Implante crónico de electrodo

Un implante de electrodo crónico es un dispositivo electrónico que se implanta de forma crónica (durante un período prolongado) en el cerebro u otro tejido eléctricamente excitable. Puede registrar impulsos eléctricos en el cerebro o estimular neuronas con impulsos eléctricos provenientes de una fuente externa.

Aplicaciones clínicas y dirección

Aplicaciones clínicas de las interfaces cerebro-computadora (BCI)

El potencial de la tecnología de interfaz neuronal para restaurar la función sensorial o motora perdida es asombroso; las víctimas de parálisis debido a una lesión del nervio periférico podrían lograr una recuperación completa registrando directamente la actividad de su corteza motora , pero la tecnología es inmadura y poco fiable.En la literatura existen numerosos ejemplos de registros con electrodos intracorticales utilizados para diversos fines que fallan después de unas pocas semanas, o como mucho unos pocos meses.Este documento revisará el estado actual de la investigación sobre fallos en los electrodos, centrándose en los electrodos de registro en contraposición a los electrodos de estimulación.

Directrices para el desarrollo de la interfaz cerebro-computadora crónica

Las interfaces cerebro-computadora crónicas se presentan en dos variedades: de estimulación y de registro. Las aplicaciones de las interfaces de estimulación incluyen prótesis sensoriales ( los implantes cocleares , por ejemplo, son la variedad más exitosa de prótesis sensoriales) y terapias de estimulación cerebral profunda , mientras que las interfaces de registro se pueden utilizar para aplicaciones de investigación.y para registrar la actividad de los centros del habla o motores directamente desde el cerebro. En principio, estos sistemas son susceptibles a la misma respuesta tisular que causa fallos en los electrodos implantados, pero las interfaces de estimulación pueden superar este problema aumentando la intensidad de la señal. Sin embargo, los electrodos de registro dependen de las señales presentes en la zona donde se implantan y no es fácil aumentar su sensibilidad.

Los microelectrodos implantables actuales no pueden registrar de forma fiable la actividad de unidades individuales o múltiples a escala crónica. En su revisión de 2006, Lebedev y Nicolelis analizan las necesidades específicas de investigación en este campo para mejorar realmente la tecnología hasta el nivel de implementación clínica. Sugieren cuatro líneas de mejora:

Registro constante a largo plazo (a lo largo de los años) de grandes poblaciones neuronales que residen en múltiples áreas del cerebro.
Procesamiento computacional eficiente de los datos registrados
Incorporación de la retroalimentación a la imagen corporal del usuario mediante la plasticidad innata.
Avances en la tecnología protésica para crear extremidades artificiales capaces de reproducir toda la gama de movimientos.

Esta revisión se centrará en las técnicas descritas en la literatura que son relevantes para lograr registros consistentes a largo plazo. La investigación en este sentido se puede dividir en dos categorías principales: la caracterización de las causas específicas de los fallos en los registros y las técnicas para prevenir o retrasar los fallos de los electrodos.

Interacción entre el electrodo y el tejido

Como se mencionó anteriormente, para lograr avances significativos en el desarrollo de electrodos implantables a largo plazo, es fundamental documentar la respuesta del tejido vivo a la implantación, tanto en la fase aguda como en la crónica. En última instancia, es esta respuesta tisular la que provoca el fallo de los electrodos, al encapsularlos en una capa protectora denominada « cicatriz glial » (véase 2.2). Un obstáculo importante para comprender la respuesta tisular es la falta de una estandarización precisa de la técnica de implantación y de los materiales de los electrodos. Entre los materiales comunes para la fabricación de electrodos o sondas se incluyen el silicio , el platino , el iridio , la poliimida , la cerámica y el oro , entre otros.Además de la variedad de materiales utilizados, los electrodos se construyen en muchas formas diferentes,Esto incluye vástagos planos, microalambres uniformes simples y sondas que se estrechan desde una base más ancha hasta una punta delgada. La investigación de electrodos implantables también emplea muchas técnicas diferentes para implantar quirúrgicamente los electrodos; las diferencias más importantes radican en si el implante se ancla o no a través del cráneo.y la velocidad de inserción.La respuesta tisular observada en general se debe a una combinación de la lesión traumática producida por la inserción del electrodo y la presencia persistente de un cuerpo extraño en el tejido neural.

Definir y minimizar los efectos agudos a largo plazo de la inserción de electrodos.

El daño a corto plazo causado por los electrodos se debe a su inserción en el tejido. Por consiguiente, la investigación para minimizarlo se centra en la geometría del electrodo y la técnica de inserción adecuada. Los efectos a corto plazo de la inserción de electrodos en el tejido circundante han sido ampliamente documentados.Entre ellas se incluyen la muerte celular (tanto neuronal como glial ), la sección de prolongaciones neuronales y vasos sanguíneos, la compresión mecánica de los tejidos y la acumulación de restos celulares resultantes de la muerte celular.

