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Criptocromo

Los criptocromos (del griego κρυπτός χρώμα, "color oculto") son una clase de flavoproteínas presentes en plantas y animales sensibles a la luz azul . Participan en los ritmos ci...

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Los criptocromos (del griego κρυπτός χρώμα, "color oculto") son una clase de flavoproteínas presentes en plantas y animales sensibles a la luz azul . Participan en los ritmos circadianos y en la detección de campos magnéticos en diversas especies. El nombre criptocromo se propuso como una palabra compuesta que combina la naturaleza cromática del fotorreceptor y los organismos criptogámicos en los que se han realizado numerosos estudios sobre la luz azul. [ 1 ] [ 2 ]

Los genes CRY1 y CRY2 codifican las proteínas CRY1 y CRY2, respectivamente. [ 3 ] Los criptocromos se clasifican en Cry de plantas y Cry de animales. El Cry animal se puede categorizar además en tipo insecto (Tipo I) y similar a mamífero (Tipo II). CRY1 es un fotorreceptor circadiano mientras que CRY2 es un represor del reloj que reprime el complejo Clock/Cycle (Bmal1) en insectos y vertebrados . [ 4 ] En las plantas, la fotorrecepción de luz azul puede usarse para desencadenar señales de desarrollo. [ 5 ] Además de las clorofilas , los criptocromos son las únicas proteínas conocidas que forman pares de radicales fotoinducidos in vivo . [ 6 ] Estos parecen permitir a algunos animales detectar campos magnéticos.

Los criptocromos han sido objeto de numerosos estudios en optogenética . Mediante la transfección , los estudios iniciales en levaduras han aprovechado el potencial de la heterodimerización de CRY2 para controlar procesos celulares, incluida la expresión génica , mediante la luz.

Descubrimiento

Aunque Charles Darwin documentó por primera vez las respuestas de las plantas a la luz azul en la década de 1880, no fue hasta la década de 1980 que la investigación comenzó a identificar el pigmento responsable. [ 7 ] En 1980, los investigadores descubrieron que el gen HY4 de la planta Arabidopsis thaliana era necesario para la sensibilidad de la planta a la luz azul, y, cuando el gen fue secuenciado en 1993, mostró una alta homología de secuencia con la fotoliasa , una proteína de reparación del ADN activada por la luz azul. [ 8 ] El análisis de la secuencia de referencia de la isoforma d del criptocromo-1 muestra dos dominios conservados con las proteínas fotoliasa. Las posiciones de nucleótidos 6 a 491 de la isoforma d muestran un dominio conservado con la desoxirribodipirimidina fotoliasa , y las posiciones 288 a 486 muestran un dominio conservado con el dominio de unión a FAD de la ADN fotoliasa. [ 9 ] El análisis genómico comparativo respalda a las proteínas fotoliasa como los ancestros de los criptocromos. Sin embargo, en 1995 quedó claro que los productos del gen HY4 y sus dos homólogos humanos no exhibían actividad fotoliasa y, en cambio, eran una nueva clase de fotorreceptores de luz azul que se hipotetizó que eran fotopigmentos circadianos . [ 10 ] En 1996 y 1998, se identificaron homólogos de Cry en Drosophila y ratones , respectivamente. [ 11 ] [ 12 ]

Historia evolutiva

Los criptocromos (CRY1, CRY2) son proteínas evolutivamente antiguas y altamente conservadas que pertenecen a la superfamilia de las flavoproteínas, presente en todos los reinos de la vida. Los criptocromos derivan de las fotoliasas y están estrechamente relacionados con ellas; estas son enzimas bacterianas que se activan con la luz y participan en la reparación del daño al ADN inducido por la radiación UV .

