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Ciclol

Figura 1: En la reacción clásica de ciclol, dos grupos peptídicos se unen mediante un enlace NC', convirtiendo el oxígeno del grupo carbonilo en un grupo hidroxilo. Aunque esta ...

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Figura 1: En la reacción clásica de ciclol, dos grupos peptídicos se unen mediante un enlace NC', convirtiendo el oxígeno del grupo carbonilo en un grupo hidroxilo. Aunque esta reacción ocurre en unos pocos péptidos cíclicos, la energía libre la desfavorece , principalmente porque elimina la estabilización por resonancia del enlace peptídico . Esta reacción fue la base del modelo de proteínas de ciclol de Dorothy Wrinch .

La hipótesis del ciclol es el primer modelo estructural, ahora desacreditado, de una proteína globular plegada , formulada en la década de 1930. [1] Se basó en la reacción del ciclol de enlaces peptídicos propuesta por el físico Frederick Frank en 1936, [2] en la que dos grupos peptídicos se reticulan químicamente. Estos enlaces cruzados son análogos covalentes de los enlaces de hidrógeno no covalentes entre grupos peptídicos y se han observado en casos raros, como los ergopéptidos .

Basándose en esta reacción, la matemática Dorothy Wrinch formuló la hipótesis, en una serie de cinco artículos a finales de los años 1930, de un modelo estructural de las proteínas globulares. Postuló que, en determinadas condiciones, los aminoácidos formarán espontáneamente el máximo número posible de enlaces cruzados de ciclol, dando lugar a moléculas de ciclol y tejidos de ciclol . Propuso además que las proteínas globulares tienen una estructura terciaria correspondiente a los sólidos platónicos y a los poliedros semirregulares formados por tejidos de ciclol sin aristas libres. A diferencia de la propia reacción del ciclol, estas moléculas, tejidos y poliedros hipotéticos no se han observado experimentalmente. El modelo tiene varias consecuencias que lo hacen energéticamente inverosímil, como los choques estéricos entre las cadenas laterales de las proteínas. En respuesta a tales críticas, JD Bernal propuso que las interacciones hidrófobas son las principales responsables del plegamiento de las proteínas , [3] lo que de hecho se confirmó.

Contexto histórico

A mediados de la década de 1930, los estudios analíticos de ultracentrifugación realizados por Theodor Svedberg habían demostrado que las proteínas tenían una estructura química bien definida y no eran agregaciones de moléculas pequeñas. [4] Los mismos estudios parecieron mostrar que el peso molecular de las proteínas se clasificaba en unas pocas clases bien definidas relacionadas por números enteros, [5] como M w = 2 p 3 q  Da , donde p y q son números enteros no negativos. [6] Sin embargo, era difícil determinar el peso molecular exacto y el número de aminoácidos en una proteína. Svedberg también había demostrado que un cambio en las condiciones de la solución podía hacer que una proteína se desmantelara en pequeñas subunidades, lo que ahora se conoce como un cambio en la estructura cuaternaria . [7]

La estructura química de las proteínas todavía estaba en debate en ese momento. [8] La hipótesis más aceptada (y en última instancia correcta) era que las proteínas son polipéptidos lineales , es decir, polímeros no ramificados de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos . [9] [10] Sin embargo, una proteína típica es notablemente larga (cientos de residuos de aminoácidos ) y varios científicos distinguidos no estaban seguros de si esas macromoléculas lineales y largas podían ser estables en solución. [11] [12] Surgieron más dudas sobre la naturaleza polipeptídica de las proteínas porque se observó que algunas enzimas escindían proteínas pero no péptidos, mientras que otras enzimas escinden péptidos pero no proteínas plegadas. [13] Los intentos de sintetizar proteínas en el tubo de ensayo no tuvieron éxito, principalmente debido a la quiralidad de los aminoácidos; las proteínas naturales están compuestas solo de aminoácidos levógiros . Por lo tanto, se consideraron modelos químicos alternativos de proteínas, como la hipótesis de la dicetopiperazina de Emil Abderhalden . [14] [15] Sin embargo, ningún modelo alternativo había explicado aún por qué las proteínas producen solo aminoácidos y péptidos tras la hidrólisis y la proteólisis. Como aclaró Linderstrøm-Lang , [16] estos datos de proteólisis mostraban que las proteínas desnaturalizadas eran polipéptidos, pero aún no se habían obtenido datos sobre la estructura de las proteínas plegadas; por lo tanto, la desnaturalización podría implicar un cambio químico que convirtiera las proteínas plegadas en polipéptidos.

