simportador de cloruro de potasio 5

There are two isoforms of KCC2: KCC2a and KCC2b.^[8][14] The two isoforms arise from alternative promoters on the SLC12A5 gene and differential splicing of the first mRNA exon.^[8][14] The isoforms differ in their N-termini, with the KCC2a form constituting the larger of the two splice variants.^[15]

KCC2a levels remain relatively constant during pre- and postnatal development.^[15]

KCC2b, on the other hand, is scarcely present during prenatal development and is strongly upregulated during postnatal development. The upregulation of KCC2b expression is thought to be responsible for the “developmental shift” observed in mammals from depolarizing postsynaptic effects of inhibitory synapses in early neural networks to hyperpolarizing effects in mature neural networks.^[8]

KCC2b knockout mice can survive up to postnatal day 17 (P17) due to the presence of functional KCC2a alone, but they exhibit low body weight, motor deficits and generalized seizures.^[8] Complete KCC2 knockouts (both KCC2a and KCC2b absent) die after birth due to respiratory failure.^[8]

Both KCC2 isoforms can form homomultimers, or heteromultimers with other K-Cl symporters on the cell membrane to maintain chloride homeostasis in neurons.^[5] Dimers, trimers, and tetramers involving KCC2 have been identified in brainstem neurons.^[16] Oligomerization may play an important role in transporter function and activation, as it has been observed that the oligomer to monomer ratio increases in correlation to the development of the chloride ion gradient in neurons.^[16]

La expresión reducida o el deterioro funcional de KCC2 provoca un aumento de los niveles intracelulares de cloruro, lo que debilita la señalización GABAérgica inhibitoria y aumenta la excitabilidad neuronal, particularmente en los circuitos del hipocampo.

KCC2 es un simportador de potasio (K ⁺ )/cloruro (Cl− ⁾ que mantiene la homeostasis del cloruro en las neuronas. El gradiente electroquímico de cloruro establecido por la actividad de KCC2 es crucial para la inhibición postsináptica clásica a través de los receptores GABA _A y los receptores de glicina en el sistema nervioso central. KCC2 utiliza el gradiente de potasio generado por la bomba Na ⁺ /K ⁺ para impulsar la extrusión de cloruro de las neuronas. ^{[ 8 ]} De hecho, cualquier alteración del gradiente neuronal de K ⁺ afectaría indirectamente la actividad de KCC2.

La pérdida de KCC2 después de un daño neuronal (es decir, isquemia , daño de la médula espinal, trauma físico al sistema nervioso central) resulta en la pérdida de la regulación inhibitoria y el desarrollo subsiguiente de hiperexcitabilidad neuronal, espasticidad motora y actividad similar a las convulsiones ^{[ 10 ]} a medida que los receptores GABA _A y los receptores de glicina revierten de efectos postsinápticos hiperpolarizantes a despolarizantes.

Los altos niveles de estimulación y el consiguiente influjo iónico a través de los canales iónicos activados pueden provocar hinchazón celular, ya que el agua, obligada osmóticamente, es atraída hacia las neuronas junto con los solutos iónicos. Este fenómeno se conoce como excitotoxicidad. ^{[ 6 ]} Se ha demostrado que el KCC2 se activa por la hinchazón celular y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la eliminación del exceso de iones tras periodos de alta estimulación para mantener el volumen neuronal en estado estacionario y evitar la ruptura celular. ^{[ 6 ]}

Este rol también puede explicar el hecho de que se sabe que KCC2 se colocaliza cerca de las sinapsis excitatorias, aunque su función principal es establecer el gradiente de cloruro para la inhibición postsináptica. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Además de controlar la eficacia de las sinapsis GABAérgicas mediante la homeostasis del cloruro, KCC2 desempeña un papel fundamental en la morfogénesis y la función de las sinapsis glutamatérgicas dentro del sistema nervioso central. Estudios realizados en tejido hipocampal de animales knockout de KCC2 mostraron que las neuronas que carecen de KCC2 presentan un crecimiento dendrítico atrofiado y espinas dendríticas malformadas. ^{[ 8 ]} Estudios recientes demuestran que KCC2 desempeña un papel fundamental en la estructura y función de las espinas dendríticas ^{[ 9 ]} que albergan la mayoría de las sinapsis excitatorias en las neuronas corticales. Mediante una interacción con el citoesqueleto de actina, KCC2 forma una barrera molecular para la difusión de proteínas transmembrana dentro de las espinas dendríticas, regulando así el confinamiento local de los receptores AMPA y la potencia sináptica. ^{[ 9 ]}

Se ha propuesto que la regulación negativa de KCC2 observada tras un traumatismo neuronal, y el consiguiente cambio despolarizante de las sinapsis mediadas por GABA _A , podría ser un aspecto de la desdiferenciación neuronal. La desdiferenciación de las porciones dañadas del sistema nervioso permitiría que las redes neuronales recuperaran mayores niveles de plasticidad para reorganizar las neuronas supervivientes y compensar el daño en la red. ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]} Además, la reducción de la transmisión glutamatérgica tras la regulación negativa de KCC2 podría funcionar como un proceso homeostático para compensar la reducción de la transmisión de GABA debida a la alteración de la extrusión de cloruro. ^{[ 9 ]}

Las mutaciones en SLC12A5 están asociadas con el cáncer de colon . ^{[ 18 ]}

KCC2 se regula negativamente a nivel transcripcional tras una lesión del sistema nervioso central por la cascada de transducción de señales del receptor TrkB (activada por BDNF y NT-4/5 ). ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

Tradicionalmente se piensa que la fosforilación inactiva o regula negativamente la KCC2; sin embargo, hay evidencia reciente que sugiere que la fosforilación en diferentes sitios de la proteína KCC2 determina diferentes resultados regulatorios:

• La fosforilación de Wnk1 / Wnk3 y de la tirosina quinasa (es decir, TrkB ) reduce la actividad de KCC2. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}
• La fosforilación por PKC del residuo Ser940 del extremo C-terminal de la proteína KCC2 aumenta la actividad de KCC2 al incrementar su estabilidad en la superficie. ^{[ 8 ]} Por el contrario, la desfosforilación de Ser940 conduce a una mayor difusión en la membrana y endocitosis de KCC2. ^{[ 23 ]}

KCC2 tiene una tasa de recambio extremadamente alta en el plasmalema (minutos), ^{[ 8 ]} lo que sugiere que la fosforilación sirve como mecanismo principal para la regulación rápida.

KCC2 es regulado negativamente por la actividad excitatoria del glutamato sobre la actividad del receptor NMDA y la entrada de Ca ²⁺ . ^{[ 11 ] [ 22 ]} Este proceso implica una rápida desfosforilación en Ser940 y la escisión de KCC2 por la proteasa calpaína, lo que conduce a una mayor difusión de membrana y endocitosis del transportador, ^{[ 23 ]} como se demostró en experimentos que utilizaron seguimiento de partículas individuales .

La liberación de glutamato no solo ocurre en las sinapsis excitatorias, sino que también se sabe que ocurre después de un daño neuronal o una lesión isquémica. ^{[ 11 ]} Por lo tanto, la regulación negativa dependiente de la actividad podría ser el mecanismo subyacente por el cual ocurre la regulación negativa de KCC2 después de una lesión del sistema nervioso central.