En eucariotas , los criptocromos ya no conservan esta actividad enzimática original. Al usar un alelo marcado con T-DNA del gen cry1 en la planta Arabidopsis , los investigadores determinaron que el gen cry1 codificaba una flavoproteína sin actividad fotoliasa y con una cola C-terminal única . [ 13 ] La proteína codificada por este gen se denominó criptocromo 1 para distinguirla de sus proteínas fotoliasas ancestrales y se descubrió que participaba en la fotorrecepción de la luz azul. Los estudios de mutantes knockout cry- de Drosophila llevaron al descubrimiento posterior de que las proteínas criptocromo también participan en la regulación del reloj circadiano de los mamíferos. El gen cry de Drosophila codifica de manera similar una flavoproteína sin actividad fotoliasa que también se une a los cromóforos pterina . [ 13 ] Se descubrió que los mutantes Cry ( cry b ) expresaban niveles arrítmicos de luciferasa , así como de proteínas PER y TIM en las células fotorreceptoras. [ 13 ] A pesar de la arritmia de los niveles de estas proteínas, los mutantes cry b aún mostraron ritmicidad en el comportamiento general, pero no pudieron sincronizarse con pulsos cortos de luz, lo que llevó a los investigadores a concluir que las neuronas laterales dorsal y ventral (las células marcapasos primarias de Drosophila) seguían funcionando eficazmente. [ 13 ] Sin embargo, cuando los mutantes cry b también tenían ojos compuestos visualmente insensibles, no lograron sincronizarse conductualmente con las señales ambientales . [ 13 ] Estos hallazgos llevaron a los investigadores a concluir que la proteína criptocromo codificada por cry es necesaria para la fotosincronización de Drosophila . En mamíferos, se descubrió un análogo proteico de la proteína criptocromo de Drosophila con la propiedad característica de carecer de actividad fotoliasa, lo que llevó a los investigadores a considerarlo en la misma clase de proteínas criptocromo. [ 13 ] En ratones, la mayor expresión de cry1 se observa en el núcleo supraquiasmático (NSQ), donde los niveles fluctúan rítmicamente. [ 13 ]Debido al papel del núcleo supraquiasmático (NSQ) como marcapasos principal de los mamíferos, así como a las fluctuaciones rítmicas en la expresión de cry1 , los investigadores concluyeron que cry1 también era necesario para la sincronización de los ritmos circadianos de los mamíferos.

Una idea errónea común en la historia evolutiva de las proteínas criptocromo es que las proteínas de mamíferos y plantas son ortólogas entre sí, que evolucionaron directamente a partir de un gen de fotoliasa compartido. Sin embargo, el análisis genómico indica que las proteínas criptocromo de mamíferos y moscas muestran mayor similitud de secuencia con las proteínas de fotoliasa (6-4) que con las proteínas criptocromo de plantas. [ 13 ] Por lo tanto, es probable que las proteínas criptocromo de plantas y animales muestren un caso único de evolución convergente , al desarrollar repetidamente nuevas funciones de forma independiente a partir de un único gen cry ancestral común . [ 13 ]

La investigación de Worthington et al. (2003) indica que los criptocromos evolucionaron por primera vez en bacterias y fueron identificados en Vibrio cholerae . [ 14 ] La secuenciación del genoma de esta bacteria identificó tres genes en la familia fotoliasa/criptocromo, todos los cuales tienen los cofactores folato y flavina característicos de estas proteínas. [ 14 ] De estos genes, uno codifica una fotoliasa, mientras que los otros dos codifican proteínas criptocromo denominadas VcCry1 y VcCry2. [ 14 ] Cashmore AR et al. (1999) plantean la hipótesis de que los criptocromos de mamíferos se desarrollaron más tarde en la historia evolutiva poco después de que las plantas y los animales divergieran basándose en dominios genómicos conservados entre los criptocromos animales y la proteína fotoliasa (6-4) de Arabidopsis . [ 13 ] Basándose en el papel de los criptocromos en la sincronización de los ritmos circadianos de los mamíferos, los investigadores actuales plantean la hipótesis de que se desarrollaron simultáneamente con la coevolución de las proteínas PER, TIM, CLOCK y CYCLE , pero actualmente no hay suficiente evidencia para determinar el momento exacto de la evolución y el mecanismo de la misma. [ 13 ]

Estructura

Todos los miembros de la superfamilia de flavoproteínas poseen las características de un dominio de homología de fotoliasa (PHR) N-terminal . El dominio PHR puede unirse al cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD) y a un cromóforo captador de luz . [ 15 ] La estructura del criptocromo implica un plegamiento muy similar al de la fotoliasa, dispuesto como un haz ortogonal con una sola molécula de FAD unida no covalentemente a la proteína. [ 15 ] Estas proteínas presentan longitudes y superficies variables en el extremo C-terminal, debido a los cambios en el genoma y la apariencia que resultan de la falta de enzimas de reparación del ADN . [ 15 ] El diagrama de Ramachandran muestra que la estructura secundaria de la proteína CRY1 es principalmente una hélice alfa dextrógira con poca o ninguna superposición estérica. La estructura de CRY1 está compuesta casi en su totalidad por hélices alfa, con varios bucles y pocas láminas beta . [ 15 ]

