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inmunodeficiencia variable común

La inmunodeficiencia variable común ( IVC ) es un trastorno inmunitario congénito caracterizado por infecciones recurrentes y niveles bajos de anticuerpos , específicamente de l...

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La inmunodeficiencia variable común ( IVC ) es un trastorno inmunitario congénito caracterizado por infecciones recurrentes y niveles bajos de anticuerpos , específicamente de los tipos de inmunoglobulina (Ig) IgG , IgM e IgA . [ 2 ] Los síntomas generalmente incluyen alta susceptibilidad a patógenos , enfermedad pulmonar crónica , así como inflamación e infección del tracto gastrointestinal . [ 2 ]

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) afecta por igual a hombres y mujeres. Puede presentarse en niños y adolescentes, pero generalmente no se diagnostica ni se reconoce hasta la edad adulta. La edad promedio de diagnóstico se sitúa entre los 20 y los 50 años.

Sin embargo, los síntomas varían mucho entre las personas. El término "variable" se refiere a las manifestaciones clínicas heterogéneas de este trastorno, que incluyen infecciones bacterianas recurrentes y enfermedad gastrointestinal , así como un mayor riesgo de enfermedad autoinmune y linfoma . [ 3 ] La CVID es una enfermedad de por vida.

Signos y complicaciones

Los síntomas de la inmunodeficiencia común variable (IDCV) varían entre los afectados. Sus principales características son la hipogammaglobulinemia y las infecciones recurrentes. La hipogammaglobulinemia se manifiesta como una disminución significativa de los niveles de anticuerpos IgG , generalmente junto con los anticuerpos IgA ; los niveles de anticuerpos IgM también disminuyen en aproximadamente la mitad de los afectados. [ 4 ]

Complicaciones infecciosas

Las personas con inmunodeficiencia variable común (IVC) tienen dificultades para combatir las infecciones debido a la falta de anticuerpos, que normalmente resisten a los microbios invasores. [ 5 ] Las infecciones también son la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con IVC. Debido al desarrollo deficiente de anticuerpos, la vacunación no es eficaz para estos pacientes.

La prevalencia de complicaciones bacterianas (42%) es mayor en comparación con las virales (25%), parasitarias (19%) o fúngicas (3%). Las infecciones bacterianas recurrentes se localizan generalmente en las vías respiratorias superiores e inferiores y en el tracto gastrointestinal. Muchos pacientes con infecciones pulmonares recurrentes desarrollan enfermedades pulmonares crónicas y complicaciones potencialmente mortales en etapas posteriores de la vida. [ 6 ]

Las infecciones comunes incluyen:

  • Neumonía
  • infecciones de oído
  • Sinusitis
  • Tos crónica (que dura desde unas pocas semanas hasta muchos meses)
  • Infecciones gastrointestinales

Los microorganismos que con mayor frecuencia causan infecciones en la inmunodeficiencia común variable (IDCV) son Haemophilus influenzae , Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus . Entre los patógenos que se aíslan con menos frecuencia en los afectados se encuentran Neisseria meningitidis , Pseudomonas aeruginosa , Giardia lamblia , Salmonella sp. y Campylobacter jejuni , respectivamente , en el tracto gastrointestinal. [ 7 ]

Las infecciones afectan principalmente al tracto respiratorio (nariz, senos paranasales, bronquios, pulmones) y al tracto gastrointestinal; también pueden presentarse en otras partes del cuerpo, como los ojos, la piel y los oídos. Estas infecciones responden a los antibióticos, pero pueden reaparecer al suspender el tratamiento. La bronquiectasia puede desarrollarse cuando las infecciones pulmonares graves y recurrentes no se tratan.

Las infecciones o inflamaciones gastrointestinales son muy comunes en personas con inmunodeficiencia común variable (IDCV). Los signos de una infección gastrointestinal incluyen dolor abdominal, náuseas, hinchazón, vómitos, diarrea y pérdida de peso. Muchas personas con IDCV tienen una capacidad reducida para absorber nutrientes, como vitaminas, proteínas, minerales, grasas y azúcares, en el tracto digestivo. [ 5 ]

Trastornos autoinmunes

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) se asocia frecuentemente con diversas enfermedades autoinmunes . Estas pueden presentarse como la primera o la única manifestación clínica de la enfermedad. La prevalencia de autoinmunidad reportada oscila entre el 14 % y el 54 % en pacientes con IDCV, siendo mayor en mujeres. Los trastornos autoinmunes más comunes observados en la IDCV son la citopenia autoinmune, la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), la anemia hemolítica autoinmune ( AHAI) y la neutropenia . Además, también se han descrito trastornos endocrinológicos autoinmunes ( diabetes insulinodependiente , tiroiditis autoinmune ), gastrointestinales (anemia, enteropatía autoinmune), dermatológicos ( psoriasis , vitíligo ) y reumatológicos en la IDCV. [ 8 ]