En el estudio de Bjornsson et al. (2006), se construyó un aparato ex vivo específicamente para estudiar la deformación y el daño del tejido neural durante la inserción de electrodos. Los electrodos se fabricaron a partir de obleas de silicio con tres grados de agudeza diferentes (ángulo interior de 5° para afilado, 90° para medio y 150° para romo). La velocidad de inserción también se presentó en tres velocidades: 2 mm/s, 0,5 mm/s y 0,125 mm/s. Se realizaron evaluaciones cualitativas del daño vascular mediante la toma de imágenes en tiempo real de los electrodos insertados en cortes coronales cerebrales de 500 µm de espesor. Para facilitar la visualización directa de la deformación vascular, el tejido se marcó con dextrano fluorescente y microesferas antes de su observación. El dextrano fluorescente llenó los vasos sanguíneos, lo que permitió visualizar la geometría inicial junto con cualquier distorsión o rotura. Las microesferas fluorescentes se alojaron en todo el tejido, proporcionando coordenadas discretas que ayudaron en los cálculos computarizados de tensión y deformación. El análisis de las imágenes permitió dividir el daño tisular en 4 categorías:

1) desplazamiento de fluidos,
2) rotura de vaso,
3) seccionamiento del vaso y
4) arrastre del buque.

El desplazamiento de fluidos durante la inserción del dispositivo frecuentemente provocó la ruptura de vasos. La sección y el arrastre se presentaron de forma constante a lo largo del trayecto de inserción, pero no se correlacionaron con la geometría de la punta. En cambio, estas características se correlacionaron con la velocidad de inserción, siendo más frecuentes a velocidades medias y lentas. La inserción más rápida de sondas afiladas fue la única condición que no produjo daños vasculares.

Respuesta tisular a la implantación crónica de electrodos

Cuando se implantan en el tejido neural a largo plazo, los microelectrodos estimulan una especie de respuesta a cuerpo extraño, mediada principalmente por astrocitos y microglía . Cada tipo celular desempeña numerosas funciones para el mantenimiento de un tejido neural sano e intacto, y cada uno se activa mediante mecanismos relacionados con la lesión que provocan cambios en la morfología, el perfil de expresión y la función. Se ha demostrado que la respuesta tisular es mayor cuando los electrodos se anclan a través del cráneo del sujeto; las fuerzas de sujeción agravan la lesión causada por la inserción del electrodo y mantienen la respuesta tisular.

Una de las funciones que asumen las microglías al activarse es agruparse alrededor de cuerpos extraños y degradarlos enzimáticamente. Se ha propuesto que, cuando el cuerpo extraño no puede degradarse, como en el caso de los electrodos implantados cuya composición material es resistente a dicha disolución enzimática, esta " fagocitosis frustrada " contribuye al fallo de las grabaciones, liberando sustancias necróticas en las inmediaciones y contribuyendo a la muerte celular alrededor del electrodo.

Activated astrocytes form the major component of the encapsulating tissue that forms around implanted electrodes. "Current theories hold that glial encapsulation, i.e. gliosis, insulates the electrode from nearby neurons, thereby hindering diffusion and increasing impedance, extends the distance between the electrode and its nearest target neurons, or creates an inhibitory environment for neurite extension, thus repelling regenerating neural processes away from recording sites". Either activated astrocytes or buildup of cellular debris from cell death around the electrode would act to insulate the recording sites from other, active neurons. Even very small increases in the separation between the electrode and local nerve population can insulate the electrode completely, as electrodes must be within 100 μm to get a signal.

Another recent study addresses the problem of the tissue response. Michigan-type electrodes (see article for detailed dimensions) were surgically inserted into the brains of Adult male Fischer 344 rats; a control population was treated with the same surgical procedures, but the electrode was implanted and immediately removed so that a comparison could be made between tissue response to acute injury and chronic presence. Animal subjects were sacrificed at 2 and 4 weeks after implantation to quantify the tissue response with histological and immunostaining techniques. Samples were stained for ED1 and GFAP presence. ED1+ reading is indicative of the presence of macrophages, and was observed in a densely packed region within approximately 50 μm of the electrode surface. ED1+ cells were present at both 2 and 4 weeks after implantation, with no significant difference between the time points. Presence of GFAP indicates presence of reactive astrocytes, and was seen at 2 and 4 weeks after implantation, extending more than 500 μm from the electrode surface. Stab controls showed signs of inflammation and reactive gliosis as well, however signals were significantly lower in intensity than those found in chronic test subjects, and diminished noticeably from 2 weeks to 4 weeks. This is strong evidence that glial scarring and the encapsulation, and eventual isolation, of implanted microelectrodes is primarily a result of chronic implantation, and not the acute injury.

Another recent study addressing the impact of chronically implanted electrodes points that tungsten-coated electrodes seem to be well tolerated by the nervous tissue, inducing a small and circumscribed inflammatory response only in the vicinity of the implant, associated with a small cell death .

