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Catecol- O -metiltransferasa

Degradación de la norepinefrina. La catecol- O -metiltransferasa se muestra en recuadros verdes. [ 5 ] [ 6 ] La catecol- O- metiltransferasa ( COMT ; EC 2.1.1.6 ) es una de las ...

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Degradación de la norepinefrina. La catecol- O -metiltransferasa se muestra en recuadros verdes. [ 5 ] [ 6 ]

La catecol- O- metiltransferasa ( COMT ; EC 2.1.1.6 ) es una de las enzimas que degradan las catecolaminas (neurotransmisores como la dopamina , la epinefrina y la norepinefrina ), los catecolestrógenos y diversos fármacos y sustancias con estructura de catecol . [ 7 ] En humanos, la proteína catecol- O -metiltransferasa está codificada por el gen COMT . [ 8 ] Se producen dos isoformas de COMT: la forma corta soluble (S-COMT) y la forma larga unida a la membrana (MB-COMT). Dado que la regulación de las catecolaminas se ve afectada en diversas afecciones médicas, varios fármacos actúan sobre la COMT para alterar su actividad y, por lo tanto, la disponibilidad de catecolaminas. [ 9 ] La COMT fue descubierta por primera vez por el bioquímico Julius Axelrod en 1957. [ 10 ]

Función

La catecol- O -metiltransferasa participa en la inactivación de los neurotransmisores catecolamínicos ( dopamina , epinefrina y norepinefrina ). Esta enzima introduce un grupo metilo en la catecolamina, donado por la S-adenosilmetionina (SAM). Cualquier compuesto con estructura de catecol, como los catecolestrógenos y los flavonoides que contienen catecol, es sustrato de la COMT.

Entre las reacciones específicas catalizadas por la COMT se incluyen:

En el cerebro, la degradación de dopamina dependiente de COMT es de particular importancia en regiones cerebrales con baja expresión del transportador de dopamina presináptico (DAT), como la corteza prefrontal [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] (En la PFC, la dopamina también es eliminada por los transportadores de norepinefrina presinápticos (NET) y degradada por la monoaminooxidasa .). [ 15 ] Existe controversia acerca de la predominancia y orientación de COMT unido a la membrana en el SNC, [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] es decir, si este proceso de COMT es activo intracelularmente en neuronas postsinápticas y glía, o si está orientado hacia afuera en la membrana, actuando extracelularmente sobre la dopamina sináptica y extrasináptica.

La COMT soluble también puede encontrarse extracelularmente, aunque desempeña un papel menos significativo en el SNC que en la periferia. [ 19 ] : 210 A pesar de su importancia en las neuronas, la COMT se expresa principalmente en el hígado. [ 19 ] : 135

Genética en los seres humanos

La proteína COMT está codificada por el gen COMT . Este gen está asociado con variantes alélicas. La mejor estudiada es Val 158 Met . [ 14 ] Otras son rs737865 y rs165599 que se han estudiado, por ejemplo, por su asociación con rasgos de personalidad , [ 20 ] la respuesta a medicamentos antidepresivos , [ 21 ] y el riesgo de psicosis asociado con la enfermedad de Alzheimer . [ 22 ] COMT se ha estudiado como un gen potencial en la patogénesis de la esquizofrenia; sin embargo, los metaanálisis no encuentran asociación entre el riesgo de esquizofrenia y varios polimorfismos, [ 23 ] incluyendo Val 158 Met. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Las variaciones de COMT están asociadas con la varianza en la respuesta a la morfina. [ 27 ] Un haplotipo con una frecuencia del 34% está asociado con dosis de morfina requeridas más bajas y seis SNP están asociados con diferencias en las dosis requeridas: rs5746849, rs740603 (intrón 1), rs6269 (intrón 2), rs2239393 (intrón 3), rs4818 y rs4680 (Val 158 Met, exón 4). [ 28 ]

