Ruido celular

El ruido celular es la variabilidad aleatoria en cantidades que surge en la biología celular . Por ejemplo, se observa con frecuencia que células genéticamente idénticas, incluso dentro del mismo tejido, presentan diferentes niveles de expresión de proteínas, diferentes tamaños y estructuras. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Estas diferencias aparentemente aleatorias pueden tener importantes consecuencias biológicas y médicas. ^{[ 3 ]}

El ruido celular se estudió originalmente, y aún se estudia con frecuencia, en el contexto de los niveles de expresión génica: la concentración o el número de copias de los productos de los genes dentro y entre las células. Dado que los niveles de expresión génica son responsables de muchas propiedades fundamentales en la biología celular, incluyendo la apariencia física de las células, su comportamiento en respuesta a estímulos y su capacidad para procesar información y controlar procesos internos, la presencia de ruido en la expresión génica tiene profundas implicaciones para numerosos procesos en la biología celular.

La definición cuantitativa más frecuente de ruido es el coeficiente de variación :

${\displaystyle \eta _{X}={\frac {\sigma _{X}}{\mu _{X}}},}$

dónde${\displaystyle \eta _{X}}$es el ruido en una cantidad${\displaystyle X}$,${\displaystyle \mu _{X}}$es el valor medio de${\displaystyle X}$y${\displaystyle \sigma _{X}}$es la desviación estándar de${\displaystyle X}$Esta medida es adimensional , lo que permite una comparación relativa de la importancia del ruido, sin necesidad de conocer la media absoluta.

Otras cantidades que se utilizan a menudo por conveniencia matemática son el factor de Fano :

${\displaystyle F_{X}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}}}.}$

y la varianza normalizada:

${\displaystyle N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}^{2}}}.}$

El primer estudio experimental y análisis del ruido en la expresión génica en procariotas proviene de Becskei y Serrano ^{[ 4 ]} y del laboratorio de Alexander van Oudenaarden ^{[ 5 ]} . El primer estudio experimental y análisis del ruido en la expresión génica en eucariotas proviene del laboratorio de James J. Collins ^{[ 6 ] .}

El ruido celular se suele investigar en el marco del ruido intrínseco y extrínseco . El ruido intrínseco se refiere a la variación en cantidades reguladas de forma idéntica dentro de una misma célula: por ejemplo, la variación intracelular en los niveles de expresión de dos genes controlados de forma idéntica. El ruido extrínseco se refiere a la variación en cantidades reguladas de forma idéntica entre diferentes células: por ejemplo, la variación célula a célula en la expresión de un gen determinado.

Los niveles de ruido intrínseco y extrínseco se comparan a menudo en estudios de reporteros duales , en los que se representan gráficamente los niveles de expresión de dos genes regulados de forma idéntica (a menudo reporteros fluorescentes como GFP y YFP ) para cada célula de una población. ^{[ 7 ]}

Un problema con la representación general del ruido extrínseco como una dispersión a lo largo de la diagonal principal en estudios de doble reportero es la suposición de que los factores extrínsecos causan correlaciones de expresión positivas entre los dos reporteros. De hecho, cuando los dos reporteros compiten por la unión a un regulador de baja copia, se produce una anticorrelación anómala entre ellos, y la dispersión es perpendicular a la diagonal principal. En realidad, cualquier desviación de la simetría circular en el diagrama de dispersión de doble reportero indica ruido extrínseco. La teoría de la información ofrece una forma de evitar esta anomalía. ^{[ 8 ]}

Nota : Estas listas son ilustrativas, no exhaustivas, y la identificación de las fuentes de ruido es un área de investigación activa y en constante expansión.

Ruido intrínseco

• Efectos de bajo número de copias (incluidos eventos discretos de nacimiento y muerte) : la naturaleza aleatoria ( estocástica ) de la producción y degradación de los componentes celulares significa que el ruido es alto para los componentes con bajo número de copias (ya que la magnitud de estas fluctuaciones aleatorias no es despreciable con respecto al número de copias);
• Dinámica celular difusiva : ^{[ 9 ]} muchos procesos celulares importantes dependen de colisiones entre reactivos (por ejemplo, ARN polimerasa y ADN) y otros criterios físicos que, dada la naturaleza dinámica difusiva de la célula, ocurren estocásticamente.
• Propagación del ruido : Los efectos de bajo número de copias y la dinámica difusiva provocan que cada una de las reacciones bioquímicas en una célula ocurra aleatoriamente. La estocasticidad de las reacciones puede atenuarse o amplificarse. La contribución de cada reacción a la variabilidad intrínseca en el número de copias puede cuantificarse mediante la expansión del tamaño del sistema de Van Kampen . ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Ruido extrínseco

