasa 3'–5' y 5'–3' y en el procesamiento de los fragmentos de Okazaki generados durante la síntesis de la hebra rezagada. [ 21 ] La Pol I es la polimerasa más abundante, representando >95% de la actividad polimerasa en E. coli ; sin embargo, se han encontrado células deficientes en Pol I, lo que sugiere que la actividad de Pol I puede ser reemplazada por las otras cuatro polimerasas. La Pol I agrega ~15-20 nucleótidos por segundo, mostrando así una procesividad baja. En cambio, la Pol I comienza a agregar nucleótidos en la unión cebador-molde de ARN conocida como origen de replicación (ori). Aproximadamente 400 pb corriente abajo del origen, se ensambla la holoenzima Pol III, que toma el control de la replicación a una velocidad y naturaleza altamente procesivas. [ 22 ]

La polimerasa Taq es una enzima termoestable de esta familia que carece de capacidad de corrección de pruebas. [ 23 ]

Pol II

La ADN polimerasa II es una polimerasa de la familia B codificada por el gen polB. La Pol II posee actividad exonucleasa 3'–5' y participa en la reparación del ADN , el reinicio de la replicación para sortear lesiones, y su presencia celular puede pasar de ~30-50 copias por célula a ~200-300 durante la inducción SOS. También se cree que la Pol II actúa como respaldo de la Pol III, ya que puede interactuar con las proteínas de la holoenzima y alcanzar un alto nivel de procesividad. Se considera que la función principal de la Pol II es dirigir la actividad de la polimerasa en la horquilla de replicación y ayudar a la Pol III detenida a sortear los desajustes terminales. [ 24 ]

La ADN polimerasa Pfu es una enzima termoestable de esta familia que se encuentra en la arquea hipertermófila Pyrococcus furiosus . [ 25 ] La clasificación detallada divide la familia B en arqueas en B1, B2 y B3, donde B2 es un grupo de pseudoenzimas . Pfu pertenece a la familia B3. Otras PolB encontradas en arqueas forman parte de los "casposones",transposones dependientes de Cas1 . [ 26 ] Algunos virus (incluida la ADN polimerasa Φ29 ) y plásmidos mitocondriales también portan polB. [ 27 ]

Pol III

La holoenzima ADN polimerasa III es la enzima principal involucrada en la replicación del ADN en E. coli y pertenece a la familia C de polimerasas. Consta de tres ensamblajes: el núcleo pol III, el factor de procesividad de la pinza deslizante beta y el complejo de carga de la pinza. El núcleo consta de tres subunidades: α, el centro de actividad de la polimerasa, ɛ, corrector de pruebas exonucleolítico, y θ, que puede actuar como estabilizador de ɛ. El factor de procesividad de la pinza deslizante beta también está presente por duplicado, uno para cada núcleo, para crear una pinza que encierra el ADN permitiendo una alta procesividad. [ 28 ] El tercer ensamblaje es un complejo de carga de pinza de siete subunidades (τ2γδδ ′ χψ).

El antiguo modelo de trombón de los libros de texto describe un complejo de elongación con dos equivalentes de la enzima central en cada horquilla de replicación (RF), uno para cada hebra, la rezagada y la conductora. [ 24 ] Sin embargo, evidencia reciente de estudios de molécula única indica un promedio de tres equivalentes estequiométricos de enzima central en cada RF tanto para Pol III como para su contraparte en B. subtilis, PolC. [ 29 ] La microscopía de fluorescencia en células ha revelado que la síntesis de la hebra conductora puede no ser completamente continua, y Pol III* (es decir, las subunidades α, ε, τ, δ y χ de la holoenzima sin la pinza deslizante β2) tiene una alta frecuencia de disociación de las RF activas. [ 30 ] En estos estudios, la tasa de recambio de la horquilla de replicación fue de aproximadamente 10 s para Pol III*, 47 s para la pinza deslizante β2 y 15 m para la helicasa DnaB. Esto sugiere que la helicasa DnaB puede permanecer asociada de forma estable a las RF y servir como punto de nucleación para la holoenzima competente. Estudios in vitro de molécula única han demostrado que la Pol III* tiene una alta tasa de recambio de RF cuando está en exceso, pero permanece asociada de forma estable a las horquillas de replicación cuando la concentración es limitante. [ 30 ] Otro estudio de molécula única mostró que la actividad de la helicasa DnaB y la elongación de la cadena pueden proceder con una cinética estocástica desacoplada. [ 30 ]