Polimorfismo Val 158 Met

Un polimorfismo funcional de un solo nucleótido (una variante normal común) del gen de la catecol- O- metiltransferasa produce una mutación de valina a metionina en la posición 158 (Val 158 Met) rs4680 . [ 14 ] In vitro, la variante homocigota Val metaboliza la dopamina hasta cuatro veces más rápido que su contraparte de metionina. [ 21 ] Sin embargo, in vivo, la variante Met se sobreexpresa en el cerebro, [ 29 ] lo que resulta en una disminución del 40% (en lugar de una disminución del 75%) en la actividad enzimática funcional. [ 30 ] Las tasas más bajas de catabolismo para el alelo Met resultan en niveles más altos de dopamina sináptica después de la liberación del neurotransmisor, lo que finalmente aumenta la estimulación dopaminérgica de la neurona postsináptica. Dado el papel preferencial de la COMT en la degradación de la dopamina prefrontal, se cree que el polimorfismo Val 158 Met ejerce sus efectos sobre la cognición modulando la señalización de la dopamina en los lóbulos frontales .

Se ha demostrado que la variante genética afecta tareas cognitivas ampliamente relacionadas con la función ejecutiva , como el cambio de conjunto, la inhibición de respuesta, el pensamiento abstracto y la adquisición de reglas o estructura de tareas. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

Efectos comparables en tareas cognitivas similares, los lóbulos frontales y el neurotransmisor dopamina también se han relacionado con la esquizofrenia . [ 34 ] [ 35 ] Se ha propuesto que una variante hereditaria de COMT es uno de los factores genéticos que pueden predisponer a una persona a desarrollar esquizofrenia más adelante en la vida. [ 36 ] Un estudio más reciente puso en duda la conexión propuesta entre este gen y cualquier supuesto efecto causal del cannabis en el desarrollo de la esquizofrenia. [ 37 ]

Se encontró que un polimorfismo de un solo nucleótido no sinónimo rs4680 estaba asociado con el factor depresivo de la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS) y la eficiencia de la emoción en sujetos con esquizofrenia . [ 38 ] Cada vez se reconoce más que la variación alélica en el gen COMT también es relevante para el procesamiento emocional, ya que parece influir en la interacción entre las regiones prefrontales y límbicas. La investigación realizada en la Sección de Neurobiología de la Psicosis , Instituto de Psiquiatría, King's College London ha demostrado un efecto de COMT tanto en pacientes con trastorno bipolar como en sus familiares, [ 39 ] pero estos hallazgos no se han replicado hasta el momento.

El polimorfismo COMT Val 158 Met también tiene un efecto pleiotrópico en el procesamiento emocional. [ 39 ] [ 40 ] Además, se ha demostrado que el polimorfismo afecta las calificaciones de bienestar subjetivo . Cuando se midió a 621 mujeres con monitoreo de muestras de experiencia , que es similar a la evaluación del estado de ánimo como respuesta a un reloj con pitido, la forma met/met confiere el doble de sensación mental subjetiva de bienestar a partir de una amplia variedad de eventos diarios. La capacidad de experimentar recompensa aumentó con el número de alelos Met. [ 41 ] Además, el efecto de los diferentes genotipos fue mayor para los eventos que se sintieron como más placenteros. El tamaño del efecto de la moderación genotípica fue bastante grande: los sujetos con el genotipo Val/Val generaron cantidades casi similares de bienestar subjetivo a partir de un "evento muy placentero" que los sujetos Met/Met a partir de un "evento un poco placentero". La variación genética con impacto funcional en el tono de dopamina cortical tiene una fuerte influencia en la experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria. [ 41 ] En un estudio, los participantes con el fenotipo met/met describieron un aumento del afecto positivo con una amplitud dos veces mayor que la de los participantes con el fenotipo Val/Val después de eventos muy agradables o agradables. [ 41 ]

Una revisión encontró que aquellos con Val/Val tendían a ser más extrovertidos, más propensos a buscar novedades y menos neuróticos que aquellos con el alelo Met/Met [ 42 ].

