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Cronodisrupción

La cronodisrupción es un concepto en el campo de la biología circadiana que se refiere a la perturbación o alteración de los ritmos biológicos naturales del cuerpo, por ejemplo,...

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La cronodisrupción es un concepto en el campo de la biología circadiana que se refiere a la perturbación o alteración de los ritmos biológicos naturales del cuerpo, por ejemplo, el ciclo sueño-vigilia , debido a varios factores ambientales. [1] El cuerpo humano está sincronizado con un ciclo de luz-oscuridad de 24 horas, que es esencial para mantener una salud y un bienestar óptimos. Sin embargo, los estilos de vida modernos, que implican exposición a la luz artificial (especialmente durante la noche), horarios de sueño irregulares y trabajo por turnos , pueden alterar este ritmo natural, lo que lleva a una variedad de resultados fisiológicos adversos. [2] La cronodisrupción se ha relacionado con una variedad de trastornos de salud y enfermedades, incluidas las enfermedades neurodegenerativas , [3] diabetes , [4] trastornos del estado de ánimo , [5] enfermedades cardiovasculares , [6] y cáncer . [7] Estos disruptores pueden conducir a la desregulación de las hormonas [8] y los neurotransmisores , [9] aunque los investigadores continúan investigando las implicaciones fisiológicas de la cronodisrupción. De hecho, la investigación en cronobiología está avanzando rápidamente y cada vez se presta más atención a comprender los mecanismos subyacentes de la cronodisrupción y desarrollar estrategias para prevenir o mitigar sus efectos adversos. Esto incluye el desarrollo de intervenciones farmacológicas [10] , así como modificaciones del estilo de vida, como optimizar el entorno para dormir y los horarios de las comidas y la actividad física.

Cronodisrupción y cáncer

Las personas con cronodisrupción tienen un mayor riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer. [7] Se ha demostrado que la cronodisrupción tiene un papel causal en el crecimiento de células cancerosas y la progresión tumoral en roedores. [11] En 2020, la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) descubrió que la cronodisrupción debida al trabajo crónico en turnos nocturnos es un probable carcinógeno (agente cancerígeno) en humanos. [12]

En los humanos

  • La cronodisrupción, en forma de trabajo por turnos, aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres en aproximadamente un 50%. [13] El riesgo de desarrollar otras formas de cáncer, como cáncer de próstata en hombres y cáncer colorrectal en mujeres, también puede aumentar con la cronodisrupción; los estudios en esta área han mostrado asociaciones modestas, pero estadísticamente significativas. [13] La cronodisrupción se asocia con homeostasis impedida del ciclo celular ; esto se correlaciona con aceleración del crecimiento maligno y cáncer, posiblemente debido a la obstrucción de la reparación normal del daño del ADN. [14]

En organismos modelo

  • En los estudios que investigan la relación entre el jet lag crónico experimental y la progresión tumoral realizados por Filipski et al., los ratones se mantuvieron bajo ciclos de luz-oscuridad de 12:12 (ciclos LD) o bajo ciclos LD de 12:12 que avanzarían de fase ocho horas cada dos días. [11] Tras la inyección de células de osteosarcoma de Glasgow , se observó una rápida aceleración en la tasa de proliferación de células cancerosas en los ratones que experimentaron un avance de fase de 8 horas cada dos días en comparación con los ratones que no experimentaron avance de fase. [15] Además, las expresiones del gen del reloj (por ejemplo, mPer2 ) se suprimieron en ratones sometidos a avance de fase repetido, mientras que el ritmo diario en la expresión del gen del reloj se mantuvo en ratones en un ciclo LD típico de 12:12. [11] La regulación negativa del gen p53 y la sobreexpresión del gen c-Myc asociada con la alteración del reloj también pueden haber contribuido a la progresión tumoral. [11]
    • Se sabe que la melatonina es un agente oncostático producido endógenamente que inhibe el crecimiento de células tumorales a través de varios mecanismos potenciales. [11] Los estudios demostraron que la perfusión de los xenoinjertos de cáncer de mama humano que crecen en animales en sangre rica en melatonina recolectada de mujeres premenopáusicas inhibió significativamente todos los signos de proliferación rápida de células cancerosas. Por otro lado, la sangre deficiente en melatonina recolectada del mismo grupo de mujeres no logró restringir el crecimiento del tumor. [11] En los estudios originales realizados por Filipski et al., se utilizó una cepa de ratón llamada B6D2F 1 , que tenía un bajo nivel de melatonina circulante. [16] Aunque no se puede llegar a una conclusión definitiva sobre los posibles efectos de la melatonina en el desarrollo del cáncer en ratones B6D2F 1 con base en los estudios originales, se puede hacer una declaración general: además de los efectos directos de la desincronización interna con el entorno externo, la tasa acelerada de proliferación de células cancerosas también puede ser una consecuencia de la deficiencia relativa de melatonina causada por la cronodisrupción. [11]
  • Se observó que los casos extremos de jet lag crónico (avances de 6 horas cada semana que duran igual o más de 4 semanas en un entorno experimental) causaban muerte prematura en ratones machos de edad avanzada en comparación con sus contrapartes mantenidas en ciclos de LD externos estables. [17] Esta consecuencia no se observó en ratones que experimentaron retrasos de fase crónicos. Esto mostró que la desincronización interna persistente como resultado de avances de fase repetidos puede estar asociada con una longevidad reducida. [11] Los hallazgos pueden tener grandes implicaciones para los trabajadores por turnos y las personas que experimentan con frecuencia viajes transmeridianos que adelantan su reloj interno. [11]
  • Estudios recientes realizados en ratones en 2016 han demostrado que los modelos de jet-lag crónico aceleran la tumorogénesis en modelos genéticos de cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer colorrectal y cáncer de piel. Se ha sugerido que la cronodisrupción es un "sello distintivo de la enfermedad sistémica". [18] [19]