Pol IV

En E. coli , la ADN polimerasa IV (Pol IV) es una ADN polimerasa propensa a errores involucrada en la mutagénesis no dirigida. [ 31 ] La Pol IV es una polimerasa de la familia Y expresada por el gen dinB que se activa mediante la inducción SOS causada por polimerasas detenidas en la horquilla de replicación. Durante la inducción SOS, la producción de Pol IV aumenta diez veces y una de sus funciones durante este tiempo es interferir con la procesividad de la holoenzima Pol III. Esto crea un punto de control, detiene la replicación y permite tiempo para reparar las lesiones del ADN a través de la vía de reparación apropiada. [ 32 ] Otra función de la Pol IV es realizar la síntesis translesional en la horquilla de replicación detenida, como, por ejemplo, sortear los aductos de N2-desoxiguanina a una velocidad mayor que la de atravesar el ADN no dañado. Las células que carecen del gen dinB tienen una mayor tasa de mutagénesis causada por agentes que dañan el ADN. [ 33 ]

Pol V

La ADN polimerasa V (Pol V) es una ADN polimerasa de la familia Y que participa en la respuesta SOS y en los mecanismos de reparación del ADN mediante síntesis translesional . [ 34 ] La transcripción de Pol V a través de los genes umuDC está altamente regulada para producir únicamente Pol V cuando hay ADN dañado en la célula, generando una respuesta SOS. Las polimerasas detenidas hacen que RecA se una al ssDNA, lo que provoca la autodigestión de la proteína LexA . LexA pierde entonces su capacidad de reprimir la transcripción del operón umuDC. La misma nucleoproteína RecA-ssDNA modifica postraduccionalmente la proteína UmuD en proteína UmuD'. UmuD y UmuD' forman un heterodímero que interactúa con UmuC, lo que a su vez activa la actividad catalítica de la polimerasa umuC sobre el ADN dañado. [ 35 ] En E. coli , se ha propuesto un modelo de "cinturón de herramientas" de polimerasa para alternar entre pol III y pol IV en una horquilla de replicación detenida, donde ambas polimerasas se unen simultáneamente a la pinza β. [ 36 ] Sin embargo, aún no se ha demostrado en E. coli la participación de más de una polimerasa TLS que trabaje en sucesión para sortear una lesión . Además, Pol IV puede catalizar tanto la inserción como la extensión con alta eficiencia, mientras que pol V se considera la principal polimerasa TLS SOS. Un ejemplo es el sorteo del entrecruzamiento guanina-timina intracadena, donde se demostró, basándose en la diferencia en las firmas mutacionales de las dos polimerasas, que pol IV y pol V compiten por la TLS del entrecruzamiento intracadena. [ 36 ]

Familia D

Estructuras de la PolD arqueal y la Polα eucariota . No solo se conserva la topología general, sino que ambas comparten una secuencia PIP-box bifuncional de unión a primasa y PCNA en el extremo C-terminal, similar a la Polα y la Polε eucariotas. [ 37 ]

En 1998, se descubrió la familia D de la ADN polimerasa en Pyrococcus furiosus y Methanococcus jannaschii . [ 38 ] El complejo PolD es un heterodímero de dos cadenas, cada una codificada por DP1 (corrección de pruebas pequeña) y DP2 (catalítica grande). A diferencia de otras ADN polimerasas, la estructura y el mecanismo del núcleo catalítico DP2 se asemejan a los de las ARN polimerasas multisubunitarias . La interfaz DP1-DP2 se asemeja a la del dedo de zinc de la polimerasa de clase B eucariota y su subunidad pequeña. [ 18 ] DP1, una exonucleasa similar a Mre11 , [ 39 ] es probablemente el precursor de la subunidad pequeña de Pol α y ε , proporcionando capacidades de corrección de pruebas ahora perdidas en eucariotas. [ 26 ] Su dominio HSH N-terminal es similar a las proteínas AAA , especialmente a la subunidad δ de Pol III y RuvB , en estructura. [ 40 ] DP2 tiene un dominio KH de clase II . [ 18 ] La polD de Pyrococcus abyssi es más termoestable y más precisa que la polimerasa Taq , pero aún no se ha comercializado. [ 41 ] Se ha propuesto que la ADN polimerasa de la familia D fue la primera en evolucionar en organismos celulares y que la polimerasa replicativa del Último Ancestro Celular Universal (LUCA) pertenecía a la familia D. [ 42 ]

