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Articulo de referencia

BPIFB4

La proteína BPIFB4 ( BPIfold containing family B, member 4 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen BPIFB4 . [ 5 ] Anteriormente se la conocía como "proteína ...

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La proteína BPIFB4 ( BPIfold containing family B, member 4 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen BPIFB4 . [ 5 ] Anteriormente se la conocía como "proteína 4 asociada al carcinoma del paladar largo, pulmón y epitelio nasal" codificada por el gen LPLUNC4 . La secuencia del gen BPIFB4 predice 4 transcritos ( variantes de empalme ); 3 isoformas han sido bien caracterizadas. [ 6 ] [ 7 ] En una variedad de mamíferos, BPIFB4 generalmente se expresa en niveles muy altos en el epitelio olfatorio ( mucosa nasal ), niveles altos en las gónadas ( testículo , ovario ) y la hipófisis , niveles moderados en los glóbulos blancos ( monocitos ) [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Puede ocurrir localizada en el citoplasma de las células o secretada y circulando sistémicamente en el plasma sanguíneo.

Superfamilia

BPIFB4 es un miembro de una superfamilia de proteínas con pliegue BPI definida por la presencia del pliegue de proteína bactericida/que aumenta la permeabilidad (pliegue BPI), que está formado por dos dominios similares en forma de "boomerang". [ 12 ] Esta superfamilia también se conoce como la familia BPI/LBP/PLUNC o la familia BPI / LPB / CETP . [ 13 ] El pliegue BPI crea cavidades de unión apolares que pueden interactuar con moléculas hidrofóbicas y anfipáticas , como las cadenas de carbono acilo del lipopolisacárido que se encuentran en las bacterias Gram negativas , pero los miembros de esta familia pueden tener muchas otras funciones.

BPIFB4 es un miembro de la familia de genes BPI-fold y de la superfamilia de proteínas BPI/LBP/PLUNC.

Los genes de la superfamilia BPI/LBP/PLUNC se encuentran en todas las especies de vertebrados, incluidos homólogos distantes en especies no vertebradas como insectos, moluscos y nematodos. [ 14 ] [ 15 ] Dentro de ese amplio grupo se encuentra la familia de genes BPIF cuyos miembros codifican el motivo estructural de pliegue BPI y se encuentran agrupados en un solo cromosoma, por ejemplo, el cromosoma 20 en humanos, el cromosoma 2 en ratones, el cromosoma 3 en ratas, el cromosoma 17 en cerdos y el cromosoma 13 en vacas. La familia de genes BPIF se divide en dos grupos, BPIFA y BPIFB. En humanos, BIPFA consta de 3 genes que codifican proteínas BPIFA1 , BPIFA2 , BPIFA3 y 1 pseudogén BPIFA4P ; El gen BPIFB consta de 5 genes que codifican proteínas (BPIFB1 , BPIFB2 , BPIFB3 , BPIFB4 , BPIFB6) y 2 pseudogenes (BPIFB5P , BPIFB9P) . Lo que en humanos se presenta como pseudogenes puede aparecer como genes completamente funcionales en otras especies.

BPIFB4 se presenta como 3 isoformas distintas en humanos. [ 7 ] Estas isoformas fueron descubiertas en un estudio de asociación de genoma completo de centenarios que reveló 3 haplotipos del gen BPIFB4 : tipo salvaje (WT-BPIFB4), una variante asociada a la longevidad (LAV-BPIFB4) con una frecuencia alélica del 29% , y una variante rara (RV-BPIFB4) con una frecuencia alélica del 5%. [ 16 ] El gen BPIFB4 se encuentra junto con otros miembros de la familia de genes BPIF en un grupo en el cromosoma 20 en humanos.

Función

La proteína BPIFB4 se expresa normalmente en el epitelio olfatorio, las células mononucleares y las células similares a macrófagos , así como en diversos tipos de células progenitoras/madre. [ 17 ] En la mucosa olfativa , se cree que actúa de forma similar a otras proteínas BPIFB en la respuesta inmunitaria innata a la exposición bacteriana. Se cree que la BPIFB4 que circula en el torrente sanguíneo interactúa con las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, lo que posteriormente produce una vasorrelajación de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos.