Función

Fototropismo

En las plantas, los criptocromos median el fototropismo , o crecimiento direccional hacia una fuente de luz, en respuesta a la luz azul. Ahora se sabe que esta respuesta tiene su propio conjunto de fotorreceptores, las fototropinas .

A diferencia de los fitocromos y las fototropinas, los criptocromos no son quinasas . Su cromóforo de flavina se reduce por la luz y se transporta al núcleo celular , donde afecta la presión de turgencia y causa la elongación del tallo. Específicamente, Cry2 es responsable de la expansión de cotiledones y hojas mediada por luz azul. La sobreexpresión de Cry2 en plantas transgénicas aumenta la expansión de cotiledones estimulada por luz azul, lo que resulta en muchas hojas anchas y ninguna flor en lugar de unas pocas hojas primarias con una flor. [ 16 ] Una mutación de doble pérdida de función en los genes Early Flowering 3 (elf3) y Cry2 de Arabidopsis thaliana retrasa la floración bajo luz continua y se demostró que la acelera durante días largos y cortos, lo que sugiere que CRY2 de Arabidopsis puede desempeñar un papel en la aceleración del tiempo de floración durante la luz continua. [ 17 ]

Fotomorfogénesis

Los receptores criptocromos hacen que las plantas respondan a la luz azul mediante fotomorfogénesis . Ayudan a controlar el desarrollo de las semillas y las plántulas, así como la transición de la fase vegetativa a la fase de floración.

En Arabidopsis , CRY1 es el principal inhibidor de la elongación del hipocótilo, pero CRY2 la inhibe bajo baja intensidad de luz azul. CRY2 promueve la floración en condiciones de días largos. [ 18 ]

El gen CRY media la fotomorfogénesis de varias maneras. El extremo C-terminal de CRY interactúa con CONTITUTIVE PHOTOMORPHOGENIC 1 (COP1), una ubiquitina ligasa E3 que reprime la fotomorfogénesis y el tiempo de floración. Esta interacción inhibe la actividad de COP1 y permite la acumulación de factores de transcripción como ELONGATED HYPOCOTYL 5 (HY5). [ 19 ] HY5 es un factor de cremallera de leucina básica (bZIP) que promueve la fotomorfogénesis al unirse a genes sensibles a la luz. CRY interactúa con la subunidad β de la proteína G AGB1, donde HY5 se disocia de AGB1 y se activa. CRY interactúa con PHYTOCHROME-INTERACTING FACTOR 4 (PIF4) y PIF5, represores de la fotomorfogénesis y promotores de la elongación del hipocótilo, para reprimir la actividad transcripcional de PIF4 y PIF5. Por último, CRY puede inhibir la señalización de auxina y brasinoesteroides (BR) para promover la fotomorfogénesis. [ 18 ]

Captura de luz

A pesar de las numerosas investigaciones sobre el tema, la fotorrecepción y fototransducción de los criptocromos en Drosophila y Arabidopsis thaliana aún se comprenden poco. Se sabe que los criptocromos poseen dos cromóforos: pterina (en forma de ácido 5,10-meteniltetrahidrofólico (MTHF)) y flavina (en forma de FAD). [ 20 ] Ambos pueden absorber un fotón , y en Arabidopsis , la pterina parece absorber a una longitud de onda de 380  nm y la flavina a 450  nm. Estudios anteriores han respaldado un modelo por el cual la energía capturada por la pterina se transfiere a la flavina. [ 21 ] Bajo este modelo de fototransducción, el FAD se reduciría a FADH, que probablemente media la fosforilación de un dominio específico en el criptocromo. Esto podría desencadenar una cadena de transducción de señales , posiblemente afectando la regulación génica en el núcleo celular .