ADN polimerasa eucariota

Polimerasas β, λ, σ, μ (beta, lambda, sigma, mu) y TdT

Las polimerasas de la familia X contienen la conocida polimerasa eucariota pol β (beta) , así como otras polimerasas eucariotas como Pol σ (sigma), Pol λ (lambda) , Pol μ (mu) y la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) . Las polimerasas de la familia X se encuentran principalmente en vertebrados, y algunas se encuentran en plantas y hongos. Estas polimerasas tienen regiones altamente conservadas que incluyen dos motivos hélice-horquilla-hélice que son imperativos en las interacciones ADN-polimerasa. Un motivo está ubicado en el dominio de 8 kDa que interactúa con el ADN corriente abajo y el otro motivo está ubicado en el dominio del pulgar que interactúa con la cadena cebadora. Pol β, codificada por el gen POLB, es necesaria para la reparación por escisión de bases de parche corto , una vía de reparación del ADN que es esencial para reparar bases alquiladas u oxidadas, así como sitios apurínicos/apirimidínicos . Pol λ y Pol μ, codificadas por los genes POLL y POLM respectivamente, participan en la unión de extremos no homólogos , un mecanismo para reparar roturas de doble cadena de ADN causadas por peróxido de hidrógeno y radiación ionizante, respectivamente. TdT se expresa únicamente en el tejido linfoide y añade "n nucleótidos" a las roturas de doble cadena formadas durante la recombinación V(D)J para promover la diversidad inmunológica. [ 43 ]

Polimerasas α, δ y ε (alfa, delta y épsilon)

Pol α (alfa) , Pol δ (delta) y Pol ε (épsilon) son miembros de la familia B de polimerasas y son las principales polimerasas involucradas en la replicación del ADN nuclear. El complejo Pol α (complejo Pol α-ADN primasa) consta de cuatro subunidades: la subunidad catalítica POLA1 , la subunidad reguladora POLA2 y las subunidades primasa pequeña y grande PRIM1 y PRIM2 respectivamente. Una vez que la primasa ha creado el cebador de ARN, Pol α comienza la replicación alargando el cebador con ~20 nucleótidos. [ 44 ] Debido a su alta procesividad, Pol δ toma el control de la síntesis de la cadena conductora y rezagada de Pol α. [ 14 ] : 218–219 Pol δ se expresa mediante los genes POLD1 , que crea la subunidad catalítica, POLD2 , POLD3 y POLD4 que crean las otras subunidades que interactúan con el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), que es una pinza de ADN que permite a Pol δ poseer procesividad. [ 45 ] Pol ε está codificada por el gen POLE1 , la subunidad catalítica, POLE2 y POLE3 . Se ha informado que la función de Pol ε es extender la cadena principal durante la replicación, [ 46 ] [ 47 ] mientras que Pol δ replica principalmente la cadena rezagada; sin embargo, evidencia reciente sugiere que Pol δ también podría tener un papel en la replicación de la cadena principal del ADN. [ 48 ] La región C-terminal de Pol ε, denominada "reliquia de la polimerasa", a pesar de no ser necesaria para la actividad de la polimerasa, [ 49 ] se considera esencial para la vitalidad celular. Se cree que la región C-terminal proporciona un punto de control antes de entrar en anafase, brinda estabilidad a la holoenzima y agrega proteínas a la holoenzima necesarias para el inicio de la replicación. [ 50 ] Pol ε tiene un dominio "palma" más grande que proporciona alta procesividad independientemente de PCNA. [ 49 ]

En comparación con otras polimerasas de la familia B, la familia de exonucleasas DEDD, responsable de la corrección de errores, está inactivada en Pol α. [ 26 ] Pol ε es única porque tiene dos dominios de dedos de zinc y una copia inactiva de otra polimerasa de la familia B en su extremo C-terminal. La presencia de este dedo de zinc tiene implicaciones en los orígenes de los eucariotas, que en este caso se ubican en el grupo Asgard junto con la polimerasa B3 arqueana. [ 51 ]

Polimerasas η, ι y κ (eta, iota y kappa)

