Calixareno

Un calixareno es un macrociclo u oligómero cíclico basado en fenoles unidos por enlaces metileno . Con cavidades hidrofóbicas que pueden albergar moléculas o iones más pequeños, los calixarenos pertenecen a la clase de cavitandos conocidos en la química huésped-anfitrión . ^{[ 2 ]}

La nomenclatura de los calixarenos es sencilla e implica contar el número de unidades repetitivas en el anillo e incluirlo en el nombre. Un calix[4]areno tiene 4 unidades en el anillo y un calix[6]areno tiene 6. Se añade un sustituyente en la posición meso R _b al nombre con el prefijo C- como en C-metilcalix[6]areno ^{[ 3 ].} La palabra calixareno deriva del griego calix o cáliz porque este tipo de molécula se asemeja a un jarrón (o copa) y de la palabra areno que se refiere al bloque de construcción aromático.

Los calixarenos se producen generalmente por condensación de dos componentes: un compuesto aromático rico en electrones, clásicamente un fenol 4-sustituido, y un aldehído, clásicamente formaldehído. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

• El ámbito de aplicación del componente aromático es amplio y diverso. Su principal característica es la susceptibilidad a la hidroxialquilación . Los resorcinarenos y pirogalolarenos relacionados se obtienen a partir de resorcinol y pirogalol , respectivamente.
• El aldehído más utilizado es el formaldehído , mientras que en las reacciones de condensación con resorcinol y pirogalol se suelen requerir aldehídos de mayor tamaño, como el acetaldehído , para facilitar la formación de la conformación de jarrón simétrica C _4v . Además, se pueden utilizar aldehídos sustituidos y algunos heterociclos (por ejemplo, furano ) para conferir grupos funcionales adicionales a los grupos colgantes de los resorcinarenos y pirogalolarenos. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La síntesis de calixarenos puede resultar compleja, ya que en su lugar se obtienen mezclas complejas de oligómeros lineales y cíclicos. Sin embargo, con materiales de partida y condiciones de reacción cuidadosamente ajustadas, la síntesis puede ser sorprendentemente eficiente. Los calixarenos son poco solubles como compuestos precursores y presentan altos puntos de fusión. ^{[ 8 ]}

Los calixarenos se caracterizan por tener forma de cesta, copa o cubo tridimensional. En los calix[4]arenos, el volumen interno es de aproximadamente 10 angstroms cúbicos. Los calixarenos se caracterizan por un borde superior ancho , un borde inferior estrecho y un anillo central . Con fenol como material de partida, los 4 grupos hidroxilo son intraanulares en el borde inferior. En un resorcin[4]areno, 8 grupos hidroxilo se colocan extraanulares en el anillo superior. Los calixarenos existen en diferentes conformaciones químicas porque la rotación alrededor del puente de metileno no es difícil. En el calix[4]areno existen 4 conformaciones arriba-abajo: cono ( grupo puntual C _2v ,C _4v ), cono parcial C _s , alternancia 1,2 C _2h y alternancia 1,3 D _2d . Los 4 grupos hidroxilo interactúan mediante enlaces de hidrógeno y estabilizan la conformación de cono. Esta conformación está en equilibrio dinámico con las otras conformaciones. Las conformaciones pueden fijarse con sustituyentes adecuados que reemplazan los grupos hidroxilo, lo que aumenta la barrera de rotación . Alternativamente, colocar un sustituyente voluminoso en el borde superior también fija una conformación. El calixareno basado en p - terc -butilfenol también es un cono. ^{[ 9 ]} Los calixarenos están relacionados estructuralmente con los pilararenos .

En 1872, Adolf von Baeyer mezcló diversos aldehídos, entre ellos formaldehído, con fenoles en una solución fuertemente ácida. Los alquitranes resultantes resultaron difíciles de caracterizar, pero representaban los productos típicos de una polimerización de fenol/formaldehído. Leo Baekeland descubrió que estos alquitranes podían curarse hasta formar una sustancia quebradiza que comercializó como " baquelita ". Este polímero fue el primer plástico sintético comercial.

El éxito de la baquelita impulsó las investigaciones científicas sobre la química de la reacción fenol/formaldehído. Un resultado fue el descubrimiento realizado en 1942 por Alois Zinke , de que los p-alquilfenoles y el formaldehído en una solución fuertemente básica producen mezclas que contienen tetrámeros cíclicos. Simultáneamente, Joseph Niederl y H.J. Vogel obtuvieron tetrámeros cíclicos similares a partir de la reacción catalizada por ácido del resorcinol con aldehídos como el benzaldehído. Años más tarde, John Cornforth demostró que el producto de la reacción del p-terc-butilfenol con formaldehído es una mezcla del tetrámero cíclico y otro ciclómero ambiguo. Su interés en estos compuestos radicaba en las propiedades tuberculostáticas de sus derivados oxietilados.