Disrupción cronológica y enfermedad cardiovascular

La cronodisrupción se correlaciona con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en humanos. [20] Experimentos que involucran manipulaciones del ciclo de luz-oscuridad, mutaciones del período interno y disrupciones del gen del reloj en roedores brindan información sobre la relación entre la cronodisrupción y el riesgo de enfermedades cardiovasculares. [21]

En los humanos

  • La cronodisrupción se asocia con un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular en humanos. [22] El trabajo por turnos se ha implicado como un factor de riesgo importante para la enfermedad cardíaca coronaria , la hipertensión , el accidente cerebrovascular isquémico y la muerte cardíaca súbita . [21] El jet lag social, la discrepancia entre el horario de días laborales y días libres o el desajuste entre el tiempo biológico y el tiempo social, también pueden estar asociados con aumentos en el riesgo de enfermedad cardiovascular, como lo evidencian los niveles elevados de triglicéridos, la disminución de los niveles de lipoproteína de alta densidad-colesterol y la disminución de la sensibilidad a la insulina. [21]

En organismos modelo

  • Se observó que los ratones expuestos a un ciclo LD acortado de 10:10 (ciclo de 20 horas) presentaban síntomas de fisiopatología cardíaca anormal, incluidos niveles disminuidos de cardiomiocitos e hipertrofia de células musculares lisas vasculares , en comparación con los ratones en un ciclo LD típico de 12:12 (24 horas). [21] Estos síntomas se rescataron cuando los ratones fueron expuestos posteriormente al ciclo LD típico de 24 horas. [21] Los ratones mutantes con un período intrínseco de 22 horas se vieron afectados con síntomas de miocardiopatía y muerte temprana como resultado cuando se sometieron a un ciclo LD de 24 horas; sin embargo, sus funciones cardíacas se normalizaron bajo un ciclo LD acortado (ciclo de 22 horas) que coincidía con su período intrínseco. [21]
  • Un experimento que simulaba "trabajo por turnos" en ratones (mantener a los ratones despiertos durante 6 horas durante su período inactivo durante varios días [23] ) mostró que los ratones desalineados con el ciclo LD externo tenían una eficiencia metabólica reducida y una función cardíaca alterada. [21]
  • Se ha demostrado que la eliminación o mutación de los genes del reloj central (por ejemplo, Bmal1 , Clock , Npas2 ) tiene un impacto adverso en la función cardíaca, incluida la atenuación de la utilización de glucosa, la aceleración de la miocardiopatía y la reducción de la longevidad. [21]

Disrupción cronológica y trastornos metabólicos

La alimentación es un importante factor determinante para los relojes periféricos, y el momento de la ingesta de alimentos puede alterar o amplificar la coordinación entre el marcapasos central y los sistemas periféricos. [24] Esta desalineación puede provocar efectos perjudiciales para la salud metabólica, incluidos síntomas como resistencia a la insulina y aumento de la masa corporal. [20]