El proceso de desnaturalización de proteínas (a diferencia de la coagulación ) había sido descubierto en 1910 por Harriette Chick y Charles Martin , [17] pero su naturaleza aún era misteriosa. Tim Anson y Alfred Mirsky habían demostrado que la desnaturalización era un proceso reversible de dos estados [18] que da como resultado que muchos grupos químicos se vuelvan disponibles para reacciones químicas, incluida la escisión por enzimas. [19] En 1929, Hsien Wu planteó correctamente la hipótesis de que la desnaturalización correspondía al desdoblamiento de proteínas, un cambio puramente conformacional que resultó en la exposición de las cadenas laterales de aminoácidos al solvente. [20] La hipótesis de Wu también fue presentada de forma independiente en 1936 por Mirsky y Linus Pauling . [21] Sin embargo, los científicos de proteínas no podían excluir la posibilidad de que la desnaturalización correspondiera a un cambio químico en la estructura de la proteína, [19] una hipótesis que se consideró una posibilidad (distante) hasta la década de 1950. [22] [23]

La cristalografía de rayos X había comenzado como disciplina en 1911, y había avanzado relativamente rápido desde simples cristales de sal a cristales de moléculas complejas como el colesterol . [24] Sin embargo, incluso las proteínas más pequeñas tienen más de 1000 átomos, lo que hace que determinar su estructura sea mucho más complejo. [24] En 1934, Dorothy Crowfoot Hodgkin había tomado datos cristalográficos sobre la estructura de la pequeña proteína, la insulina , aunque la estructura de esa y otras proteínas no se resolvió hasta fines de la década de 1960. [25] Sin embargo, a principios de la década de 1930 William Astbury había recopilado datos pioneros de difracción de rayos X de fibra para muchas proteínas fibrosas naturales como la lana y el cabello , quien sugirió que "las proteínas globulares en general podrían estar plegadas a partir de elementos esencialmente como los elementos de las proteínas fibrosas". [26]

Como la estructura de las proteínas era tan poco comprendida en la década de 1930, las interacciones físicas responsables de estabilizar esa estructura también eran desconocidas. Astbury planteó la hipótesis de que la estructura de las proteínas fibrosas se estabilizaba mediante enlaces de hidrógeno en láminas β. [27] [28] La idea de que las proteínas globulares también se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno fue propuesta por Dorothy Jordan Lloyd [29] [30] en 1932, y defendida más tarde por Alfred Mirsky y Linus Pauling . [21] En una conferencia de 1933 de Astbury a la Oxford Junior Scientific Society, el físico Frederick Frank sugirió que la proteína fibrosa α-queratina podría estabilizarse mediante un mecanismo alternativo, a saber, la reticulación covalente de los enlaces peptídicos mediante la reacción de ciclol anterior. [31] La reticulación de ciclol acerca los dos grupos peptídicos; Los átomos de N y C están separados por ~1,5  Å , mientras que en un enlace de hidrógeno típico están separados por ~3  Å . La idea intrigó a JD Bernal , quien se la sugirió a la matemática Dorothy Wrinch como una posible ayuda para comprender la estructura de las proteínas. [ cita requerida ]