Una nueva hipótesis [ 22 ] propone que las moléculas asociadas detectan la transducción de una señal luminosa en una señal química en los criptocromos de las plantas, lo que podría ser desencadenado por una carga negativa fotoinducida en el cofactor FAD o en el ácido aspártico vecino [ 23 ] [ 24 ] dentro de la proteína. Esta carga negativa repelería electrostáticamente la molécula de ATP unida a la proteína y, por lo tanto, también el dominio C-terminal de la proteína, que cubre el bolsillo de unión del ATP antes de la absorción del fotón. El cambio resultante en la conformación de la proteína podría conducir a la fosforilación de sitios de fosforilación previamente inaccesibles en el extremo C y el segmento fosforilado dado podría entonces liberar el factor de transcripción HY5 al competir por el mismo sitio de unión en el regulador negativo de la fotomorfogénesis COP1 .

En Drosophila podría funcionar un mecanismo diferente . El verdadero estado fundamental del cofactor de flavina en CRY de Drosophila sigue siendo objeto de debate, con algunos modelos que indican que el FAD se encuentra en una forma oxidada, [ 25 ] mientras que otros apoyan un modelo en el que el cofactor de flavina existe en forma de radical aniónico , FAD− .•. Recientemente, los investigadores han observado que el FAD oxidado se reduce fácilmente a FAD −• por la luz. Además, las mutaciones que bloquearon la fotorreducción no tuvieron efecto sobre la degradación de CRY inducida por la luz, mientras que las mutaciones que alteraron la estabilidad de FAD −• destruyó la función del fotorreceptor CRY. [ 26 ] [ 27 ] Estas observaciones respaldan un estado fundamental de FAD −•. Los investigadores también han propuesto recientemente un modelo en el que FAD −se excita a su estado doblete o cuarteto por absorción de un fotón, lo que luego conduce a un cambio conformacional en la proteína CRY. [ 28 ]

Además, los ojos anulares de la larva de la demosponja Amphimedon queenslandica expresan un criptocromo sensible a la luz azul (Aq-Cry2), que podría mediar la fototaxis. En contraste, los ojos de la mayoría de los animales utilizan opsinas fotosensibles expresadas en células fotorreceptoras, que comunican información sobre la luz del entorno al sistema nervioso. Sin embargo, A. queenslandica carece de sistema nervioso, al igual que otras esponjas . Tampoco posee un gen de opsina en su genoma completamente secuenciado , a pesar de tener muchos otros receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Por lo tanto, los singulares ojos de la esponja deben haber desarrollado un mecanismo diferente para detectar la luz y mediar la fototaxis, posiblemente con criptocromos u otras proteínas. [ 29 ]

Función del iris

Los iris aislados se contraen en respuesta a la luz a través de una respuesta de transducción fotomecánica (PMTR) en una variedad de especies y requieren melanopsina o criptocromo para hacerlo. [ 30 ] El iris de los embriones de pollo detecta la luz de longitud de onda corta a través de un criptocromo, en lugar de opsinas. [ 31 ] La investigación de Margiotta y Howard (2020) muestra que la PMTR del músculo estriado del iris del pollo ocurre con la activación del gen CRY por luz azul de 430  nm. [ 30 ] La PMTR fue inhibida en knockouts del gen CRY y disminuyó cuando se inhibió la flavina reductasa, pero permaneció intacta con la adición de antagonistas de melanopsina. [ 30 ] De manera similar, se encontraron proteínas CRY1 y CRY2 citosólicas en miotubos del iris , y la disminución de la transcripción de estos genes inhibió las PMTR. [ 30 ] Por lo tanto, los PMTR del iris más grandes corresponden al desarrollo de fibras musculares estriadas, en lugar de lisas, a través de PMTR mediadas por CRY . [ 30 ]

ritmo circadiano

Estudios en animales y plantas sugieren que los criptocromos desempeñan un papel fundamental en la generación y el mantenimiento de los ritmos circadianos. [ 32 ] De manera similar, los criptocromos desempeñan un papel importante en el arrastre de los ritmos circadianos en las plantas. [ 33 ] En Drosophila , el criptocromo (dCRY) actúa como un fotorreceptor de luz azul que modula directamente la entrada de luz al reloj circadiano, [ 34 ] mientras que en los mamíferos, los criptocromos (CRY1 y CRY2) actúan como represores de la transcripción dentro del mecanismo del reloj circadiano. [ 35 ] Algunos insectos, incluida la mariposa monarca , tienen una versión de criptocromo similar a la de los mamíferos y otra similar a la de Drosophila , lo que proporciona evidencia de un mecanismo de reloj ancestral que involucra funciones tanto de detección de luz como de represión transcripcional para el criptocromo. [ 36 ] [ 37 ]