Developing methods to alleviate chronic effects

Las técnicas para combatir el fallo a largo plazo de los electrodos se centran, como es lógico, en neutralizar la respuesta de cuerpo extraño. Esto se logra, de forma más evidente, mejorando la biocompatibilidad del propio electrodo, reduciendo así la percepción del tejido sobre él como una sustancia extraña.Como resultado, gran parte de la investigación destinada a mitigar la respuesta tisular se centra en mejorar la biocompatibilidad .

Resulta difícil evaluar eficazmente el progreso hacia una mejor biocompatibilidad de los electrodos debido a la variedad de investigaciones en este campo.

Mejorar la biocompatibilidad de los electrodos de registro.

Esta sección clasifica de forma general los distintos enfoques para mejorar la biocompatibilidad que se encuentran en la literatura. Las descripciones de las investigaciones se limitan a un breve resumen de la teoría y la técnica, sin incluir los resultados, que se presentan en detalle en las publicaciones originales. Hasta el momento, ninguna técnica ha logrado resultados lo suficientemente drásticos y significativos como para modificar la respuesta de encapsulación.

Recubrimiento biológico

La investigación centrada en recubrimientos bioactivos para mitigar la respuesta tisular se lleva a cabo principalmente en electrodos a base de silicio. Las técnicas incluyen las siguientes:

almacenar el neuropéptido antiinflamatorio α-MSH debajo de una capa de nitrocelulosa o dentro de una matriz de nitrocelulosa para liberarlo gradualmente en el tejido local después de la implantación;
recubrir los electrodos con capas alternas de polietilimina (PEI) y laminina (LN), con el objetivo de que la capa externa de LN disminuya la respuesta del tejido al ayudar a disfrazar el electrodo como material nativo;
Recubrir los electrodos con una película de polímero conductor para mejorar sus características eléctricas, superando la barrera de encapsulación al aumentar la sensibilidad del electrodo.

Funcionalización de proteínas

Otra línea de investigación dedicada a mejorar la biocompatibilidad de los electrodos se centra en la funcionalización de su superficie con secuencias proteicas relevantes . Diversos estudios han demostrado que las superficies funcionalizadas con secuencias extraídas de péptidos adhesivos disminuyen la motilidad celular y favorecen el desarrollo de poblaciones neuronales más elevadas. También se ha demostrado que se pueden seleccionar péptidos para apoyar específicamente el crecimiento neuronal o el crecimiento glial, y que los péptidos se pueden depositar siguiendo patrones para guiar el crecimiento celular.Si se logra inducir el crecimiento de poblaciones de neuronas sobre los electrodos insertados, se debería minimizar el fallo de los electrodos.

Diseño de electrodos

La investigación de Kennedy detalla el uso de un electrodo de cono de vidrio que contiene un microalambre integrado en su interior.El microhilo se utiliza para el registro, y el cono se rellena con sustancias neurotróficas o tejido neural para promover el crecimiento de neuronas locales hacia el electrodo y permitir el registro. Este método supera la respuesta tisular al estimular el crecimiento de las neuronas hacia la superficie de registro.

Administración de microfluidos

También se han logrado algunos éxitos notables en el desarrollo de mecanismos de administración microfluídica que, en teoría, podrían administrar agentes farmacológicos específicos a los sitios de implantación de electrodos para aliviar la respuesta tisular.

Se están desarrollando herramientas de investigación

Al igual que en otros campos, se dedica un esfuerzo explícito al desarrollo de herramientas de investigación estandarizadas. El objetivo de estas herramientas es proporcionar un método eficaz y objetivo para analizar el fallo de los electrodos neuronales crónicos, con el fin de mejorar la fiabilidad de la tecnología.

Un ejemplo de este tipo de investigación describe el desarrollo de un modelo in vitro para estudiar el fenómeno de respuesta tisular. Se extraen quirúrgicamente los mesencéfalos de ratas Fischer 344 de 14 días de edad y se cultivan para crear una capa confluente de neuronas, microglía y astrocitos. Esta capa confluente permite estudiar la respuesta a cuerpos extraños mediante raspado o la deposición de microelectrodos sobre la monocapa , fijando el cultivo en momentos específicos tras la inserción o lesión y estudiando la respuesta tisular con métodos histológicos.

Otra herramienta de investigación es un modelo numérico de la interfaz mecánica electrodo-tejido. El objetivo de este modelo no es detallar las características eléctricas o químicas de la interfaz, sino las mecánicas generadas por la adhesión electrodo-tejido, las fuerzas de anclaje y la diferencia de deformación. Este modelo puede utilizarse para predecir las fuerzas generadas en la interfaz por electrodos con diferentes rigideces o geometrías.

Para estudios que requieren una gran cantidad de electrodos idénticos, se ha descrito en la literatura una técnica de laboratorio que utiliza una forma de silicio como molde para producir múltiples copias a partir de materiales poliméricos mediante un intermediario de PDMS. Esto resulta excepcionalmente útil para estudios de materiales o para laboratorios que necesitan un gran volumen de electrodos pero no pueden permitirse comprarlos todos.

Véase también

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