La razón de la alta prevalencia de autoinmunidad en individuos con CVID no se comprende completamente. Los pacientes con CVID y autoinmunidad muestran una disminución en el número de células T reguladoras inmunosupresoras (Treg) y un proceso de selección de autoanticuerpos alterado, lo que sugiere el posible mecanismo. [ 8 ]

Malignidad y CVID

Los pacientes con CVID tienen un riesgo de 5 a 12 veces mayor que la población general. Las neoplasias malignas más frecuentes son el linfoma no Hodgkin (LNH), el carcinoma gástrico y la leucemia . [ 9 ]

Enteropatía

En la inmunodeficiencia común variable (IDCV) existe un amplio espectro de patologías gastrointestinales no infecciosas e inflamación que forman parte de la desregulación inmunitaria general que afecta a los pacientes con IDCV.

La inflamación más común del tracto gastrointestinal superior es la gastritis crónica, que en raras ocasiones puede derivar en cáncer gástrico , y la inflamación duodenal similar a la enfermedad celíaca . La inflamación que afecta al tracto gastrointestinal inferior es heterogénea y a menudo se caracteriza como una colitis inespecífica.

Estudios recientes han sugerido un papel de la microbiota intestinal en la etiología de la inmunodeficiencia común variable (IDCV) y la reducción de la IgA mucosa en la enteropatía asociada a la IDCV. La heterogeneidad del grupo de pacientes dificulta encontrar bases comunes para el tratamiento de la inflamación gastrointestinal en la IDCV. [ 7 ]

Otras complicaciones

Debido a cambios en el desarrollo de las células B , algunas personas con CVID tienen acumulaciones de linfocitos en los tejidos linfoides. [ 10 ] Esto puede causar inflamación leve a grave de los ganglios linfáticos o inflamación del bazo .

La infiltración linfocítica en los tejidos puede causar agrandamiento de los ganglios linfáticos ( linfadenopatía ), del bazo ( esplenomegalia ) y del hígado ( hepatomegalia ), así como la formación de granulomas . En el pulmón, esto se conoce como enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica .

La ansiedad y la depresión pueden aparecer como resultado de lidiar con los demás síntomas. [ 11 ]

Los pacientes con CVID generalmente se quejan de fatiga severa. [ 12 ]

Patogenia de la inmunodeficiencia común variable (CVID)

Defectos genéticos

Los factores causantes de la inmunodeficiencia común variable (IDCV) no se conocen completamente. Se pueden identificar mutaciones genéticas como la causa de la enfermedad en aproximadamente el 10 % de las personas, mientras que la herencia familiar representa entre el 10 % y el 25 % de los casos. [ 13 ] En lugar de surgir de una sola mutación genética, la IDCV parece ser el resultado de diversas mutaciones que contribuyen a una falla en la producción de anticuerpos .

Se han identificado mutaciones en los genes que codifican ICOS , TACI , CD19 , CD20 , CD21 , CD80 y BAFFR como causantes de CVID. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] La susceptibilidad a CVID también puede estar vinculada al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) del genoma, particularmente a los haplotipos DR-DQ. [ 16 ] Recientemente se ha demostrado que una mutación en el gen NFKB2 causa síntomas similares a los de CVID en un modelo murino. Sin embargo, aún no se ha establecido la frecuencia de esta mutación de NFKB2 en la población con CVID. [ 17 ] [ 18 ]

Factores epigenéticos

Varios estudios recientes han descrito un posible papel de los factores epigenéticos (incluida la metilación del ADN, la modulación de la cromatina y las histonas , y también los ARN no codificantes ) en la patogénesis de la CVID. [ 19 ] [ 20 ]

Anomalías de las células inmunitarias

En pacientes con inmunodeficiencia común variable (CVID) se han descrito diversas anomalías relacionadas con el recuento de determinadas (sub)poblaciones celulares.

La mayoría de los pacientes con inmunodeficiencia común variable (IDCV) tienen recuentos normales de linfocitos B, lo que sugiere que la producción deficiente de anticuerpos se debe principalmente a un defecto en el proceso de diferenciación de los linfocitos B en células de memoria y células plasmáticas.