A principios de la década de 1970, C. David Gutsche reconoció la forma de cáliz del tetrámero cíclico y pensó que podría proporcionar la estructura para construir un xenólogo enzimático. Inició un estudio que duró tres décadas. Su interés por estos compuestos surgió de su conocimiento de los desemulsionantes comerciales de la empresa Petrolite , obtenidos mediante la etoxilación de los productos aún ambiguos de los p-alquilfenoles y el formaldehído. Introdujo el nombre "calixareno": de "calix", el nombre griego para cáliz, y "areno" por la presencia de grupos arilo en la estructura cíclica. También determinó las estructuras del tetrámero, hexámero y octámero cíclicos, junto con los procedimientos para obtener estos materiales con rendimientos de buenos a excelentes. Posteriormente, estableció procedimientos para unir grupos funcionales tanto al borde superior como al inferior y mapeó los estados conformacionales de estas moléculas flexibles. Además, demostró que el tetrámero cíclico puede fijarse en una conformación de cono mediante la adición de sustituyentes de tamaño considerable al "borde" inferior de la forma del cáliz.

Paralelamente al trabajo de Gutsche, se desarrolló el de Hermann Kämmerer y Volker Böhmer, quienes elaboraron métodos para la síntesis por etapas de calixarenos. Los químicos Giovanni Andreetti, Rocco Ungaro y Andrea Pochini, de la Universidad de Parma , fueron los primeros en obtener imágenes cristalográficas de calixarenos mediante difracción de rayos X. A mediados de la década de 1980, otros investigadores se sumaron al campo de la química de los calixarenos, que se ha convertido en un aspecto importante de la química supramolecular y atrae la atención de cientos de científicos en todo el mundo. Donald J. Cram estudió en detalle los tetrámeros cíclicos de Niederl, derivados del resorcinol y los aldehídos , y denominó a los compuestos resultantes " cavitandos " y " carcerandos ". En la monografía de Gutsche se puede encontrar una historia precisa y detallada de los calixarenos, junto con un análisis exhaustivo de su química.

Los calixarenos solubles en agua, como el para-sulfonatocalix[4]areno, no solo se han estudiado para la administración de fármacos, ^{[ 10 ]} sino también por su potencial como fármacos en sí mismos, combatiendo directamente la enfermedad. ^{[ 11 ]} Por ejemplo, se ha demostrado que el calix[6]areno inhibe la biogénesis de vesículas extracelulares en el cáncer de páncreas . A su vez, esto dificulta la liberación de enzimas metaloproteasas de la matriz en el microambiente tumoral , lo que ralentiza la metástasis de la enfermedad. ^{[ 11 ]} Por lo tanto, junto con su baja toxicidad, se consideran agentes prometedores para combatir la enfermedad oncológica. ^{[ 12 ]}

Los calixarenos se utilizan en aplicaciones comerciales como electrodos selectivos de sodio para la medición de los niveles de sodio en sangre. Los calixarenos también forman complejos con cadmio , plomo , lantánidos y actínidos . El calix[5]areno y el fullereno _C70 en p- xileno forman un complejo supramolecular de tipo bola y cavidad. ^{[ 13 ]} Los calixarenos también forman sales de amonio exocalix con aminas alifáticas como la piperidina . ^{[ 14 ]} Los derivados u homólogos del calix[4]areno exhiben un comportamiento de unión altamente selectivo hacia aniones (especialmente aniones halógenos ) con cambios en propiedades ópticas como la fluorescencia . ^{[ 15 ]}

Los calixarenos en general, y más específicamente los calix[4]arenos, se han investigado ampliamente como plataformas para catalizadores. Algunos compuestos complejos son activos para reacciones hidrolíticas. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Los calixarenos son de interés como miméticos enzimáticos, componentes de electrodos o sensores sensibles a iones, membranas selectivas, óptica no lineal ^{[ 18 ]} y en fases estacionarias de HPLC . Además, en nanotecnología, los calixarenos se utilizan como fotorresina negativa para litografía de haz de electrones de alta resolución ^{[ 19 ]} .

Se ha descubierto que un tetratia[4]areno imita algunas propiedades de las proteínas acuaporinas . ^{[ 20 ]} Este calixareno adopta una conformación 1,3-alternada (los grupos metoxi ocupan el anillo inferior) y el agua no se encuentra dentro de la cesta, sino que es capturada por dos grupos terc-butilo opuestos en el borde exterior en forma de pinza. Los cristales no porosos e hidrofóbicos se sumergen en agua durante 8 horas, tiempo durante el cual la relación calixareno:agua, no obstante, adquiere el valor de uno.

Los calixarenos aceleran las reacciones que tienen lugar dentro de la concavidad mediante una combinación del efecto de concentración local y la estabilización polar del estado de transición . Se ha descubierto que un cavitando de resorcin[4]areno extendido acelera la velocidad de reacción de una reacción de Menshutkin entre quinuclidina y bromuro de butilo en un factor de 1600. ^{[ 21 ]}

En los heterocalixarenos, las unidades fenólicas se reemplazan por heterociclos , ^{[ 22 ]} por ejemplo, por furanos en calix[n]furanos y por piridinas en calix[n]piridinas. Los calixarenos se han utilizado como la porción macrocíclica de un rotaxano y dos moléculas de calixareno unidas covalentemente por los bordes inferiores forman carcerandos .