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Articulo de referencia

WNK1

WNK (proteína quinasa 1 deficiente en lisina) , también conocida como WNK1 , es una enzima codificada por el gen WNK1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] WNK1 es una proteína quinas...

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WNK (proteína quinasa 1 deficiente en lisina) , también conocida como WNK1 , es una enzima codificada por el gen WNK1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] WNK1 es una proteína quinasa de serina-treonina y forma parte de la familia de quinasas WNK "sin lisina/K". [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] La función predominante de WNK1 es la regulación de los cotransportadores de cationes-Cl − (CCC) como el cotransportador de cloruro de sodio ( NCC ), el simportador basolateral de Na-K-Cl ( NKCC1 ) y el cotransportador de cloruro de potasio (KCC1) ubicados en el riñón. [ 5 ] [ 6 ] [ 9 ] Los CCC median la homeostasis iónica y modulan la presión arterial transportando iones dentro y fuera de la célula . [ 5 ] Las mutaciones de WNK1 se han relacionado con trastornos/enfermedades de la presión arterial; un ejemplo destacado es la hipertensión hiperpotasémica familiar (FHHt). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Estructura

La proteína WNK1 está compuesta por 2382 aminoácidos (peso molecular 230 kDa). [ 8 ] La proteína contiene un dominio quinasa ubicado dentro de su corto dominio N-terminal y una larga cola C-terminal . [ 8 ] El dominio quinasa tiene cierta similitud con la familia de la proteína quinasa MEKK . [ 8 ] Como miembro de la familia WNK, el residuo de lisina catalítica de la quinasa está ubicado de forma única en la hebra beta 2 del bucle de glicina . [ 8 ] Para tener actividad quinasa, WNK1 debe autofosforilar el residuo de serina 382 que se encuentra en su bucle de activación. [ 8 ] [ 5 ] Además, la fosforilación en otro sitio (Ser378) aumenta la actividad de WNK1. [ 5 ] Un dominio autoinhibitorio está ubicado dentro del dominio C-terminal junto con un dominio HQ que es necesario para las interacciones de WNK1 con otras WNK. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Las interacciones entre las WNK juegan un papel importante en la función; los mutantes de WNK1 que carecen de un dominio HQ también carecen de actividad quinasa.

Función

El gen WNK1 codifica una serina-treonina quinasa citoplasmática expresada en la nefrona distal . [ 5 ] [ 6 ] [ 8 ] Los estudios han demostrado que WNK1 puede activar múltiples CCC. [ 5 ] [ 6 ] Sin embargo, WNK1 no fosforila directamente las CCC en sí mismas, sino que fosforila otras serina-treonina quinasas : Sterile20 related proline-alany-rich kinase (SPAK) y oxidative stress response kinase 1 ( OXSR1 ). [ 6 ] [ 5 ] [ 7 ] La fosforilación del bucle T de SPAK ubicado en su dominio catalítico activará SPAK, que luego fosforilará el dominio N-terminal de la CCC. [ 5 ] [ 6 ] Por lo tanto, WNK1 activa las CCC indirectamente como un regulador ascendente de SPAK/OSR1. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

reabsorción de sodio

El homodímero WNK1 fosforila SPAK/OSR1, que posteriormente activa el NCC mediante fosforilación. El NCC activado permite la entrada de iones Na + e iones Cl− .
El homodímero WNK1 fosforila SGK1, lo que conlleva un aumento de la expresión de ENaC.

En el túbulo contorneado distal (TCD), WNK1 es un potente activador del NCC que produce un aumento en la reabsorción de sodio que impulsa un aumento de la presión arterial. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El mutante de WNK1 encontrado en FHHt alberga una gran deleción dentro del intrón 1 que causa un aumento en la expresión de WNK1 de longitud completa. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] El aumento de WNK1 conduce a aumentos en la activación del NCC que promueve la presión arterial alta/ hipertensión asociada con FHHt. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] WNK1 activa la proteína quinasa SGK1 inducible por suero y glucocorticoides , lo que conduce a una mayor expresión del canal de sodio epitelial (ENaC), que también promueve la reabsorción de sodio. [ 6 ]

