hidroxilasa omega del citocromo P450

Las hidroxilasas omega del citocromo P450 , también denominadas hidroxilasas ω del citocromo P450 , hidroxilasas omega del CYP450 , hidroxilasas ω del CYP450 , hidroxilasa omega del CYP , hidroxilasas ω del CYP , hidroxilasas omega de ácidos grasos , monooxigenasas del citocromo P450 y monooxigenasas de ácidos grasos , son un conjunto de enzimas que contienen el citocromo P450 y que catalizan la adición de un residuo hidroxilo a un sustrato de ácido graso . A menudo se hace referencia a las hidroxilasas omega del CYP como monooxigenasas; sin embargo, las monooxigenasas son enzimas del CYP450 que añaden un grupo hidroxilo a una amplia gama de sustratos xenobióticos (por ejemplo, fármacos, toxinas industriales) y endobióticos naturales (por ejemplo, colesterol), la mayoría de los cuales no son ácidos grasos. Las omega hidroxilasas CYP450 se consideran, por lo tanto, un subconjunto de monooxigenasas con capacidad para hidroxilar ácidos grasos. Si bien antes se creía que su función principal era el catabolismo de los ácidos grasos de la dieta, ahora se considera que las omega oxigenasas desempeñan un papel fundamental en la producción o degradación de mediadores derivados de ácidos grasos, los cuales son producidos por las células y actúan dentro de ellas como agentes de señalización autocrina o en células cercanas como agentes de señalización paracrina para regular diversas funciones, como el control de la presión arterial y la inflamación. ^{[ 1 ]}

Las omega oxigenasas metabolizan los ácidos grasos (RH) añadiendo un grupo hidroxilo (OH) a sus carbonos terminales (es decir, los más alejados del residuo carboxilo de los ácidos grasos); en la reacción, los dos átomos de oxígeno molecular (O₂ ₎ se reducen a un grupo hidroxilo y una molécula de agua (H₂O ₎ mediante la oxidación concomitante de NAD(P)H (véase monooxigenasa ). ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Las enzimas CYP450 pertenecen a una superfamilia que en humanos está compuesta por al menos 57 CYP; dentro de esta superfamilia, los miembros de seis subfamilias CYP4A (CYP4A, CYP4B, CYP4F, CYP4V, CYP4X y CYP4z) poseen actividad ω-hidroxilasa, a saber, CYP4A, CYP4B y CYP4F ^{[ 4 ] [ 5 ].} CYP2U1 también posee actividad ω-hidroxilasa ^{[ 6 ]} . Estas ω-hidroxilasas CYP se pueden clasificar en varios grupos según sus sustratos y la función resultante.