Los mutantes de Cry presentan ritmos circadianos alterados, lo que demuestra que Cry afecta al marcapasos circadiano. Las moscas Drosophila con Cry mutado muestran poca o ninguna ciclaje de ARNm. [ 38 ] Una mutación puntual en cry b , que es necesaria para la asociación de flavina en la proteína CRY, resulta en la ausencia de ciclaje de las proteínas PER o TIM tanto en DD como en LD. [ 39 ] Además, los ratones que carecen de los genes Cry1 o Cry2 presentan periodos de libre oscilación alterados de forma diferencial, pero aún son capaces de fotosincronización . Sin embargo, los ratones que carecen tanto de Cry1 como de Cry2 son arrítmicos tanto en LD como en DD y siempre tienen altos niveles de ARNm de Per1 . Estos resultados sugieren que los criptocromos desempeñan un papel fotorreceptor, además de actuar como reguladores negativos de la expresión del gen Per en ratones. [ 40 ]

En Drosophila

En Drosophila , el criptocromo está codificado únicamente por un gen Cry (dCry ) y funciona como un fotorreceptor de luz azul. La exposición a la luz azul induce una conformación similar a la del mutante CRY siempre activo con una deleción en el extremo C-terminal (CRYΔ). [ 28 ] La vida media de esta conformación es de 15 minutos en la oscuridad y facilita la unión de CRY a otros productos de genes del reloj, PER y TIM , de manera dependiente de la luz. [ 41 ] [ 28 ] [ 34 ] [ 42 ] Una vez unido a dCRY, dTIM se compromete a la degradación por el sistema ubiquitina- proteasoma . [ 28 ] [ 42 ]

Aunque los pulsos de luz no sincronizan, los ciclos completos de fotoperiodo LD aún pueden impulsar el ciclo en las neuronas ventrolaterales en el cerebro de Drosophila . Estos datos junto con otros resultados sugieren que CRY es el fotorreceptor celular autónomo para los relojes biológicos en Drosophila y puede desempeñar un papel en la sincronización no paramétrica (sincronización por pulsos de luz discretos cortos). Sin embargo, las neuronas laterales reciben información lumínica a través de la vía CRY de luz azul y la vía de la rodopsina . Por lo tanto, CRY está involucrado en la percepción de la luz y es una entrada al reloj circadiano, sin embargo, no es la única entrada para la información lumínica, ya que se ha demostrado un ritmo sostenido en ausencia de la vía CRY, en la que se cree que la vía de la rodopsina está proporcionando alguna entrada lumínica. [ 43 ] Recientemente, también se ha demostrado que hay una respuesta a la luz mediada por CRY que es independiente de la interacción circadiana clásica CRY-TIM. Se cree que este mecanismo requiere un mecanismo basado en la oxidación-reducción de flavina que depende de la conductancia del canal de potasio. Se ha demostrado que esta respuesta a la luz mediada por CRY aumenta la generación de potenciales de acción a los pocos segundos de una respuesta a la luz en Drosophila con deficiencia de opsina . [ 44 ]

El criptocromo, al igual que muchos genes implicados en el ritmo circadiano, muestra un ciclo circadiano en los niveles de ARNm y proteína. En Drosophila , las concentraciones de ARNm de Cry varían bajo un ciclo de luz-oscuridad (LD), con niveles altos en presencia de luz y bajos en ausencia de luz. [ 38 ] Este ciclo persiste en oscuridad constante (DD), pero con una amplitud reducida. [ 38 ] La transcripción del gen Cry también presenta un ciclo con una tendencia similar. [ 38 ] Sin embargo, los niveles de proteína CRY varían de forma diferente a la transcripción y los niveles de ARNm de Cry . En LD, la proteína CRY presenta niveles bajos en presencia de luz y altos en ausencia de luz, y, en DD, los niveles de CRY aumentan continuamente a lo largo del día y la noche subjetivos. [ 38 ] Por lo tanto, la expresión de CRY está regulada por el reloj a nivel transcripcional y por la luz a nivel traduccional y postraduccional. [ 38 ]