• Edad celular / etapa del ciclo celular : las células en una población en división que no está sincronizada estarán, en un momento dado, en diferentes etapas del ciclo celular , con las correspondientes diferencias bioquímicas y físicas; ^{[ 12 ] [ 13 ]}
• Crecimiento celular : variaciones en las tasas de crecimiento que conducen a variaciones de concentración entre las células; ^{[ 14 ]}
• Entorno físico (temperatura, presión, ...) : las cantidades físicas y las concentraciones químicas (en particular en el caso de la señalización célula a célula) pueden variar espacialmente en una población de células, provocando diferencias extrínsecas en función de la posición; ^{[ 15 ]}
• Distribución de orgánulos : factores aleatorios en la cantidad y calidad de los orgánulos (por ejemplo, el número y la funcionalidad de las mitocondrias ^{[ 16 ]} ) conducen a diferencias significativas de célula a célula en una variedad de procesos ^{[ 17 ]} (ya que, por ejemplo, las mitocondrias juegan un papel central en el presupuesto energético de las células eucariotas);
• Ruido de herencia : la partición desigual de los componentes celulares entre las células hijas durante la mitosis puede dar lugar a grandes diferencias extrínsecas en una población en división. ^{[ 18 ]}
• Competencia entre reguladores : Los reguladores que compiten por unirse a los promotores posteriores pueden causar correlaciones negativas: cuando un promotor está unido, el otro no lo está y viceversa. ^{[ 8 ]}

Cabe señalar que el ruido extrínseco puede afectar los niveles y tipos de ruido intrínseco: ^{[ 19 ]} por ejemplo, las diferencias extrínsecas en el contenido mitocondrial de las células conducen, a través de diferencias en los niveles de ATP , a que algunas células transcriban más rápido que otras, afectando las tasas de expresión génica y la magnitud del ruido intrínseco en toda la población. ^{[ 17 ]}

Nota : Estas listas son ilustrativas, no exhaustivas, y la identificación de los efectos del ruido es un área de investigación activa y en constante expansión.