Variante LAV-BPIFB4 asociada a la longevidad

En individuos con altos niveles circulantes de LAV-BPIFB4, parece ser cardioprotector [ 17 ] [ 18 ] e inmunomodulador ( antiinflamatorio ). [ 19 ] En un estudio de individuos longevos (LLI), se compararon los niveles plasmáticos circulantes de la proteína PBIB4 entre individuos de mediana edad (45-59 años), LLI sanos (95-97 años) y LLI frágiles (96-99 años). El BPIB4 circulante fue mucho mayor en el grupo de LLI sanos (824 pg/mL) en comparación con los controles de mediana edad (133 pg/mL) y el grupo de LLI frágiles (21 pg/mL). [ 20 ]

Se cree que LAV-BPIFB4 es cardioprotector debido a una mejora general de la función de las células endoteliales, la reducción de la presión arterial y la mejora de la revascularización cuando el tejido cardíaco puede estar comprometido. [ 18 ] Este efecto surge de una cascada de eventos bioquímicos. WT-BPIFB4 y LAV-BPIFB4 tienen una localización subcelular diferente; WT-BPIFB4 se localiza en el núcleo celular mientras que LAV-BPIFB4 es citoplasmático. [ 7 ] LAV-BPIFB4 en el retículo endoplasmático (RE) es fosforilado por la proteína quinasa R (PKR) lo que resulta en un despliegue proteico mejorado, una reducción del estrés del RE y una mejora general de la homeostasis celular . Además de la fosforilación por PKR, LAV-BPIFB4 puede ser fosforilado por la proteína quinasa C alfa . En cualquier caso, cuando LAV-BPIFB4 se fosforila en el citosol , puede interactuar con la proteína 14-3-3 y la proteína de choque térmico 90 , formando un complejo. Este complejo, a su vez, activa la eNOS. La eNOS activada produce óxido nítrico , que provoca la vasorrelajación de las células del músculo liso en los vasos sanguíneos de todo el sistema circulatorio, reduciendo la presión arterial. Además, el aumento de óxido nítrico proveniente de la eNOS activada promueve la formación de nuevos capilares ( angiogénesis ) en condiciones de isquemia [ 21 ] causada por la obstrucción de las arterias debido a la aterosclerosis , por ejemplo.