Pol η (eta) , Pol ι (iota) y Pol κ (kappa) son polimerasas de ADN de la familia Y implicadas en la reparación del ADN mediante síntesis de traducción y codificadas por los genes POLH, POLI y POLK , respectivamente. Los miembros de la familia Y poseen cinco motivos comunes que facilitan la unión del sustrato y el extremo del cebador, e incluyen los dominios típicos del pulgar, la palma y los dedos de la mano derecha, además de dominios adicionales como el del dedo meñique (LF), el dominio asociado a la polimerasa (PAD) o el de la muñeca. Sin embargo, el sitio activo difiere entre los miembros de la familia debido a las distintas lesiones que se reparan. Las polimerasas de la familia Y son de baja fidelidad, pero se ha demostrado que son más beneficiosas que perjudiciales, ya que las mutaciones que afectan a la polimerasa pueden causar diversas enfermedades, como cáncer de piel y xeroderma pigmentoso variante (XPS). La importancia de estas polimerasas se evidencia en el hecho de que el gen que codifica la ADN polimerasa η se denomina XPV, ya que la pérdida de este gen da lugar a la enfermedad Xeroderma Pigmentosum Variante. La Pol η es particularmente importante para permitir la síntesis translesional precisa del daño en el ADN resultante de la radiación ultravioleta . La funcionalidad de la Pol κ no se comprende completamente, pero los investigadores han encontrado dos funciones probables. Se cree que la Pol κ actúa como extensor o insertador de una base específica en ciertas lesiones del ADN. Las tres polimerasas de síntesis translesional, junto con Rev1, son reclutadas a las lesiones dañadas a través de las ADN polimerasas replicativas detenidas. Existen dos vías de reparación del daño, lo que lleva a los investigadores a concluir que la vía elegida depende de qué hebra contiene el daño: la hebra conductora o la rezagada. [ 52 ]

Polimerasas Rev1 y ζ (zeta)

Pol ζ, otra polimerasa de la familia B, está compuesta por dos subunidades: Rev3 (la subunidad catalítica) y Rev7 ( MAD2L2 ), que aumenta la función catalítica de la polimerasa y participa en la síntesis de traducción. Pol ζ carece de actividad exonucleasa 3' a 5' y es única por su capacidad para extender cebadores con desajustes terminales. Rev1 posee tres regiones de interés en el dominio BRCT , el dominio de unión a ubiquitina y el dominio C-terminal, y tiene capacidad de dCMP transferasa, la cual añade desoxicitidina frente a lesiones que detendrían las polimerasas replicativas Pol δ y Pol ε . Estas polimerasas detenidas activan complejos de ubiquitina que, a su vez, disocian las polimerasas de replicación y reclutan a Pol ζ y Rev1. Juntas, Pol ζ y Rev1 añaden desoxicitidina, y Pol ζ extiende la cadena más allá de la lesión. Mediante un proceso aún no determinado, la Pol ζ se disocia y las polimerasas de replicación se reasocian y continúan la replicación. La Pol ζ y la Rev1 no son necesarias para la replicación, pero la pérdida del gen REV3 en la levadura en gemación puede causar una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN debido al colapso de las horquillas de replicación donde las polimerasas de replicación se han detenido. [ 53 ]

telomerasa

La telomerasa es una ribonucleoproteína cuya función es replicar los extremos de los cromosomas lineales, ya que la ADN polimerasa normal no puede replicar los extremos, o telómeros . El extremo 3' monocatenario del cromosoma bicatenario, con la secuencia 5'-TTAGGG-3', recluta a la telomerasa. Esta enzima actúa como otras ADN polimerasas, extendiendo el extremo 3', pero, a diferencia de ellas, no requiere una plantilla. La subunidad TERT, un ejemplo de transcriptasa inversa , utiliza la subunidad de ARN para formar la unión cebador-plantilla que permite a la telomerasa extender el extremo 3' de los cromosomas. Se cree que la disminución gradual del tamaño de los telómeros, como resultado de numerosas replicaciones a lo largo de la vida, está asociada con los efectos del envejecimiento. [ 14 ] : 248–249

Polimerasas γ, θ y ν (gamma, theta y nu)

Pol γ (gamma), Pol θ (theta) y Pol ν (nu) son polimerasas de la Familia A. Durante mucho tiempo se pensó que Pol γ, codificada por el gen POLG , era la única polimerasa mitocondrial . Sin embargo, investigaciones recientes muestran que al menos Pol β (beta) , una polimerasa de la Familia X, también está presente en las mitocondrias. [ 54 ] [ 55 ] Cualquier mutación que conduzca a una Pol γ limitada o no funcional tiene un efecto significativo en el mtDNA y es la causa más común de trastornos mitocondriales autosómicos hereditarios. [ 56 ] Pol γ contiene un dominio polimerasa en el extremo C y un dominio exonucleasa 3'–5' en el extremo N que están conectados a través de la región de enlace, que se une a la subunidad accesoria. La subunidad accesoria se une al ADN y es necesaria para la procesividad de Pol γ. La mutación puntual A467T en la región del enlazador es responsable de más de un tercio de todos los trastornos mitocondriales asociados a Pol γ. [ 57 ] Si bien se encuentran muchos homólogos de Pol θ, codificada por el gen POLQ , en eucariotas, su función no se comprende claramente. La secuencia de aminoácidos en el extremo C es lo que clasifica a Pol θ como polimerasa de la Familia A, aunque la tasa de error de Pol θ está más relacionada con las polimerasas de la Familia Y. Pol θ extiende los extremos de los cebadores mal emparejados y puede sortear los sitios apurínicos/apirimidínicos añadiendo un nucleótido. También tiene actividad de desoxirribofosfodiesterasa (dRPasa) en el dominio de la polimerasa y puede mostrar actividad ATPasa en las proximidades del ADN monocatenario. [ 58 ] Pol ν (nu) se considera la menos eficaz de las enzimas polimerasas. [ 59 ] Sin embargo, la ADN polimerasa nu desempeña un papel activo en la reparación de homología durante las respuestas celulares a los entrecruzamientos, cumpliendo su función en un complejo con la helicasa . [ 59 ]