Teoría básica

Figura 2: La molécula de alanina ciclol-6 propuesta por Dorothy Wrinch es un hexapéptido cíclico en el que tres grupos peptídicos se fusionan mediante reacciones de ciclol en un anillo central. Los tres grupos peptídicos externos (no fusionados) no son planos, sino que tienen un ángulo diedro ω=60°. Los tres átomos rojos en el anillo central representan los grupos hidroxilo formados por las reacciones de ciclol, mientras que los tres átomos rojos externos representan los oxígenos de los grupos carbonilo. Los átomos de oxígeno internos están separados por solo 2,45  Å , lo que es extremadamente cercano incluso para átomos unidos por enlaces de hidrógeno . Esta molécula hipotética no se ha observado en la naturaleza.

Wrinch desarrolló esta sugerencia en un modelo completo de la estructura de las proteínas . El modelo básico de ciclol se presentó en su primer artículo (1936). [32] Observó la posibilidad de que los polipéptidos pudieran ciclarse para formar anillos cerrados ( verdadero ) y que estos anillos pudieran formar enlaces cruzados internos a través de la reacción de ciclol (también cierto, aunque raro). Suponiendo que la forma de ciclol del enlace peptídico podría ser más estable que la forma de amida, Wrinch concluyó que ciertos péptidos cíclicos formarían naturalmente el número máximo de enlaces de ciclol (como el ciclol 6 , Figura 2). [32] Tales moléculas de ciclol tendrían simetría hexagonal, si se tomara que  los enlaces químicos tuvieran la misma longitud, aproximadamente 1,5 Å ; a modo de comparación, los enlaces NC y CC tienen longitudes de 1,42 Å y 1,54 Å, respectivamente. [32]

Estos anillos pueden extenderse indefinidamente para formar una estructura de ciclol (Figura 3). [33] Estas estructuras exhiben un orden cuasi cristalino de largo alcance que Wrinch consideró probable en las proteínas, ya que deben agrupar cientos de residuos densamente. Otra característica interesante de estas moléculas y estructuras es que sus cadenas laterales de aminoácidos apuntan axialmente hacia arriba desde una sola cara; la cara opuesta no tiene cadenas laterales. Por lo tanto, una cara es completamente independiente de la secuencia primaria del péptido, lo que Wrinch conjeturó que podría explicar las propiedades independientes de la secuencia de las proteínas. [33]

En su artículo inicial, Wrinch afirmó claramente que el modelo ciclol era simplemente una hipótesis de trabajo , un modelo potencialmente válido de proteínas que tendría que ser comprobado. [32] Sus objetivos en este artículo y sus sucesores eran proponer un modelo comprobable bien definido, determinar las consecuencias de sus suposiciones y hacer predicciones que pudieran probarse experimentalmente. [34] En estos objetivos, tuvo éxito; sin embargo, en unos pocos años, los experimentos y modelos adicionales mostraron que la hipótesis ciclol era insostenible como modelo para las proteínas globulares. [35] [36] [37]

Energías estabilizadoras

Figura 3: Modelo de varillas del tejido de ciclol de alanina propuesto por Dorothy Wrinch . El tejido de ciclol es conceptualmente similar a una lámina beta , pero más uniforme y lateralmente más denso. El tejido tiene grandes "lagunas" dispuestas en un patrón hexagonal, en el que tres átomos de C β (mostrados en verde) y tres átomos de H α (mostrados en blanco) convergen en un punto (relativamente) vacío en el tejido. Los dos lados del tejido no son equivalentes; todos los átomos de C β emergen del mismo lado, que es el lado "superior" aquí. Los átomos rojos representan grupos hidroxilo (no grupos carbonilo) y emergen (en grupos de tres) de ambos lados del tejido; los átomos azules representan nitrógeno. Esta estructura hipotética no se ha observado en la naturaleza.