También existen anomalías en las células T en la CVID, incluyendo recuentos, porcentajes, marcadores de superficie y diferencias funcionales. [ 19 ]

Diagnóstico

Según un estudio de registro europeo, la edad media de inicio de los síntomas fue de 26,3 años. [ 21 ] De acuerdo con los criterios establecidos por la ESID (Sociedad Europea de Inmunodeficiencias) y el PAGID (Grupo Panamericano de Inmunodeficiencias), la CVID se diagnostica si: [ 22 ]

  • La persona presenta una marcada disminución en los niveles séricos de IgG (<4,5 g/L) y una marcada disminución por debajo del límite inferior de lo normal para la edad en al menos uno de los isotipos IgM o IgA ;
  • La persona tiene cuatro años de edad o más;
  • La persona carece de una respuesta inmune de anticuerpos a los antígenos proteicos o a la inmunización.

El diagnóstico se basa principalmente en la exclusión; es decir, deben descartarse otras causas de hipogammaglobulinemia, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , antes de poder diagnosticar una inmunodeficiencia común variable (IDCV).

El diagnóstico es difícil debido a la diversidad de fenotipos que se observan en personas con CVID. Por ejemplo, los niveles de inmunoglobulina sérica en personas con CVID varían mucho. Generalmente, las personas se pueden agrupar de la siguiente manera: sin producción de inmunoglobulina, producción de inmunoglobulina (Ig) M únicamente, o producción normal de IgM e IgG. [ 23 ] Además, el número de células B también es muy variable. El 12% de las personas no tienen células B detectables, el 12% tienen células B reducidas y el 54% están dentro del rango normal. [ 22 ] En general, las personas con CVID muestran frecuencias más altas de células B vírgenes y frecuencias más bajas de células B de memoria con cambio de clase . Las frecuencias de otras poblaciones de células B, como las células B de memoria IgD, las células B transicionales y las células B CD21 , también se ven afectadas y se asocian con características específicas de la enfermedad.

Aunque la inmunodeficiencia común variable (CVID) suele considerarse una enfermedad mediada por inmunoglobulinas séricas y células B, las células T pueden presentar un comportamiento anómalo. Los individuos afectados suelen presentar bajas frecuencias de CD4 + , un marcador de células T, y una disminución en la circulación de células T reguladoras y células iNKT . Cabe destacar que aproximadamente el 10 % de las personas presentan recuentos de células T CD4 + inferiores a 200 células/mm³ ; este fenotipo particular de CVID se ha denominado LOCID (inmunodeficiencia combinada de inicio tardío) y tiene un peor pronóstico que la CVID clásica.

Tipos

Se han denominado los siguientes tipos de inmunodeficiencia común variable (IDCV), que corresponden a mutaciones en diferentes segmentos genéticos:

Tratamiento

Las opciones de tratamiento son limitadas y generalmente incluyen terapia de reemplazo de inmunoglobulina de por vida . [ 24 ] Se cree que esta terapia ayuda a reducir las infecciones bacterianas. Este tratamiento por sí solo no es totalmente efectivo, y muchas personas aún experimentan otros síntomas como enfermedad pulmonar y síntomas inflamatorios no infecciosos. Este tratamiento repone los subtipos de Ig que la persona carece, se administra a intervalos frecuentes de por vida y se cree que ayuda a reducir las infecciones bacterianas y a mejorar la función inmunitaria. [ 25 ] Antes de comenzar la terapia, las donaciones de plasma se analizan para detectar patógenos transmitidos por la sangre conocidos, luego se agrupan y procesan para obtener muestras concentradas de IgG . Las infusiones se pueden administrar de tres formas diferentes: intravenosa (IVIg), [ 26 ] subcutánea (SCIg) e intramuscular (IMIg).

La administración de inmunoglobulinas intravenosas requiere la inserción de una cánula o aguja en una vena, generalmente en los brazos o las manos. Debido a que se utiliza un producto altamente concentrado, las infusiones de IgIV se realizan cada tres o cuatro semanas. Las infusiones subcutáneas liberan lentamente el suero de Ig debajo de la piel, también mediante una aguja, y se realizan semanalmente. [ 27 ] Las infusiones intramusculares ya no se utilizan ampliamente, ya que pueden ser dolorosas y tienen mayor probabilidad de causar reacciones.

Las personas suelen experimentar efectos secundarios adversos por las infusiones de inmunoglobulina, entre ellos:

  • Hinchazón en el lugar de inserción (frecuente en la inmunoglobulina subcutánea)
  • escalofríos
  • dolor de cabeza
  • náuseas (frecuentes en la inmunoglobulina intravenosa)
  • fatiga (frecuente en la inmunoglobulina intravenosa)
  • dolores musculares o dolor articular
  • fiebre (frecuente en IVIG y rara en SCIG)
  • urticaria (rara)
  • eventos trombóticos (raros)
  • Meningitis aséptica (rara, más frecuente en personas con LES)
  • choque anafiláctico (muy raro)

Además de la terapia de reemplazo de Ig, el tratamiento también puede incluir inmunosupresores para controlar los síntomas autoinmunes de la enfermedad y esteroides en dosis altas, como los corticosteroides. [ 22 ] En algunos casos, se utilizan antibióticos para combatir la enfermedad pulmonar crónica resultante de la CVID. [ 28 ] El pronóstico para las personas varía mucho según el grado de daño pulmonar y de otros órganos antes del diagnóstico y el tratamiento.