• Niveles de expresión genética : el ruido en la expresión genética provoca diferencias en las propiedades fundamentales de las células, limita su capacidad para controlar bioquímicamente la dinámica celular, ^{[ 20 ]} e induce directa o indirectamente muchos de los efectos específicos que se describen a continuación;
• Niveles de energía y tasa de transcripción : el ruido en la tasa de transcripción , que surge de fuentes como la explosión transcripcional , es una fuente significativa de ruido en los niveles de expresión de los genes. Se ha sugerido que el ruido extrínseco en el contenido mitocondrial se propaga a diferencias en las concentraciones de ATP y las tasas de transcripción (con relaciones funcionales implícitas entre estas tres cantidades) en las células, afectando la competencia energética de las células y su capacidad para expresar genes; ^{[ 17 ]}
• Selección de fenotipo : las poblaciones bacterianas explotan el ruido extrínseco para elegir un subconjunto de la población que entre en un estado de quiescencia. ^{[ 21 ]} En una infección bacteriana, por ejemplo, este subconjunto no se propagará rápidamente, pero será más robusto cuando la población se vea amenazada por el tratamiento con antibióticos: las bacterias infecciosas que se replican rápidamente morirán más rápidamente que el subconjunto quiescente, que puede ser capaz de reiniciar la infección. Este fenómeno es la razón por la que los tratamientos con antibióticos no deben terminarse incluso cuando los síntomas parecen haber desaparecido;
• Desarrollo y diferenciación de células madre : el ruido del desarrollo en los procesos bioquímicos que necesitan ser controlados estrictamente (por ejemplo, el patrón de los niveles de expresión génica que se desarrollan en diferentes partes del cuerpo) durante el desarrollo del organismo puede tener consecuencias dramáticas, lo que requiere la evolución de una maquinaria celular robusta. Las células madre se diferencian en diferentes tipos de células dependiendo de los niveles de expresión de varios genes característicos: ^{[ 22 ]} el ruido en la expresión génica puede perturbar e influir claramente en este proceso, y el ruido en la tasa de transcripción puede afectar la estructura del paisaje dinámico en el que ocurre la diferenciación. ^{[ 17 ]} Hay artículos de revisión que resumen estos efectos desde bacterias hasta células de mamíferos; ^{[ 23 ]}
• Resistencia a los fármacos : El ruido mejora la supervivencia a corto plazo y la evolución a largo plazo de la resistencia a los fármacos en niveles altos de tratamiento farmacológico. El ruido tiene el efecto opuesto en niveles bajos de tratamiento farmacológico; ^{[ 24 ] [ 25 ]}
• Tratamientos contra el cáncer : trabajos recientes han encontrado diferencias extrínsecas, vinculadas a los niveles de expresión genética, en la respuesta de las células cancerosas a los tratamientos anticancerígenos, lo que potencialmente vincula el fenómeno de la muerte fraccionada (por el cual cada tratamiento mata parte, pero no la totalidad, de un tumor) con el ruido en la expresión genética. ^{[ 26 ]} Debido a que las células individuales podrían realizar repetida y estocásticamente transiciones entre estados asociados con diferencias en la respuesta a una modalidad terapéutica (quimioterapia, agente dirigido, radiación, etc.), la terapia podría necesitar administrarse con frecuencia (para asegurar que las células sean tratadas poco después de entrar en un estado de respuesta a la terapia, antes de que puedan unirse nuevamente a la subpoblación resistente a la terapia y proliferar) y durante largos períodos de tiempo (para tratar incluso aquellas células que emergen tardíamente del residuo final de la subpoblación resistente a la terapia). ^{[ 27 ]}
• Evolución del genoma : El genoma está cubierto por cromatina que se puede clasificar a grandes rasgos en "abierta" (también conocida como eucromatina ) o "cerrada" (también conocida como heterocromatina ). La cromatina abierta produce menos ruido en la transcripción en comparación con la heterocromatina. A menudo, las proteínas "constitutivas" (que realizan tareas necesarias para la supervivencia celular) forman grandes complejos multiproteicos. Si el ruido en las proteínas de dichos complejos está demasiado descoordinado, puede conducir a una menor producción de complejos multiproteicos, con efectos potencialmente perjudiciales. La reducción del ruido puede proporcionar un movimiento de selección evolutiva de genes esenciales hacia la cromatina abierta. ^{[ 28 ]}
• Procesamiento de la información : como la regulación celular se realiza con componentes que están sujetos a ruido, la capacidad de las células para procesar información y realizar control está fundamentalmente limitada por el ruido intrínseco ^{[ 20 ] [ 29 ].}

Dado que muchas cantidades de interés biológico celular están presentes en un número discreto de copias dentro de la célula (ADN individuales, docenas de ARNm, cientos de proteínas), las herramientas de las matemáticas estocásticas discretas se utilizan a menudo para analizar y modelar el ruido celular. ^{[ 31 ] [ 32 ]} En particular, los tratamientos de ecuaciones maestras , donde las probabilidades${\displaystyle P(\mathbf {x} ,t)}$de observar un sistema en un estado${\displaystyle \mathbf {x} }$en ese momento${\displaystyle t}$están vinculados a través de EDO , lo que ha resultado particularmente fructífero. Un modelo canónico para la expresión génica de ruido, donde los procesos de activación del ADN , transcripción y traducción se representan como procesos de Poisson con tasas dadas, proporciona una ecuación maestra que puede resolverse exactamente (con funciones generadoras ) bajo diversas suposiciones o aproximarse con herramientas estocásticas como la expansión del tamaño del sistema de Van Kampen .

Numéricamente, el algoritmo de Gillespie o algoritmo de simulación estocástica se utiliza a menudo para crear realizaciones de procesos celulares estocásticos, a partir de las cuales se pueden calcular estadísticas.

El problema de inferir los valores de los parámetros en modelos estocásticos ( inferencia paramétrica ) para procesos biológicos, que suelen caracterizarse por datos experimentales escasos y ruidosos, es un campo de investigación activo, con métodos que incluyen MCMC bayesiano y computación bayesiana aproximada que demuestran ser adaptables y robustos. ^{[ 33 ]} En cuanto al modelo de dos estados, se describió un método basado en momentos para la inferencia de parámetros a partir de distribuciones de ARNm. ^{[ 30 ]}