La sobreexpresión de Cry también afecta las respuestas circadianas a la luz. En Drosophila , la sobreexpresión de Cry aumenta la sensibilidad de las moscas a la luz de baja intensidad. [ 38 ] Esta regulación lumínica de los niveles de proteína CRY sugiere que CRY tiene una función circadiana anterior a otros genes y componentes del reloj. [ 38 ]

En los mamíferos

En los mamíferos, las proteínas criptocromo están codificadas por dos genes, Cry1 y Cry2.

Cry2

El criptocromo es uno de los cuatro grupos de genes/proteínas del reloj biológico de los mamíferos que generan un bucle de retroalimentación negativa de transcripción-traducción (TTFL), junto con Period (PER) , CLOCK y BMAL1 . [ 45 ] En este bucle, las proteínas CLOCK y BMAL1 son activadores transcripcionales que, en conjunto, se unen a los promotores de los genes Cry2 y Per y activan su transcripción. [ 45 ] Las proteínas CRY2 y PER se unen entre sí, entran al núcleo e inhiben la transcripción activada por CLOCK-BMAL1. [ 45 ] Por lo tanto, la función general de CRY2 es reprimir la transcripción de CLOCK y BMAL1.

Llorar1

Cry1 codifica la proteína CRY1, un fotorreceptor circadiano de mamíferos. En ratones, la expresión de Cry1 muestra ritmos circadianos en el núcleo supraquiasmático , una región cerebral implicada en la generación de ritmos circadianos, con niveles de ARNm que alcanzan su máximo durante la fase de luz y su mínimo en la oscuridad. [ 46 ] Estas oscilaciones diarias en la expresión se mantienen en oscuridad constante. [ 46 ]

Aunque CRY1 se ha establecido como un homólogo de TIM en mamíferos, su función como fotorreceptor ha sido controvertida. Los primeros estudios indicaron que CRY1 tiene funciones tanto independientes como dependientes de la luz. Un estudio realizado por Selby CP et al. (2000) encontró que los ratones sin rodopsina pero con criptocromo aún responden a la luz; sin embargo, en ratones sin rodopsina ni criptocromo, la transcripción de c-Fos , un mediador de la sensibilidad a la luz, disminuye significativamente. [ 47 ] En los últimos años, los datos han respaldado a la melanopsina como el principal fotorreceptor circadiano, en particular las células de melanopsina que median el arrastre y la comunicación entre el ojo y el núcleo supraquiasmático (NSQ). [ 48 ] Una de las principales dificultades para confirmar o negar que CRY sea un fotorreceptor de mamíferos es que cuando se elimina el gen, el animal se vuelve arrítmico, por lo que es difícil medir su capacidad como fotorreceptor puro. Sin embargo, algunos estudios recientes indican que el CRY1 humano puede mediar la respuesta a la luz en los tejidos periféricos. [ 49 ]

El ritmo circadiano normal de los mamíferos depende críticamente de la expresión retardada de Cry1 tras la activación del promotor de Cry1 . Mientras que los ritmos en la activación del promotor de Per2 y los niveles de ARNm de Per2 tienen casi la misma fase, la producción de ARNm de Cry1 se retrasa aproximadamente cuatro horas con respecto a la activación del promotor de Cry1 . [ 50 ] Este retraso es independiente de los niveles de CRY1 o CRY2 y está mediado por una combinación de elementos E/E'-box y D-box en el promotor y elementos de unión a RevErbA / ROR (RRE) en el primer intrón del gen. [ 51 ] La transfección de células doble knockout arrítmicas Cry1 −/− Cry2 −/− con solo el promotor de Cry1 (que causa expresión constitutiva de Cry1 ) no es suficiente para restaurar la ritmicidad. La transfección de estas células con el promotor y el primer intrón es necesaria para restaurar los ritmos circadianos en estas células. [ 51 ]