Las plantas utilizan dos polimerasas de la familia A para copiar los genomas mitocondrial y plastidial. Son más similares a la Pol I bacteriana que a la Pol γ de los mamíferos. [ 60 ]

transcriptasa inversa

Los retrovirus codifican una ADN polimerasa inusual llamada transcriptasa inversa , que es una ADN polimerasa dependiente de ARN (RdDp) que sintetiza ADN a partir de una plantilla de ARN. La familia de la transcriptasa inversa contiene tanto la funcionalidad de la ADN polimerasa como la de la ARNasa H, que degrada el ARN apareado con el ADN. Un ejemplo de retrovirus es el VIH . [ 14 ]La transcriptasa inversa se emplea comúnmente en la amplificación de ARN con fines de investigación. Utilizando una plantilla de ARN, la PCR puede emplear la transcriptasa inversa para crear una plantilla de ADN. Esta nueva plantilla de ADN se puede utilizar posteriormente para la amplificación por PCR convencional. Los productos de dicho experimento son, por lo tanto, productos de PCR amplificados a partir de ARN. [ 9 ]

Cada partícula de retrovirus del VIH contiene dos genomas de ARN , pero, después de una infección, cada virus genera solo un provirus . [ 61 ] Después de la infección, la transcripción inversa se acompaña de un cambio de plantilla entre las dos copias del genoma (recombinación por elección de copia). [ 61 ] De 5 a 14 eventos de recombinación por genoma ocurren en cada ciclo de replicación. [ 62 ] El cambio de plantilla (recombinación) parece ser necesario para mantener la integridad del genoma y como mecanismo de reparación para rescatar genomas dañados. [ 63 ] [ 61 ]

ADN polimerasa del bacteriófago T4

El bacteriófago (fago) T4 codifica una ADN polimerasa que cataliza la síntesis de ADN en dirección 5' a 3'. [ 64 ] La polimerasa del fago también posee actividad exonucleasa , que actúa en dirección 3' a 5', [ 65 ] y esta actividad se emplea en la corrección y edición de las bases recién insertadas. [ 66 ] Se observó que un fago mutante con una ADN polimerasa termosensible , cultivado a temperaturas permisivas, experimentaba recombinación con frecuencias aproximadamente dos veces mayores que las del fago de tipo silvestre. [ 67 ]

Se propuso que una alteración mutacional en la ADN polimerasa del fago puede estimular el cambio de cadena molde (recombinación de elección de copia) durante la replicación . [ 67 ]

Véase también

Referencias

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  67. 1 2 Bernstein H (agosto de 1967). "El efecto sobre la recombinación de defectos mutacionales en la ADN polimerasa y la desoxicitidilato hidroximetilasa del fago T4D" . Genetics . 56 ( 4): 755–769 . doi : 10.1093/genetics/56.4.755 . PMC 1211652. PMID 6061665 .  

Lecturas adicionales

  • Burgers PM, Koonin EV, Bruford E, Blanco L, Burtis KC, Christman MF, et  al. (noviembre de 2001). "ADN polimerasas eucariotas: propuesta de una nomenclatura revisada" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (47): 43487– 43490. Bibcode : 2001JBiCh.27643487B . doi : 10.1074/jbc.R100056200 . hdl : 10261/338658 . PMID 11579108 . 
  • ADN+polimerasas en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • ADN polimerasa, molécula del mes de la base de datos PDB
  • Mecanismo de reparación inusual en la ADN polimerasa lambda , Universidad Estatal de Ohio , 25 de julio de 2006.
  • Una excelente animación de la ADN polimerasa de WEHI en el minuto 1:45 en el archivo del 5 de diciembre de 2014 en Wayback Machine.
  • Estructuras macromoleculares 3D de la ADN polimerasa del EM Data Bank (EMDB)