En los humanos

  • El trabajo por turnos conlleva un mayor riesgo de padecer diabetes tipo 2 , con riesgos aún mayores entre los trabajadores que trabajan en turnos rotativos o en turnos nocturnos y los trabajadores de la salud. [4] Se ha demostrado que la cronodisrupción altera la regulación de la glucosa y la insulina en el cuerpo, lo que proporciona una vía potencial para este mayor riesgo. [25]
  • Además, los trabajadores por turnos presentan un mayor riesgo de obesidad que los trabajadores diurnos, que aumenta con el número de años de exposición y la frecuencia de los turnos. [26] Se plantea la hipótesis de que la regulación circadiana de la secreción hormonal relacionada con el apetito, así como la presencia de relojes circadianos en las células del tejido adiposo, pueden influir en el aumento del riesgo de obesidad relacionado con el trabajo por turnos, aunque serán necesarios más estudios para confirmar esta vía. [27]
  • También es esencial que el momento de la ingesta de alimentos coincida con la fase circadiana adecuada. Los estudios transversales realizados por Wang et al. demostraron que las personas que consumían ≥ 33% ​​de su ingesta energética diaria por la noche tenían el doble de probabilidades de volverse obesas que las que recibían su ingesta energética por la mañana. [28] [29] Por lo tanto, el momento de la ingesta de alimentos también está correlacionado con la obesidad.

En organismos modelo

  • Los ratones Swiss Webster (una cepa de ratones de uso general utilizada como modelo de investigación) que modificaron los horarios de ingesta de alimentos debido a la exposición a luz artificial durante la noche subjetiva aumentaron de peso sustancialmente más que los ratones de control que fueron colocados bajo un ciclo regular de luz y oscuridad. [30]
    • El diseño experimental que incluía la exposición a la luz durante la noche habría llevado a una reducción del nivel de melatonina durante la noche y alterado el ritmo de la melatonina. Se sugirió que la melatonina tiene efectos antiobesidad debido a su capacidad para estimular el crecimiento y la actividad metabólica del tejido adiposo marrón , induciendo la pérdida de peso. La deficiencia relativa de melatonina debido a la exposición a la luz durante la noche puede conducir a la obesidad. [30] Sin embargo, el nivel de melatonina no se midió en los experimentos originales. [30] Artículos más recientes también sugirieron que la mayoría de las cepas de ratones de laboratorio, incluidos los ratones Swiss Webster, no producen melatonina por sí solas. [31] [5] Por lo tanto, el papel de la melatonina en las consecuencias metabólicas de la desalineación circadiana causada por los horarios alterados de la ingesta de alimentos sigue sin estar claro.
  • Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas y obesogénica mostraron ritmos atenuados en la alimentación y ritmos circadianos hepáticos atenuados , promoviendo la hiperfagia y la obesidad. [20] [24] Los estudios que investigaron el efecto de la alimentación isocalórica restringida en el tiempo (TRF) descubrieron que los ratones alimentados con una dieta rica en grasas (HFD) en una ventana de 8 a 12 horas durante el tiempo de alimentación normal (noche subjetiva) tuvieron significativamente menos aumento de peso que los ratones alimentados con HFD durante el tiempo en que la alimentación normalmente se reduce (día subjetivo). [20] [28] Esta observación en ratones sugirió que el momento de la ingesta de alimentos está asociado con la obesidad. [28]
  • La cronodisrupción suele estar asociada a un sueño más corto. Estudios realizados con roedores demuestran que la falta de sueño, que conduce a una reducción del nivel de leptina (la "hormona de la saciedad") y a un aumento del nivel de grelina (la "hormona del hambre"), fomenta una mayor ingesta de alimentos. [30]
  • Los experimentos que investigan mutantes y knockouts del gen reloj muestran el fuerte vínculo entre la obesidad, los trastornos metabólicos y el reloj circadiano. Los ratones ClockΔ19 con ritmo circadiano alterado ( ratones mutantes del gen Clock ) tienen un ritmo de alimentación diurno atenuado y son obesos. [32] Los ratones ClockΔ19 con knockout de leptina son significativamente más obesos que los ratones con knockout de leptina solamente, lo que implica la contribución significativa de la cronodisrupción a la obesidad en ratones. [32] De manera similar, los ratones knockout de mPer2 alimentados con una dieta alta en grasas fueron significativamente más obesos que su contraparte de tipo salvaje. [32]