En dos cartas al editor en tándem (1936), [38] [39] Wrinch y Frank abordaron la cuestión de si la forma ciclol del grupo peptídico era de hecho más estable que la forma amida. Un cálculo relativamente simple mostró que la forma ciclol es significativamente menos estable que la forma amida. Por lo tanto, el modelo ciclol tendría que abandonarse a menos que se pudiera identificar una fuente de energía compensatoria. Inicialmente, Frank propuso que la forma ciclol podría estabilizarse mediante mejores interacciones con el disolvente circundante; más tarde, Wrinch e Irving Langmuir plantearon la hipótesis de que la asociación hidrofóbica de cadenas laterales no polares proporciona energía estabilizadora para superar el costo energético de las reacciones ciclol. [40] [41]

La labilidad del enlace ciclol se consideró una ventaja del modelo, ya que proporcionaba una explicación natural de las propiedades de la desnaturalización ; la reversión de los enlaces ciclol a su forma amida más estable abriría la estructura y permitiría que esos enlaces fueran atacados por proteasas , en consonancia con el experimento. [42] [43] Los primeros estudios mostraron que las proteínas desnaturalizadas por presión a menudo se encuentran en un estado diferente al de las mismas proteínas desnaturalizadas por alta temperatura , lo que se interpretó como un posible apoyo al modelo ciclol de desnaturalización. [44]

La hipótesis de Langmuir-Wrinch sobre la estabilización hidrofóbica contribuyó a la caída del modelo de ciclol, debido principalmente a la influencia de Linus Pauling , quien favorecía la hipótesis de que la estructura de las proteínas se estabilizaba mediante enlaces de hidrógeno . Tuvieron que pasar otros veinte años antes de que las interacciones hidrofóbicas fueran reconocidas como la principal fuerza impulsora del plegamiento de las proteínas. [45]

Complementariedad estérica

En su tercer artículo sobre los cicloles (1936), [46] Wrinch observó que muchas sustancias "fisiológicamente activas", como los esteroides, están compuestas de anillos hexagonales fusionados de átomos de carbono y, por lo tanto, podrían ser complementarias estéricamente a la cara de las moléculas de cicloles sin las cadenas laterales de aminoácidos . Wrinch propuso que la complementariedad estérica era uno de los factores principales para determinar si una molécula pequeña se uniría a una proteína. [ cita requerida ]

Wrinch especuló que las proteínas son responsables de la síntesis de todas las moléculas biológicas. Al observar que las células digieren sus proteínas solo en condiciones de inanición extrema, Wrinch especuló además que la vida no podría existir sin proteínas. [ cita requerida ]

Modelos híbridos

Desde el principio, la reacción del ciclol se consideró como un análogo covalente del enlace de hidrógeno . Por lo tanto, era natural considerar modelos híbridos con ambos tipos de enlaces. Este fue el tema del cuarto artículo de Wrinch sobre el modelo del ciclol (1936), [47] escrito junto con Dorothy Jordan Lloyd , quien propuso por primera vez que las proteínas globulares se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno. [29] Se escribió un artículo de seguimiento en 1937 que hacía referencia a otros investigadores sobre enlaces de hidrógeno en proteínas, como Maurice Loyal Huggins y Linus Pauling . [48]

Wrinch también escribió un artículo con William Astbury , señalando la posibilidad de una isomerización ceto-enólica del >C α H α y un grupo carbonilo amida >C=O, produciendo un enlace cruzado >C α -C(OH α )< y convirtiendo nuevamente el oxígeno en un grupo hidroxilo. [49] Tales reacciones podrían producir anillos de cinco miembros, mientras que la hipótesis clásica del ciclol produce anillos de seis miembros. Esta hipótesis de enlace cruzado ceto-enólico no se desarrolló mucho más. [33]