Disfunción de la articulación temporomandibular

La disfunción de la articulación temporomandibular (DTM) no parece ser un trastorno genético clásico; sin embargo, se ha sugerido que las variaciones en el gen que codifica la COMT son responsables de la herencia de una predisposición a desarrollar DTM durante la vida. [ 43 ]

Nomenclatura

COMT es el nombre que se le da al gen que codifica esta enzima. La O en el nombre significa oxígeno , [ 44 ] no orto .

inhibidores de la COMT

Los inhibidores de la COMT incluyen entacapona , tolcapona , opicapona y nitecapona . Los inhibidores de la COMT evitan que la levodopa se una a la COMT y prolongan su acción. [ 45 ]

La levodopa , precursora de las catecolaminas, es un sustrato importante de la COMT. Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , y se sabe que la supresión del metabolismo periférico de la levodopa a través de la vía de la COMT es valiosa para reducir las fluctuaciones motoras al final de la dosis en pacientes con Parkinson. [ 46 ] Cuando se administra junto con un inhibidor de la dopa descarboxilasa (carbidopa o benserazida), se optimiza el uso de la levodopa. Esta "triple terapia" se está convirtiendo en un estándar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .

La entacapona es un fármaco coadyuvante ampliamente utilizado en la terapia con levodopa. Todos los inhibidores de la COMT, excepto la nitecapona, se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [ 47 ] El riesgo de toxicidad hepática y trastornos digestivos relacionados limita el uso de tolcapona. [ 48 ]

Véase también

Imágenes adicionales

Referencias

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  48. ↑ Jatana N, Apoorva N, Malik S, Sharma A, Latha N (enero de 2013). "Inhibidores de la catecol- O -metiltransferasa en el tratamiento de trastornos neurológicos". Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry . 13 (3): 166– 194. doi : 10.2174/1871524913666140109113341 . PMID 24450388 . Se ha demostrado que dos de los nitrocatecoles, entacapona ... y tolcapona ... reducen la dosis de L-DOPA requerida y también causan mejoría en los síntomas clínicos, aunque la tolcapona resultó ser más eficaz debido a su mayor biodisponibilidad y una vida media más larga en comparación con la entacapona. Sin embargo, el uso clínico de tolcapona está restringido debido a su mayor hepatotoxicidad y otros trastornos digestivos relacionados. 

Lecturas adicionales

  • Trendelenburg U (1991). "La interacción de los mecanismos de transporte y las enzimas intracelulares en los sistemas metabólicos". En Riederer P, Moussa Youdim MB (eds.). Amine Oxidasas y su impacto en la neurobiología . Actas del 4.º Taller Internacional sobre Amine Oxidasas, Würzburg, República Federal de Alemania, 7-10 de julio de 1990. Journal of Neural Transmission. Suplemento . Vol.  32. pp. 3-18 . doi : 10.1007/978-3-7091-9113-2_1 . ISBN  978-3-211-82239-5. PMID 2089098 . 
  • Zhu BT (octubre de 2002). "Sobre el mecanismo de la fisiopatología y patogénesis de la homocisteína: una hipótesis unificadora". Histología e Histopatología . 17 (4): 1283– 1291. doi : 10.14670/HH-17.1283 . PMID 12371153 . 
  • Oroszi G, Goldman D (diciembre de 2004). "Alcoholismo: genes y mecanismos" . Farmacogenómica . 5 (8): 1037–1048 . doi : 10.1517/14622416.5.8.1037 . PMID 15584875 . 
  • Fan JB, Zhang CS, Gu NF, Li XW, Sun WW, Wang HY, et  al. (enero de 2005). "Polimorfismo funcional Val/Met del gen de la catecol- O -metiltransferasa y riesgo de esquizofrenia: un estudio de asociación a gran escala más metaanálisis". Biological Psychiatry . 57 (2): 139– 144. doi : 10.1016/j.biopsych.2004.10.018 . PMID 15652872. S2CID 23416733 .  
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  • Craddock N, Owen MJ, O'Donovan MC (mayo de 2006). "El gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) como candidato para fenotipos psiquiátricos: evidencia y lecciones" . Molecular Psychiatry . 11 (5): 446– 458. doi : 10.1038/sj.mp.4001808 . PMID 16505837 . 
  • Frank MJ, Moustafa AA, Haughey HM, Curran T, Hutchison KE (octubre de 2007). "La triple disociación genética revela múltiples funciones de la dopamina en el aprendizaje por refuerzo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (41): 16311– 16316. Bibcode : 2007PNAS..10416311F . doi : 10.1073/pnas.0706111104 . PMC 2042203. PMID 17913879 .  
  • Greenberg, Gary (7 de noviembre de 2018). "¿Y si el efecto placebo no es un truco?". New York Times Magazine .