Secreción de potasio

WNK1 regula los canales de potasio que se encuentran en el conducto colector cortical (CCD) y el túbulo conector (CNT). [ 6 ] El potasio medular externo renal 1 ( ROMK1 ) y el canal de potasio activado por calcio de gran conductancia (BKCa) son los dos canales primarios para la secreción de potasio. [ 6 ] WNK1 estimula indirectamente la endocitosis dependiente de clatrina de ROMK1 mediante una interacción potencial con intersectina (ITSN1); por lo tanto, no se necesita actividad quinasa. [ 6 ] Otro posible mecanismo de regulación de ROMK1 es a través de la hipercolesterolemia autosómica recesiva (ACH), que es una molécula adaptadora de clatrina. [ 6 ] La fosforilación de ACH por WNK1 promueve la translocación de ROMK1 a fosas recubiertas de clatrina desencadenando la endocitosis . [ 6 ] WNK1 puede activar indirectamente BKCa al inhibir las acciones de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1 y ERK2) que conducen a la degradación lisosomal. [ 6 ]

Regulación del volumen celular

Los cotransportadores NKCC1/2 están regulados por la concentración intracelular de Cl − . [ 9 ] Los estudios señalan a WNK1 como un efector clave que acopla la concentración de Cl − a la función de NKCC1/2. [ 5 ] [ 9 ] En condiciones hipertónicas (alta concentración extracelular de Cl − ) que desencadenan la contracción celular, un mecanismo desconocido aumenta la expresión de WNK1 para contrarrestar la pérdida de volumen. [ 5 ] El aumento de WNK1 conduce a la activación de SPAK/OSR1 que activa NKCC1/2 a través de la fosforilación subsiguiente. [ 5 ] [ 9 ] NKCC1/2 promoverá el influjo de iones Na + , K + y Cl − en la célula, causando así el flujo de agua hacia la célula. [ 5 ] En circunstancias inversas, donde las condiciones hipotónicas (baja concentración extracelular de Cl − ) inducen hinchazón celular, WNK1 se inhibe. [ 5 ] Otro cotransportador, KCC, está inactivo cuando se fosforila; sin WNK1 activado, KCC no sufre fosforilación y puede activarse. [ 5 ] El cotransportador promoverá la salida de iones K + y Cl − y provocará el flujo de agua fuera de la célula para combatir la hinchazón. [ 5 ]

WNK1 en el cerebro

En el cerebro maduro, el neurotransmisor GABA representa la principal señal inhibitoria utilizada en la señalización neuronal. [ 5 ] El GABA activa el receptor GABA A , que es un canal de iones Cl − . [ 5 ] Los iones Cl − entrarán en la neurona causando hiperpolarización e inhibición de la señalización. [ 5 ] Sin embargo, durante el desarrollo cerebral, la activación de GABA A permitirá que los iones Cl − salgan de la neurona, causando la despolarización de la misma. [ 5 ] Por lo tanto, el GABA es un neurotransmisor excitatorio durante el desarrollo. [ 5 ] Se ha implicado a WNK1 en el cambio de la señalización excitatoria a la inhibitoria del GABA durante el desarrollo a través de la interacción con NKCC1 y KCC. [ 5 ] WNK1 fosforila SPAK/OSR1, que luego fosforila KCC2, inhibiendo el flujo de iones Cl − fuera de la célula durante el desarrollo. [ 5 ]

WNK4 se une a WNK1, inhibiendo su activación. Los iones Cl⁻ se unen al homodímero de WNK1, inhibiendo su actividad quinasa. Ambos mecanismos impiden la activación del complejo de la cresta neural (NCC).