Tejidos que encierran el espacio

Figura 4: Modelo de varillas de la estructura de la proteína ciclol C 1 propuesta por Dorothy Wrinch . La molécula es un tetraedro truncado compuesto por cuatro estructuras de ciclol planas, cada una de las cuales rodea una laguna (48 residuos) y se unen entre sí por pares mediante cuatro residuos a lo largo de cada borde (dos residuos en cada esquina). Por lo tanto, esta molécula tiene 72 residuos de aminoácidos en total. Aquí se la ve "de frente", es decir, mirando hacia la laguna de una estructura de ciclol. Las cadenas laterales (aquí consideradas como alanina) apuntan todas hacia el interior de esta estructura "similar a una jaula". Esta estructura hipotética no se ha observado en la naturaleza.

En su quinto artículo sobre cicloles (1937), [50] Wrinch identificó las condiciones bajo las cuales dos estructuras de cicloles planas podrían unirse para formar un ángulo entre sus planos respetando los ángulos de enlace químico. Identificó una simplificación matemática, en la que los anillos de átomos de seis miembros no planos pueden representarse mediante "hexágonos medianos" planos formados a partir de los puntos medios de los enlaces químicos. Esta representación de "hexágono mediano" facilitó ver que los planos de la estructura de cicloles pueden unirse correctamente si el ángulo diedro entre los planos es igual al ángulo de enlace tetraédrico δ = arccos(-1/3) ≈ 109,47°. [ cita requerida ]

Se puede construir una gran variedad de poliedros cerrados que cumplen este criterio, de los cuales los más simples son el tetraedro truncado , el octaedro truncado y el octaedro , que son sólidos platónicos o poliedros semirregulares . Considerando la primera serie de "cicloles cerrados" (aquellos modelados sobre el tetraedro truncado), Wrinch mostró que su número de aminoácidos aumentaba cuadráticamente como 72 n 2 , donde n es el índice del ciclol cerrado C n . Por lo tanto, el ciclol C 1 tiene 72 residuos, el ciclol C 2 tiene 288 residuos, etc. El apoyo experimental preliminar para esta predicción provino de Max Bergmann y Carl Niemann [6] , cuyos análisis de aminoácidos sugirieron que las proteínas estaban compuestas de múltiplos enteros de 288 residuos de aminoácidos ( n = 2). De manera más general, el modelo cíclico de las proteínas globulares explicó los primeros resultados analíticos de ultracentrifugación de Theodor Svedberg , que sugirieron que los pesos moleculares de las proteínas se dividían en unas pocas clases relacionadas por números enteros. [4] [5]

El modelo de ciclol era consistente con las propiedades generales atribuidas entonces a las proteínas plegadas. [51] (1) Los estudios de centrifugación habían demostrado que las proteínas plegadas eran significativamente más densas que el agua (~1,4  g / mL ) y, por lo tanto, estaban muy compactas; Wrinch asumió que el empaquetamiento denso debería implicar un empaquetamiento regular . (2) A pesar de su gran tamaño, algunas proteínas cristalizan fácilmente en cristales simétricos, en consonancia con la idea de caras simétricas que coinciden al asociarse. (3) Las proteínas se unen a iones metálicos; dado que los sitios de unión de metales deben tener geometrías de enlace específicas (p. ej., octaédrica), era plausible asumir que toda la proteína también tenía una geometría cristalina similar. (4) Como se describió anteriormente, el modelo de ciclol proporcionó una explicación química simple de la desnaturalización y la dificultad de escindir proteínas plegadas con proteasas. (5) Se asumió que las proteínas eran responsables de la síntesis de todas las moléculas biológicas, incluidas otras proteínas. Wrinch observó que una estructura fija y uniforme sería útil para las proteínas a la hora de crear plantillas para su propia síntesis, de forma análoga al concepto de Watson - Francis Crick de que el ADN crea plantillas para su propia replicación. Dado que muchas moléculas biológicas, como los azúcares y los esteroles , tienen una estructura hexagonal, era plausible suponer que sus proteínas sintetizadoras también tenían una estructura hexagonal. Wrinch resumió su modelo y los datos experimentales de peso molecular que lo respaldaban en tres artículos de revisión. [52]