Epidemiología

La CVID tiene una prevalencia estimada de aproximadamente 1:50 000 en caucásicos. [ 29 ] La enfermedad parece ser menos frecuente entre asiáticos y afroamericanos. Afecta por igual a hombres y mujeres; sin embargo, entre los niños, predominan los varones. [ 23 ] Un estudio reciente de personas en Europa con inmunodeficiencias primarias encontró que el 30 % tenía CVID en lugar de otra inmunodeficiencia. [ 13 ] Entre el 10 % y el 25 % de las personas heredan la enfermedad, generalmente a través de herencia autosómica dominante. Dada la rareza de la enfermedad, aún no es posible generalizar sobre su prevalencia entre los grupos étnicos y raciales.

La CVID acorta la esperanza de vida, pero actualmente ningún estudio tiene registrada una edad media. Un estudio sugiere que la edad media de muerte para hombres y mujeres es de 42 y 44 años, respectivamente, pero la mayoría de los pacientes que participaron en el estudio siguen vivos. [ 24 ] Las personas con trastornos acompañantes tuvieron el peor pronóstico (50% de supervivencia 33 años después del diagnóstico), y aquellos con solo infecciones frecuentes causadas por CVID tuvieron las tasas de supervivencia más largas, con otro estudio que afirma una esperanza de vida casi igual a la de la población general del Reino Unido. [ 1 ] Además, las personas con CVID con una o más complicaciones no infecciosas tienen un riesgo de muerte 11 veces mayor en comparación con las personas con solo infecciones.

Historia

Las inmunodeficiencias comprenden muchas enfermedades y son defectos genéticos que afectan al sistema inmunitario. Hay aproximadamente 150 inmunodeficiencias que abarcan más de 120 defectos genéticos. [ 22 ] Generalmente se le atribuye a Charles Janeway Sr. la primera descripción de un caso de CVID en 1953. [ 30 ] El caso involucró a un hombre de 39 años que tenía infecciones recurrentes, bronquiectasias y meningitis. [ 13 ] Desde entonces, la CVID se ha convertido en la clase predominante de deficiencias primarias de anticuerpos. Se cree que afecta entre 1 de cada 25 000 y 1 de cada 50 000 personas en todo el mundo.

Aunque se describió en 1953, no existía una definición estándar para la inmunodeficiencia común variable (IDCV) hasta la década de 1990, lo que generó mucha confusión durante el diagnóstico. Durante esa década, la Sociedad Europea de Inmunodeficiencia (ESID) y el Grupo Panamericano de Inmunodeficiencia (PAGID) desarrollaron criterios diagnósticos para la enfermedad, incluyendo la edad mínima para el diagnóstico y la necesidad de descartar otras afecciones. Desde su publicación en 1999, algunos criterios se han modificado, como el aumento de la edad mínima para el diagnóstico.

Investigación

La investigación actual está dirigida a estudiar grandes cohortes de personas con CVID en un intento de comprender mejor la edad de inicio, así como el mecanismo, los factores genéticos y la progresión de la enfermedad. [ 23 ]

La financiación para la investigación en los EE. UU. la proporcionan los Institutos Nacionales de Salud. La investigación clave en el Reino Unido fue financiada anteriormente por la Asociación de Inmunodeficiencia Primaria (PiA) hasta su cierre en enero de 2012, [ 31 ] y la financiación se recauda a través de la campaña anual Jeans for Genes. Los esfuerzos actuales están dirigidos a estudiar lo siguiente: [ 22 ]

  • Causas de las complicaciones. Se sabe poco sobre por qué surgen complicaciones tan diversas durante el tratamiento.
  • Factores genéticos subyacentes. Si bien se han identificado muchos polimorfismos y mutaciones, sus respectivas funciones en el desarrollo de la inmunodeficiencia común variable (IDCV) no se comprenden bien y no están presentes en todas las personas con IDCV.
  • Encontrar nuevas formas de estudiar la inmunodeficiencia común variable (IDCV). Dado que la IDCV se origina por la acción de más de un gen, es poco probable que los métodos de inactivación génica resulten útiles. Es necesario buscar polimorfismos relacionados con la enfermedad mediante el cribado de grandes poblaciones de personas con IDCV, pero esto resulta complejo dada la rareza de la enfermedad.

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