Regulación de WNK1

Las concentraciones de iones Cl⁻ y K⁺ desempeñan un papel fundamental en la regulación de la actividad de WNK1. [ 5 ] [ 9 ] En el túbulo contorneado distal (TCD), se cree que la concentración plasmática de iones K⁺ influye en la concentración de iones Cl⁻ dentro de la nefrona. [ 5 ] [ 9 ] Una alta concentración plasmática de K⁺ reduce la actividad de WNK1 e impide que los iones Cl⁻ entren en la nefrona a través del complejo de la nefrona (NCC). [ 5 ] [ 9 ] Lo contrario ocurre cuando la concentración plasmática de K⁺ es baja; el aumento de la actividad de WNK1 potencia la actividad del NCC, promoviendo la reabsorción de iones Cl⁻ . [ 5 ] [ 9 ] Cuando hay una abundancia de iones Cl⁻ dentro de la nefrona , la actividad de WNK1 se inhibe por la unión de un ion Cl⁻ al dominio catalítico de WNK1. [ 5 ] [ 9 ]

Además, WNK1 y WNK4 pueden interactuar para formar heterodímeros que inhiben la función de WNK1. [ 7 ] [ 6 ] La liberación de WNK4 del heterodímero permite que el monómero de WNK1 se una a otro monómero de WNK1 para promover la activación. [ 6 ] [ 7 ] La función de WNK1 también puede ser inhibida si WNK1 es degradado. Hay dos enzimas responsables de la ubiquitinación de WNK1, Kelch Like 3 (KLHL3) y Cullin 3 (CUL3). [ 7 ] [ 6 ] [ 10 ] KLHL3 actúa como una proteína adaptadora que promueve la interacción entre WNK1 y Cullin3, que se encuentra en un complejo que contiene una ubiquitina ligasa E3 que une las moléculas de ubiquitina a WNK1. [ 7 ] El WNK1 ubiquitinado posteriormente sufrirá degradación proteasómica. [ 7 ] [ 6 ] [ 10 ]

Importancia clínica

WNK1 tiene mutaciones asociadas con el síndrome de hiperpotasemia-hipertensión de Gordon ( pseudohipoaldosteronismo tipo II, caracterizado por hipertensión también llamada hipertensión hiperpotasémica familiar (FHHt)) [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] y neuropatía sensorial congénita ( HSAN tipo II, caracterizada por pérdida de percepción del dolor , el tacto y el calor debido a una pérdida de nervios sensoriales periféricos ). [ 5 ] [ 11 ]

Genómica comparativa

El gen pertenece a un grupo de cuatro quinasas de proteínas relacionadas (WNK1, WNK2 , WNK3 , WNK4 ). [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]

Se han encontrado homólogos de esta proteína en Arabidopsis thaliana , C. elegans , Chlamydomonas reinhardtii y Vitis vinifera, así como en vertebrados, incluidos Danio rerio y Taeniopygia guttata . [ 7 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000060237 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000045962 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Shekarabi M, Zhang J, Khanna AR, Ellison DH, Delpire E, Kahle KT (febrero de 2017). " Señalización de la quinasa WNK en la homeostasis iónica y la enfermedad humana" . Cell Metabolism . 25 (2): 285– 299. doi : 10.1016/j.cmet.2017.01.007 . hdl : 10871/33390 . PMID 28178566 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Hadchouel J, Ellison DH, Gamba G (2016). "Regulación del transporte de electrolitos renales por las quinasas WNK y SPAK-OSR1". Annual Review of Physiology . 78 : 367–89 . doi : 10.1146/annurev-physiol-021115-105431 . PMID 26863326 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Bazúa -Valenti S, Gamba G (mayo de 2015). "Revisando la regulación del cotransportador de NaCl por quinasas sin lisina" . American Journal of Physiology. Cell Physiology . 308 (10): C779-91. doi : 10.1152/ajpcell.00065.2015 . PMC 4436992. PMID 25788573 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Xu BE, Lee BH, Min X, Lenertz L, Heise CJ, Stippec S, Goldsmith EJ, Cobb MH (enero de 2005). "WNK1: análisis de la estructura de la proteína quinasa, objetivos posteriores y funciones potenciales en la hipertensión" . Cell Research . 15 (1): 6– 10. doi : 10.1038/sj.cr.7290256 . PMID 15686619. S2CID 22087578 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Huang CL, Cheng CJ (noviembre de 2015). "Un mecanismo unificador para la regulación de la quinasa WNK del cotransportador de sodio-cloruro" . Pflügers Archiv . 467 (11): 2235– 41. doi : 10.1007/s00424-015-1708-2 . PMC 4601926. PMID 25904388 .  
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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9H4A3 (proteína quinasa de serina/treonina WNK1) en el PDBe-KB .