Estructuras de proteínas predichas

Tras proponer un modelo de proteínas globulares, Wrinch investigó si era coherente con los datos estructurales disponibles. Planteó la hipótesis de que la proteína tuberculina bovina (523) era un ciclo cerrado C1 que constaba de 72 residuos [53] y que la enzima digestiva pepsina era un ciclo cerrado C2 de 288 residuos. [54] [55] Estas predicciones del número de residuos eran difíciles de verificar, ya que los métodos disponibles en ese momento para medir la masa de las proteínas eran inexactos, como la ultracentrifugación analítica y los métodos químicos. [ cita requerida ]

Wrinch también predijo que la insulina era un ciclol cerrado C2 que constaba de 288 residuos. Se disponía de datos cristalográficos de rayos X limitados para la insulina, que Wrinch interpretó como una "confirmación" de su modelo. [56] Sin embargo, esta interpretación recibió críticas bastante severas por ser prematura. [57] Estudios cuidadosos de los diagramas de Patterson de la insulina realizados por Dorothy Crowfoot Hodgkin mostraron que eran aproximadamente consistentes con el modelo del ciclol; sin embargo, la concordancia no era lo suficientemente buena como para afirmar que el modelo del ciclol estaba confirmado. [58]

Inverosimilitud del modelo

Figura 5: Diagrama de relleno de espacio del tejido de alanina ciclol, visto desde el lado donde no emerge ninguno de los átomos de C β . Esta figura muestra la triple simetría del tejido y también su extraordinaria densidad; por ejemplo, en las "lagunas" (donde convergen tres átomos de C β (mostrados en verde) y tres átomos de H α (mostrados como triángulos blancos) los carbonos y los hidrógenos están separados por solo 1,68  Å . Las esferas verdes más grandes representan los átomos de C β ; los átomos de C α generalmente no son visibles, excepto como pequeños triángulos al lado de los átomos de nitrógeno azules. Como antes, los átomos rojos representan grupos hidroxilo, no átomos de oxígeno carbonílico.

Se demostró que la estructura de ciclol era improbable por varias razones. Hans Neurath y Henry Bull demostraron que el empaquetamiento denso de las cadenas laterales en la estructura de ciclol era inconsistente con la densidad experimental observada en películas de proteínas. [59] Maurice Huggins calculó que varios átomos no enlazados de la estructura de ciclol se aproximarían más de lo permitido por sus radios de van der Waals ; por ejemplo, los átomos internos de H α y C α de las lagunas estarían separados por solo 1,68  Å (Figura 5). [35] Haurowitz demostró químicamente que el exterior de las proteínas no podía tener una gran cantidad de grupos hidroxilo, una predicción clave del modelo de ciclol, [60] mientras que Meyer y Hohenemser demostraron que las condensaciones de aminoácidos en ciclol no existían ni siquiera en cantidades minúsculas como estado de transición . [61] Bergmann y Niemann [62] y Neuberger dieron argumentos químicos más generales contra el modelo de ciclol . [36] [37] Los datos espectroscópicos infrarrojos mostraron que el número de grupos carbonilo en una proteína no cambiaba tras la hidrólisis, [63] y que las proteínas intactas plegadas tienen un complemento completo de grupos carbonilo de amida; [64] ambas observaciones contradicen la hipótesis del ciclol de que dichos carbonilos se convierten en grupos hidroxilo en las proteínas plegadas. Finalmente, se sabía que las proteínas contenían prolina en cantidades significativas (normalmente un 5%); dado que la prolina carece del hidrógeno de la amida y su nitrógeno ya forma tres enlaces covalentes, la prolina parece incapaz de la reacción del ciclol y de ser incorporada a una estructura de ciclol. Pauling y Niemann dieron un resumen enciclopédico de la evidencia química y estructural en contra del modelo del ciclol. [65] Además, una pieza de evidencia de apoyo —el resultado de que todas las proteínas contienen un múltiplo entero de 288 residuos de aminoácidos [6] — también se demostró que era incorrecta en 1939. [66]

