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Articulo de referencia

Connexon

In biology , a connexon , also known as a connexin hemichannel , is an assembly of six proteins called connexins that form the pore for a gap junction between the cytoplasm of t...

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In biology, a connexon, also known as a connexin hemichannel, is an assembly of six proteins called connexins that form the pore for a gap junction between the cytoplasm of two adjacent cells. This channel allows for bidirectional flow of ions and signaling molecules.[1] The connexon is the hemichannel supplied by a cell on one side of the junction; two connexons from opposing cells normally come together to form the complete intercellular gap junction channel. In some cells, the hemichannel itself is active as a conduit between the cytoplasm and the extracellular space, allowing the transference of ions and small molecules lower than 1-2 KDa. Little is known about this function of connexons besides the new evidence suggesting their key role in intracellular signaling.[2] In still other cells connexons have been shown to occur in mitochondrial membranes and appear to play a role in heart ischaemia.[3]

Connexons made of the same type of connexins are considered homomeric, while connexons made of differing types of connexins are heteromeric.[4]

Structure

Assembly

The assembly of connexins destined for gap junction plaques begins with synthesis of connexins within the cell and ends with the formation of gap junction channel plaques on the cell membrane. The connexin subunit proteins that make up connexons are synthesized on the membranes of the cell's endoplasmic reticulum. These subunits are then oligomerized, or combined with other smaller parts, into connexons in the golgi apparatus.[5] The connexons are then delivered to their proper location on the plasma membrane.[6] Connexons then dock with compatible connexons from the neighboring cell to form gap junction channel plaques.[5] A large part of this process is mediated by phosphorylation of different enzymes and proteins, allowing and preventing interaction between certain proteins.[5] The connexons forming channels to the cell exterior or in mitochondria will require a somewhat altered path of assembly.

General

Los conexones contribuyen a la formación de uniones comunicantes y son un componente esencial de las sinapsis eléctricas en las vías neuronales. [ 5 ] En una sola unión comunicante, los conexones se ensamblan alrededor de una membrana acuosa porosa, formando un hemicanal compuesto por conexinas. Las conexinas son las moléculas proteicas más pequeñas que forman los conexones y desempeñan un papel crucial en la formación de las uniones comunicantes. Estructuralmente, las conexinas están formadas por 4 dominios transmembrana de hélice alfa conectados por dos bucles extracelulares y un bucle citoplasmático, mientras que los extremos N y C residen intracelularmente. Los tipos de conexinas se pueden diferenciar aún más utilizando su peso molecular predicho (por ejemplo, la conexina 43 es Cx 43 debido a su peso molecular de 43 kDa). Los conexones formarán la unión comunicante acoplando un hemicanal a otro hemicanal en una membrana celular adyacente. [ 2 ] Durante esta fase, se produce la formación de canales intercelulares que atraviesan ambas membranas plasmáticas. Posteriormente, este proceso conduce a una mejor comprensión de cómo se facilitan las sinapsis eléctricas entre neuronas. [ 2 ] Las primeras investigaciones identificaron los conexones a través de su presencia en las uniones comunicantes. Desde entonces, se han detectado cada vez más conexones formando canales en membranas individuales, ampliando considerablemente su funcionalidad en células y tejidos. [ 7 ]

Degradación

Connexon structure is degraded by its removal from the plasma membrane. Connexons will be internalized by the cell itself as a double membrane channel structure (due to the docking of hemi-channels).[5] This is called internalization or endocytosis. Research suggests that gap junctions in general may be internalized using more than one method, but the best known and most studied would be that of clathrin-mediated endocytosis.[5] In simple terms this process consists of a ligand binding to a receptor signaling for a certain part of the membrane to be coated in clathrin.[5] This part of the membrane then buds into the cell forming a vesicle. Now present in the cell membrane, connexons will be degraded by lysosomal pathways.[5] Lysosomes are able to break down the proteins of the connexon because they contain specific enzymes that are made specifically for this process. It is thought that ubiquitination signals degradation within the cell.[5]

Cellular functions

Properties

The properties of individual connexin proteins determine the overall properties of the whole connexon channel. The permeability and selectivity of the channels is determined by its width as well as the molecular selectivity of connexins such as charge selectivity.[2] Research shows connexons are particularly permeable to solublesecond messengers, amino acids, nucleotides, ions and glucose.[2] Channels are also voltage sensitive. The connexon channels have voltage-dependent gates that open or close depending on the difference in voltage between the interiors of the two cells.[2] Gates can also show voltage sensitivity depending on the difference in voltage from the interior and exterior of the cell (i.e. membrane potential).[2]

Modulation

Communication between gap-junctions can be modulated/regulated in many ways. The main types of modulation are:

  • Modulación química : un tipo común de modulación química se produce mediante la interacción del Ca²⁺ con ciertos dominios de las conexinas. Aunque no se comprende completamente, se sugiere que esta interacción provoca que el Ca²⁺ bloquee el poro del canal. Otra forma de modulación química se produce mediante la respuesta del canal a la acidificación (disminución del pH intracelular ). Se ha observado que la acidificación intracelular provoca un cambio en el dominio C-terminal de las conexinas, lo que reduce la actividad del canal. [ 2 ]
  • Fosforilación de proteínas : la fosforilación de proteínas regula la comunicación entre canales de diversas maneras, controlando el transporte de conexinas desde el aparato de Golgi, la acumulación de conexones en ciertas áreas y la degradación de canales innecesarios. El proceso de estas acciones es muy complejo, pero se conoce la participación de la fosforilación de proteínas. [ 2 ]
  • La modulación humoral de la comunicación a través de uniones comunicantes se produce mediante diversas biomoléculas, como neurotransmisores , factores de crecimiento y varios compuestos bioactivos . Neurotransmisores como la epinefrina y la norepinefrina actúan en las uniones comunicantes neuronales, provocando la propagación de potenciales de acción a lo largo de las neuronas. Este tipo de uniones comunicantes, con su modulación característica, se encuentran frecuentemente en neuronas del tejido cardíaco y la retina de vertebrados. [ 2 ]

Funciones generales

Los conexones desempeñan un papel fundamental en el comportamiento y la neurofisiología. Muchos de los detalles que rodean sus funciones patológicas aún se desconocen, ya que la investigación apenas ha comenzado. En el sistema nervioso central (SNC), los conexones desempeñan un papel importante en afecciones como la epilepsia , la isquemia , la inflamación y la neurodegeneración . [ 1 ] El mecanismo molecular por el cual los conexones desempeñan un papel en las afecciones mencionadas anteriormente aún no se comprende completamente y está siendo objeto de más investigación. Además de su papel clave en el SNC, los conexones son cruciales para el funcionamiento de los tejidos cardíacos. La conexión directa permite la activación rápida y sincronizada de las neuronas en el corazón, lo que explica la capacidad del corazón para latir rápidamente y cambiar su ritmo en respuesta a ciertos estímulos. [ 2 ] Los conexones también desempeñan un papel esencial en el desarrollo celular. Específicamente, su papel en la neurogénesis se relaciona con el desarrollo cerebral, así como con la reparación cerebral durante ciertas enfermedades/patologías y también ayuda tanto en la división celular como en la proliferación celular. El mecanismo por el cual los conexones ayudan en estos procesos aún se está investigando; sin embargo, actualmente se entiende que este mecanismo involucra señalización purinérgica (una forma de señalización extracelular mediada por nucleótidos de purina y nucleósidos como la adenosina y el ATP) y permeabilidad al ATP. [ 1 ] Otras funciones importantes de los conexones son la detección de glucosa y la transducción de señales . Los conexones causan cambios en las concentraciones de glucosa extracelular que afectan el comportamiento de alimentación/saciedad, los ciclos de sueño-vigilia y el uso de energía. [ 1 ] Estudios adicionales indican que hay un aumento en la captación de glucosa mediada por conexones (cuyo mecanismo aún no se comprende completamente) y en momentos de alto estrés e inflamación. [ 1 ] Investigaciones recientes también indican que los conexones pueden afectar la plasticidad sináptica , el aprendizaje, la memoria, la visión y la inhibición sensoriomotora.

Some of the diseases associated with connexons are cardiovascular disease and diabetes, which is the inability of the body to produce insulin for glucose uptake by cells and degradation in the smaller units of connexons, called connexins, possibly leading to the onset of heart disease. Cardiovascular disease and diabetes, type I and II, affects similar locations within cells of the heart and pancreas. This location is the gap junction, where connexons facilitate rapid cell-to-cell interactions via electrical transmissions. Gap junctions are often present at nerve endings such as in cardiac muscle and are important in maintaining homeostasis in the liver and proper function of the kidneys. The gap junction itself is a structure that is a specialized transmembrane protein formed by a connexon hemichannel.[8] Cardiovascular disease and possibly type I and II diabetes, are each associated with a major protein connexin that makes up the gap junction.

In cardiovascular disease, Cx43 (connexin 43), a subunit of a connexon, is a general protein of the gap junction stimulating cardio myocyte muscle cells of intercalated discs facilitating synchronized beating of the heart. In the occurrence of cardiovascular disease the Cx43 subunit begins to show signs of oxidative stress, the ability of the heart to counteract the buildup of harmful toxins due to age or diet leading to reduced vascular functions.[8] Additionally, reduced Cx43 expression in vascular tissue, which plays a part in ventricular remolding and healing of wounds after a myocardial infarction, are present in structural heart disease.[9] However, the mechanisms of Cx43 in the heart are still poorly understood.[9] Overall, these changes in Cx43 expression and oxidant stress can lead to abnormalities in the coordinated beating of the heart, predisposing it to cardiac arrhythmias.[8]