Existe evidencia de que CRY1 puede influir en la herencia de los patrones de sueño-vigilia. Una mutación, CRY1Δ11 , provoca un retraso en el ritmo circadiano. [ 52 ]   CRY1Δ11 es una variante de empalme que ha eliminado una sección autoinhibitoria del gen. [ 52 ] Causa un retraso al aumentar la afinidad de CLOCK y BMAL , lo que a su vez prolonga el período. [ 52 ] Esto provoca que las personas con esta mutación tengan un punto medio del sueño más tardío que el resto de la población, causando un trastorno conocido como trastorno de fase de sueño-vigilia retrasada . [ 52 ]

CRY1 también es un modulador clave en la reparación del ADN , específicamente a través de la regulación temporal. [ 53 ] CRY1 tiene un impacto en la progresión del ciclo celular, particularmente en el punto de control G2/M , y el agotamiento de CRY1 conduce a efectos en las redes de reparación del ADN, incluyendo la reparación de errores de emparejamiento, UV y escisión de nucleótidos . [ 53 ] En el cáncer , CRY1 se estabiliza por el daño del ADN, lo que hace que la expresión de CRY1 se asocie con peores resultados en el cáncer de próstata . [ 53 ] Debido a su papel en la reparación del ADN y ser protumoral , futuras investigaciones pueden usar CRY1 como un objetivo terapéutico .

Las variantes de CRY1 pueden tener repercusiones en los seres humanos en lo que respecta al metabolismo. Según un estudio de 2021, el metabolismo , medido mediante la frecuencia de las deposiciones , fue muy diferente en los participantes con el genotipo silvestre en comparación con aquellos con la variante CRY1Δ11. [ 52 ] Los participantes con la variante presentaron un ciclo de sueño retrasado y un metabolismo más lento en comparación con el genotipo silvestre. [ 52 ]

Magnetorrecepción

Se ha propuesto el mecanismo de pares radicales para la magnetorrecepción cuántica en aves. [ 54 ]

La magnetorrecepción es un sentido que permite a un organismo detectar un campo magnético para percibir la dirección, la altitud o la ubicación. Datos experimentales sugieren que los criptocromos en las neuronas fotorreceptoras de los ojos de las aves están involucrados en la orientación magnética durante la migración . [ 55 ] También se cree que los criptocromos son esenciales para la capacidad dependiente de la luz de Drosophila para detectar campos magnéticos . [ 56 ] En una ocasión se informó que los campos magnéticos también afectaban a los criptocromos en plantas de Arabidopsis thaliana : el comportamiento de crecimiento parecía verse afectado por campos magnéticos en presencia de luz azul (pero no roja). [ 57 ] Sin embargo, estos resultados resultaron ser irreproducibles en condiciones estrictamente controladas en otro laboratorio, [ 58 ] lo que sugiere que los criptocromos de las plantas no responden a los campos magnéticos.

El criptocromo forma un par de radicales con espines correlacionados cuando se expone a la luz azul. [ 59 ] [ 60 ] Los pares de radicales también pueden generarse por la reoxidación oscura independiente de la luz del cofactor de flavina por oxígeno molecular a través de la formación de un par de radicales FADH-superóxido correlacionados por espín. [ 61 ] Se hipotetiza que la magnetorrecepción funciona a través del efecto del campo magnético circundante en la correlación (paralela o antiparalela) de estos radicales, lo que afecta la vida media de la forma activada del criptocromo. La activación del criptocromo puede afectar la sensibilidad a la luz de las neuronas retinianas , con el resultado general de que el animal puede sentir el campo magnético. [ 62 ] Los criptocromos animales y las fotoliasas animales (6-4) estrechamente relacionadas contienen una cadena más larga de triptófanos de transferencia de electrones que otras proteínas de la superfamilia criptocromo-fotoliasa (una tétrada de triptófano en lugar de una tríada). [ 63 ] [ 64 ] La cadena más larga conduce a una mejor separación y a vidas medias más de 1000 veces mayores de los pares de radicales flavina-triptófano fotoinducidos que en las proteínas con una tríada de triptófanos. [ 63 ] [ 64 ] La ausencia de recombinación selectiva de espín de estos pares de radicales en las escalas de tiempo de nanosegundos a microsegundos parece ser incompatible con la sugerencia de que la magnetorrecepción por criptocromos se basa en la reacción de luz directa.

Referencias

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