Wrinch respondió a las críticas sobre el modelo de ciclol relacionadas con el choque estérico, la energía libre, la química y el número de residuos. En cuanto a los choques estéricos, señaló que pequeñas deformaciones de los ángulos y longitudes de enlace permitirían aliviar estos choques estéricos, o al menos reducirlos a un nivel razonable. [67] Señaló que las distancias entre grupos no enlazados dentro de una sola molécula pueden ser más cortas de lo esperado a partir de sus radios de van der Waals , por ejemplo, la distancia de 2,93  Å entre grupos metilo en el hexametilbenceno. En cuanto a la penalización de la energía libre para la reacción de ciclol, Wrinch no estuvo de acuerdo con los cálculos de Pauling y afirmó que se sabía muy poco sobre las energías intramoleculares como para descartar el modelo de ciclol basándose únicamente en eso. [67] En respuesta a las críticas químicas, Wrinch sugirió que los compuestos modelo y las reacciones bimoleculares simples estudiadas no necesariamente pertenecen al modelo de ciclol, y que el impedimento estérico puede haber impedido que los grupos hidroxilo de la superficie reaccionaran. [34] En cuanto a la crítica del número de residuos, Wrinch amplió su modelo para permitir otros números de residuos. En particular, produjo un ciclol cerrado "mínimo" de solo 48 residuos, [68] y, sobre esa base (incorrecta), puede haber sido la primera en sugerir que el monómero de insulina tenía un peso molecular de aproximadamente 6000  Da . [69] [70]

Por lo tanto, sostuvo que el modelo de ciclol de las proteínas globulares todavía era potencialmente viable [71] [72] e incluso propuso el tejido de ciclol como un componente del citoesqueleto . [73] Sin embargo, la mayoría de los científicos de proteínas dejaron de creer en él y Wrinch dirigió su atención científica a los problemas matemáticos en cristalografía de rayos X , a los que contribuyó significativamente. [74] Una excepción fue la física Gladys Anslow , colega de Wrinch en el Smith College , que estudió los espectros de absorción ultravioleta de proteínas y péptidos en la década de 1940 y permitió la posibilidad de los cicloles en la interpretación de sus resultados. [75] [76] Cuando Frederick Sanger comenzó a determinar la secuencia de la insulina , [25] Anslow publicó un modelo de ciclol tridimensional con cadenas laterales, [77] basado en la columna vertebral del modelo de "ciclol mínimo" de Wrinch de 1948. [68]

Redención parcial

Figura 6: Molécula típica de azaciclol (roja) en un equilibrio rápido con su forma macrocíclica de bislactama (azul). Los grupos amida de la forma de bislactama están reticulados en la forma de ciclol; estos dos tautómeros tienen una estabilidad similar, lo que da una constante de equilibrio de ~1. Sin embargo, la forma abierta (negra) es inestable y no se observa. [78]

La caída del modelo general de ciclol condujo generalmente al rechazo de sus elementos; una notable excepción fue la breve aceptación por parte de JD Bernal de la hipótesis de Langmuir-Wrinch de que el plegamiento de proteínas es impulsado por la asociación hidrofóbica. [79] Sin embargo, los enlaces de ciclol se identificaron en pequeños péptidos cíclicos naturales en la década de 1950. [ cita requerida ]

Es conveniente aclarar la terminología moderna. La reacción clásica del ciclol es la adición de la amina NH de un grupo peptídico al grupo carbonilo C=O de otro; el compuesto resultante se denomina ahora azaciclol . Por analogía, se forma un oxaciclol cuando se añade un grupo hidroxilo OH a un grupo carbonilo peptidilo. Del mismo modo, se forma un tiaciclol añadiendo una fracción de tiol SH a un grupo carbonilo peptidilo. [80]