Las conexinas también están asociadas con la diabetes tipo I y tipo II . La subunidad Cx36 (conexina 36) media la excreción de insulina y la liberación de insulina inducida por glucosa desde las uniones comunicantes del hígado y el páncreas. [ 4 ] La homeostasis en el hígado y el páncreas se mantiene mediante un intrincado sistema de interacciones celulares llamado señalización endocrina. La secreción de hormonas en el torrente sanguíneo para actuar sobre órganos distantes. Sin embargo, la señalización endocrina en el páncreas y el hígado opera a cortas distancias en la membrana celular a través de vías de señalización, canales iónicos, receptores acoplados a proteínas G , receptores de tirosina quinasa y contacto célula a célula. [ 4 ] Las uniones comunicantes en estos tejidos, apoyadas por la señalización endocrina, arbitran las señales intracelulares entre células y sistemas orgánicos más grandes al conectar células adyacentes entre sí en un ajuste preciso. El ajuste preciso de la unión comunicante es tal que las células en el tejido pueden comunicarse de manera más eficiente y mantener la homeostasis. Así, la función de la unión comunicante es regular el paso de iones, nutrientes, metabolitos, segundos mensajeros y pequeñas moléculas biológicas. [ 4 ] En la diabetes, la pérdida o degradación posterior de Cx36 inhibe sustancialmente la producción de insulina en el páncreas y de glucosa en el hígado, procesos vitales para la producción de energía en todo el organismo. Una deficiencia de Cx36 afecta negativamente la capacidad de la unión comunicante para funcionar dentro de estos tejidos, lo que conlleva una reducción de su función y una posible enfermedad. Se han observado síntomas similares asociados con la pérdida o degradación de la unión comunicante en la diabetes tipo II; sin embargo, la función de Cx36 en la diabetes tipo 1 y tipo II en humanos aún se desconoce. Además, la conexina Cx36 está codificada por el gen GJD2, que presenta una predisposición en el locus genético para la diabetes tipo II y el síndrome diabético. [ 4 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Cheung, Giselle; Chever, Oana; Rouach, Nathalie (2014-11-04). " Conexiones y panexiones: recién llegados a la neurofisiología" . Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 348. doi : 10.3389/fncel.2014.00348 . PMC 4219455. PMID 25408635 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Herve, Jean-Claude; Derangeon, Mickael (2012-09-01). "Comunicación célula a célula mediada por uniones comunicantes". Cell and Tissue Research . 352 (1): 21– 31. doi : 10.1007/s00441-012-1485-6 . PMID 22940728 . S2CID 176666 .  
  3. ↑ Ruiz-Meana, M.; Rodríguez-Sinovas, A.; Cabestrero, A.; Boengler, K.; Heusch, G.; Garcia-Dorado, D. (2008). "La conexina mitocondrial 43 como nuevo actor en la fisiopatología de la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica" . Cardiovascular Research . 77 (2): 325– 333. doi : 10.1093/cvr/cvm062 . PMID 18006437 . 
  4. 1 2 3 4 5 Wright, Josephine; Richards, Toby; Becker , David (2012-03-01). "Conexinas y diabetes" . Cardiology Research and Practice . 2012 496904. doi : 10.1155/2012/496904 . PMC 3303578. PMID 22536530 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Thevenin, Anastasia F (2013-03-07). "Proteínas y mecanismos que regulan el ensamblaje, la internalización y la degradación de las uniones comunicantes" . Fisiología . 28 ( 2): 93– 116. doi : 10.1152/physiol.00038.2012 . PMC 3768091. PMID 23455769 .  
  6. ↑ Lauf, Undine; Giepmans, Ben NG; Lopez, Patricia; Braconnot, Sébastien; Chen, Shu-Chih; Falk, Matthias M. (6 de agosto de 2002). "Tráfico dinámico y entrega de conexones a la membrana plasmática y acumulación en uniones comunicantes en células vivas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 99 (16): 10446– 10451. Bibcode : 2002PNAS...9910446L . doi : 10.1073/pnas.162055899 . PMC 124935. PMID 12149451 .  
  7. ^ Hervé, Jean-Claude (2013). «Los cruces, roles y disfunciones comunicantes» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1828 (1): 1– 3. doi : 10.1016/j.bbamem.2012.10.012 . PMID 23088917 . 
  8. 1 2 3 Tomaselli, Gordon F. (2010-12-04). " El estrés oxidativo descarrila la conexión del conexón cardíaco" . Journal of Clinical Investigation . 120 (1): 87– 89. doi : 10.1172/jci41780 . PMC 2798705. PMID 20038808 .  
  9. 1 2 Zhang, Yan; Wang, Hongtao; Kovacs, Attila; Kanter, Evelyn; Yamada, Kathryn (2010-02-01). "La expresión reducida de Cx43 atenúa la remodelación ventricular después del infarto de miocardio a través de la alteración de la señalización de TGF-β" . American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 298 (2): H477-87. doi : 10.1152/ajpheart.00806.2009 . PMC 2822575. PMID 19966054 .  

Lecturas adicionales

  • Andrew L. Harris y Darren Locke (2009). Connexins, A Guide . Nueva York: Springer. pág.  574. ISBN 978-1-934115-46-6.