Cronodisrupción y reproducción

En los humanos

  • La cronodisrupción, en forma de trabajo por turnos, se ha asociado con alteraciones en el período menstrual (mayor irregularidad y duración de los ciclos) y el estado de ánimo. [33] También se ha demostrado que este deterioro del ciclo menstrual aumenta con el aumento de la duración de la cronodisrupción. [33]
  • La cronodisrupción durante el embarazo también se asocia con varios resultados negativos, incluidos bajo peso relativo al nacer, parto prematuro y aborto espontáneo . [34]

En organismos modelo

  • La cronodisrupción tiene un efecto perjudicial sobre la reproducción y el desarrollo de las crías en roedores. Se observó que tanto las mutaciones del gen del reloj como los adelantos o retrasos de fase después de la cópula interferían en la capacidad de completar los embarazos. [2] La eliminación del gen clave del reloj, Bmal1, en los ovarios de ratones reduce significativamente la fertilización de los ovocitos, el desarrollo temprano del embrión y la implantación. [2]
  • La cronodisrupción gestacional (desalineación del reloj durante el embarazo) inducida por el cambio de fase crónico está vinculada con efectos perjudiciales para la salud de la progenie del ratón, incluidas disfunciones metabólicas, cardiovasculares y cognitivas persistentes. [35] Sin embargo, estas condiciones se revirtieron cuando la madre cronodisrupda recibió melatonina en la noche subjetiva, lo que sugiere que el ritmo de melatonina plasmática materna puede impulsar el ritmo fetal. [35]

Cronodisrupción y enfermedades neurodegenerativas

En los humanos

La cronodisrupción también se ha implicado como un factor de riesgo para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA) en humanos. [36]

  • Se plantea la hipótesis de que la regulación circadiana del metabolismo y los niveles de dopamina contribuyen al vínculo entre la cronodisrupción y la EP. [3]
  • El aumento del riesgo de padecer EA puede estar influenciado por el aumento de los niveles de proteína t-tau en la sangre debido a la falta de sueño, así como por ciertos genes de riesgo de EA que se sugiere que están controlados por el reloj circadiano, aunque estos factores aún están bajo investigación. [36]
  • La pérdida de sueño en etapas prepatológicas de la EA podría estar correlacionada con la progresión patológica futura, incluido el aumento de beta-amiloide 42 en el líquido cefalorraquídeo. [37]

En organismos modelo

Investigadores notables

La cronodisrupción se convirtió por primera vez en un concepto notable en 2003 cuando tres investigadores de la Universidad de Colonia en Alemania, Thomas C. Erren, Russel J. Reiter y Claus Piekarski, publicaron la revista Light, timing of biological rhythms, and chronodisruption in man. [40] En ese momento, Erren, Reiter y Piekarski estaban estudiando cómo se pueden usar los relojes biológicos para comprender los ciclos y las causas del cáncer, sugiriendo que el cáncer sigue un ciclo de luz rítmico. [41] Se considera que estos tres hombres concibieron el término "cronodisrupción", dando grandes pasos conceptuales desde la "cronodisrupción" e incluso más allá, la "disrupción circadiana". La disrupción circadiana es un período breve o largo de interferencia dentro de un ritmo circadiano . La cronodisrupción es la interrupción de un ritmo circadiano que conduce a cambios adaptativos, lo que lleva a un impacto negativo menos sustancial en comparación con la cronodisrupción, que conduce a la enfermedad. [40] Otra investigadora notable en este campo es Mary E. Harrington.

Thomas C. Erren sigue trabajando en la Universidad de Colonia, donde su investigación se centra en las intersecciones entre la cronobiología y la enfermedad en términos de prevención. [42]

Russel Reiter trabaja en UT Health, San Antonio y se dedica a los procesos de envejecimiento y enfermedad, en particular a la interacción del oxígeno con las enfermedades neurodegenerativas. Su grupo de investigación también estudia las propiedades de la melatonina , sus relaciones con las alteraciones circadianas y la fisiología resultante. [43] [44]

Mary E. Harrington trabaja en el Smith College, donde es directora del programa de neurociencia. Su investigación se centra en el impacto de las alteraciones de los relojes central y periférico, así como en el impacto de dichas alteraciones en el Alzheimer y el envejecimiento. [45]

Referencias

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