• 1) El único miembro de la subfamilia CYP4B, CYP4B1 , muestra preferencia por los ácidos grasos de cadena corta ω-oxidantes , es decir, ácidos grasos de 7 a 9 carbonos; la expresión de CYP4B1 es mucho menor en humanos que en otros mamíferos analizados. ^{[ 7 ]} Tras su ω-hidroxilación, estos productos se convierten en sus derivados de acilcarnitina y se transfieren a las mitocondrias para su completa oxidación mediante betaoxidación (véase también omegaoxidación ). ^{[ 8 ]}
• 2) Un miembro de la subfamilia CYP4A, CYP4A11 , hidroxila preferentemente en posición ω los ácidos grasos de cadena media , es decir, los ácidos grasos de 10 a 16 carbonos; CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3A , CYP4F3B , CYP4F11 , CYP4V2 y CYP4Z1 también metabolizan estos ácidos grasos. ^{[ 7 ]} Posteriormente a su hidroxilación en posición ω, estos productos se convierten en sus derivados de acilcarnitina y se transfieren a las mitocondrias para su completa oxidación mediante betaoxidación (véase también omegaoxidación ). ^{[ 8 ]}
• 3) Los miembros de la familia CYP4F, es decir, CYPA11, CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B y CYP4F11, así como CYP2U1, ω-hidroxilan ácidos grasos de cadena larga, es decir, ácidos grasos de 18 a 20 carbonos. ^{[ 8 ]} Estos ácidos grasos hidroxilados se metabolizan en serie por la alcohol deshidrogenasa , la aldehído deshidrogenasa y la dicarboxilil CoA sintetasa para formar sus respectivos ácidos dicarboxílicos unidos a la coenzima A (CoA) y se transfieren a los peroxisomas , donde pueden sufrir un acortamiento de cadena o, como derivados de acilcarnitina o ácidos libres, transferirse a las mitocondrias para su completa betaoxidación. Los productos de cadena acortada del metabolismo peroxisomal también pueden convertirse en fosfolípidos , triglicéridos y ésteres de colesterol . ^{[ 8 ]}
• 4) Los miembros de la familia CYP4F, es decir, CYP4F2 y CYP4F3B, ω-hidroxilan ácidos grasos de cadena muy larga , es decir, ácidos grasos de 22 a 26 carbonos. ^{[ 8 ]} Estos ácidos grasos hidroxilados son luego metabolizados en serie por la alcohol deshidrogenasa , la aldehído deshidrogenasa y la dicarboxilil CoA sintetasa para formar sus respectivos ácidos dicarboxílicos unidos a CoA y transferidos a los peroxisomas donde pueden sufrir un acortamiento de cadena o, como derivados de acilcarnitina o ácidos libres, transferirse a las mitocondrias para su completa betaoxidación. Los productos de cadena acortada del metabolismo peroxisómico también pueden convertirse en fosfolípidos , triglicéridos y ésteres de colesterol . ^{[ 8 ]}
• 5) La enzima CYP4F22 ω-hidroxila ácidos grasos de cadena muy larga, es decir, ácidos grasos con 28 o más átomos de carbono. La ω-hidroxilación de estos ácidos grasos especiales es fundamental para la creación y el mantenimiento de la función de barrera hídrica de la piel; las mutaciones inactivadoras autosómicas recesivas de CYP4F22 se asocian con el subtipo de ictiosis lamelar de la eritrodermia ictiosiforme congénita en humanos. ^{[ 9 ]}
• 6) CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B y CYP4F11 ω-hidroxilan el leucotrieno B4 y muy probablemente el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico . ^{[ 7 ]} Esta hidroxilación reduce considerablemente la capacidad de estos metabolitos del ácido araquidónico para estimular las células que median la inflamación y las reacciones alérgicas , y puede, por lo tanto, limitar y contribuir a la resolución de estas reacciones de la inmunidad innata . ^{[ 10 ] [ 11 ]} Uno o más de estos CYP también omega-hidroxilan el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico , las lipoxinas , las hepoxilinas y las acilceramidas [ ^{7 ] ,} y puede, por lo tanto, contribuir a limitar sus efectos biológicos. (Sin embargo, el metabolito 20-hidroxi del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico demostró ser capaz de contraer las arterias coronarias. ^{[ 12 ]} )
• 7) CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3B, CYP4F11, CYP4F12, CYP4V2, CYP2U1 y posiblemente CYP4Z1 metabolizan el ácido araquidónico a ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE). ^{[ 7 ] [ 6 ]} Estudios en tejidos animales y humanos sugieren que la producción de 20-HETE dependiente de CYP contribuye a la regulación de la presión arterial, el crecimiento de ciertos cánceres y el síndrome metabólico , mientras que los estudios genéticos sobre polimorfismos de un solo nucleótido en humanos respaldan funciones para: a) la producción de 20-HETE dependiente de CYP4F11 en la prevención de la hipertensión; b) la producción de 20-HETE dependiente de CYP4F2 en la prevención de la hipertensión, el accidente cerebrovascular isquémico y el infarto de miocardio ; y c) CYP2U1 en la paraplejía espástica hereditaria , posiblemente mediante un mecanismo dependiente de 20-HETE en un pequeño porcentaje de pacientes con esta enfermedad (véase Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico#Estudios en humanos ). Algunos, o incluso todos, de estos CYP también pueden hidroxilar omega el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). El 20-hidroxi EPA y el 20-hidroxi-DHA estimulan el receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas, pero su rango de actividades biológicas aún no se ha investigado. ^{[ 7 ]}

Las ω-hidroxilasas del citocromo P450 (CYP) son enzimas que participan en el metabolismo de los ácidos grasos y sus derivados. Estas enzimas añaden un grupo hidroxilo al átomo de carbono ω o (ω-1) de sustratos como el ácido araquidónico , el ácido docosahexaenoico , el ácido eicosapentaenoico , los leucotrienos y las prostaglandinas . Se ha descubierto que los metabolitos producidos por las ω-hidroxilasas del CYP, en particular el 20-HETE, tienen efectos pleiotrópicos en la inflamación y en muchas enfermedades asociadas a ella. Estas enzimas forman parte de la familia más amplia de enzimas CYP que median las reacciones de oxidación en el cuerpo humano. Se expresan principalmente en diversos tejidos y órganos, como el hígado, el riñón, el pulmón, las células endoteliales, las plaquetas y los inmunocitos. Los niveles de expresión de las ω-hidroxilasas del CYP pueden verse influenciados por el sexo y los estímulos inflamatorios. ^{[ 1 ]}

Las enfermedades relacionadas con la inflamación implican un desequilibrio entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. Los eicosanoides mediados por la CYP ω-hidroxilasa pueden funcionar como mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios según el contexto. Por ejemplo, se ha demostrado que el 20-HETE promueve la inflamación vascular mediante la activación de las células endoteliales y la inducción de citocinas inflamatorias. La sobreexpresión de las CYP ω-hidroxilasas podría ser un mecanismo patogénico en muchas enfermedades asociadas a la inflamación. Dirigirse a estas enzimas podría tener potencial terapéutico para el tratamiento de dichas afecciones. ^{[ 1 ]}