El alcaloide oxaciclol ergotamina del hongo Claviceps purpurea fue el primer ciclol identificado. [81] El depsipéptido cíclico serratamolida también se forma mediante una reacción de oxaciclol. [82] También se han obtenido tiacicloles cíclicos químicamente análogos. [83] Se han observado azacicloles clásicos en moléculas pequeñas [84] y tripéptidos. [85] Los péptidos se producen de forma natural a partir de la reversión de azaciloles, [86] una predicción clave del modelo de ciclol. Se han identificado cientos de moléculas de ciclol, a pesar del cálculo de Linus Pauling de que tales moléculas no deberían existir debido a su energía desfavorablemente alta . [65]

Después de una larga pausa durante la cual trabajó principalmente en las matemáticas de la cristalografía de rayos X , Wrinch respondió a estos descubrimientos con un renovado entusiasmo por el modelo de ciclol y su relevancia en la bioquímica. [87] También publicó dos libros que describen la teoría de ciclol y los péptidos pequeños en general. [88] [89]

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    Wieland T, Urbach H (1958). "Weitere Di-Aminoacylimide und ihre intramolekulare Umlagerung". Liebigs Ann. Química. (en alemán). 613 : 84–95. doi :10.1002/jlac.19586130109.
    Brenner M (1958). Wolstenholme GE, O'Connor CM (eds.). "La inserción de aminoacilos". Simposio de la Fundación Ciba sobre aminoácidos y péptidos con actividad antimetabólica .
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    Wrinch DM (1957). "Un enfoque para la síntesis de péptidos policíclicos". Nature . 180 (4584): 502–503. Código Bibliográfico :1957Natur.180..502W. doi :10.1038/180502b0. S2CID  4289278.
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    Wrinch DM (1963). "Avances recientes en la química de los cicloles". Nature . 199 (4893): 564–566. Código Bibliográfico :1963Natur.199..564W. doi :10.1038/199564a0. S2CID  4177095.
    Wrinch D (mayo de 1965). "Una visión contemporánea de los aspectos químicos de las estructuras de las cadenas polipeptídicas y ciertos problemas de biología molecular". Nature . 206 (983): 459–461. Bibcode :1965Natur.206..459W. doi :10.1038/206459a0. PMID  5319104. S2CID  4190760.
  88. ^ Wrinch DM (1960). Aspectos químicos de las estructuras de péptidos pequeños: una introducción . Copenhague: Munksgaard.
  89. ^ Wrinch DM (1965). Aspectos químicos de las estructuras de las cadenas polipeptídicas y la teoría de los cicloles . Nueva York: Plenum Press.

Lectura adicional

  • "Unidades de proteína en una 'jaula' gráfica". The New York Times . 19 de abril de 1940. pág. 14.
  • "Teoría de las proteínas en forma de plancha de gofres". The New York Times . 2 de febrero de 1947. p. E9.
  • Senechal M , ed. (28–30 de septiembre de 1977). Estructuras de la materia y patrones en la ciencia: inspirados en la obra y la vida de Dorothy Wrinch, 1894-1976 . Actas de un simposio celebrado en el Smith College. Northampton, Massachusetts: Schenkman Publishing Company. Documentos seleccionados de Dorothy Wrinch, de la colección de Sophia Smith. Schenkman Publishing Company
  • Senechal, Marjorie (1980). "Artículos seleccionados de Dorothy Wrinch de la colección de Sophia Smith". Estructuras de la materia y patrones en la ciencia . Schenkman Publishing Company. ISBN 978-0-87073-908-8.
  • Senechal M (2013). Morí por la belleza: Dorothy Wrinch y las culturas de la ciencia . Oxford University Press. ISBN 978-0-19-973259-3.
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