Se cree que LAV-BPIFB4 es inmunomodulador debido a una variedad de mecanismos que involucran macrófagos y monocitos que pueden contrarrestar afecciones inflamatorias crónicas de bajo grado. [ 19 ] BPIFB4 induce un efecto polarizador de macrófagos M2 que ayuda a resolver la inflamación, favorece la curación de los tejidos y tolera los autoantígenos . BPIFB4 induce una redistribución de los monocitos circulantes de monocitos clásicos (CD14++CD16-) a monocitos no clásicos (CD14++CD16++), normalmente elevados en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, pero en este caso se cree que patrullan la vasculatura y eliminan las células dañadas en varias afecciones, ayudando así a la curación de los tejidos. BPIFB4 también reduce la activación de las células T, lo que se demuestra por la supresión de la proliferación de células T y la elevación de los niveles circulantes de interleucinas IL-23, IL-27 y la ateroprotectora IL-33. [ 22 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000186191 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000074665 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen Entrez: familia B que contiene el pliegue BPI, miembro 4" .
  6. ↑ "Gen: BPIFB4 (ENSG00000186191) - Resumen - Homo_sapiens - Navegador del genoma Ensembl 109" . useast.ensembl.org . Consultado el 15 de febrero de 2023 .
  7. 1 2 3 Villa F, Carrizzo A, Ferrario A, Maciag A, Cattaneo M, Spinelli CC, et al. (octubre de 2018). "Un modelo de selección evolutiva: la función protectora cardiovascular de la variante asociada a la longevidad de BPIFB4" . International Journal of Molecular Sciences . 19 (10): 3229. doi : 10.3390/ijms19103229 . PMC 6214030. PMID 30347645 .   
  8. ↑ "Gen : BPIFB4 - ENSSSCG00000029295" . bgee.org . El conjunto de herramientas Bgee: atlas de expresión curado integrado y transcriptómica comparativa en animales . Consultado el 15 de febrero de 2023 . 
  9. ↑ "Gen : Bpifb4 - ENSMUSG00000074665" . bgee.org . El conjunto de herramientas Bgee: atlas de expresión curado integrado y transcriptómica comparativa en animales . Consultado el 15 de febrero de 2023 . 
  10. ↑ "Gen : BPIFB4 - ENSG00000186191" . bgee.org . El conjunto de herramientas Bgee: atlas de expresión curado integrado y transcriptómica comparativa en animales . Consultado el 15 de febrero de 2023 . 
  11. ↑ "Gen : BPIFB4 - ENSBTAG00000038412" . bgee.org . El conjunto de herramientas Bgee: atlas de expresión curado integrado y transcriptómica comparativa en animales . Consultado el 15 de febrero de 2023 . 
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  13. ↑ "Familia de dominios proteicos conservados CDD: BPI" . www.ncbi.nlm.nih.gov .
  14. ↑ Beamer LJ, Fischer D, Eisenberg D (julio de 1998). "Detección de parientes lejanos de las proteínas de unión a LPS y de transporte de lípidos de mamíferos" . Protein Science . 7 (7): 1643– 1646. doi : 10.1002/pro.5560070721 . PMC 2144061. PMID 9684900 .  
  15. ↑ Bingle CD, Seal RL, Craven CJ (agosto de 2011). "Nomenclatura sistemática para las proteínas PLUNC/PSP/BSP30/SMGB como una subfamilia de la superfamilia que contiene el pliegue BPI" . Biochemical Society Transactions . 39 (4): 977– 983. doi : 10.1042/BST0390977 . PMC 3196848. PMID 21787333 .  
  16. ↑ Villa F, Carrizzo A, Spinelli CC, Ferrario A, Malovini A, Maciąg A, et al. (julio de 2015). " Análisis genético revela una proteína asociada a la longevidad que modula la función endotelial y la angiogénesis" . Circulation Research . 117 (4): 333– 345. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.117.305875 . PMC 5496930. PMID 26034043 .   
  17. 1 2 Dossena M, Ferrario A, Lopardo V, Ciaglia E, Puca AA (septiembre de 2020). "Nuevas perspectivas para BPIFB4 en la terapia cardiovascular" . International Journal of Molecular Sciences . 21 (19): 7163. doi : 10.3390/ijms21197163 . PMC 7583974. PMID 32998388 .  
  18. 1 2 Cattaneo M, Beltrami AP, Thomas AC, Spinetti G, Alvino V, et al. (13 de enero de 2023). "El gen BPIFB4 asociado a la longevidad apoya la función cardíaca y la vascularización en la cardiomiopatía del envejecimiento" . Cardiovascular Research . 119 (7): 1583– 1595. doi : 10.1093/ cvr /cvad008 . PMC 10318395. PMID 36635236 .   
  19. 1 2 Montella F, Lopardo V, Cattaneo M, Carrizzo A, Vecchione C, et al. (2021). "El papel de BPIFB4 en el sistema inmunitario y la enfermedad cardiovascular: la lección de los centenarios" . Translational Medicine UniSa . 24 (1): 1– 12. doi : 10.37825/ 2239-9747.1024 . PMC 9673912. PMID 36447743. S2CID 247121105 .    
  20. ↑ Villa F, Malovini A, Carrizzo A, Spinelli CC, Ferrario A, et al. (diciembre de 2015). " Los niveles séricos de BPIFB4 clasifican el estado de salud en individuos longevos" . Immunity & Ageing . 12 (1): 27. doi : 10.1186/s12979-015-0054-8 . PMC 4678610. PMID 26675039 .   
  21. ↑ Luque Contreras D, Vargas Robles H, Romo E, Rios A, Escalante B (noviembre de 2006). "El papel del óxido nítrico en el proceso de revascularización postisquémica". Pharmacology & Therapeutics . 112 (2): 553– 63. doi : 10.1016/j.pharmthera.2006.05.003 . PMID 16950515 . 
  22. ↑ Puca AA, Carrizzo A, Spinelli C, Damato A, Ambrosio M, et al. (7 de julio de 2020). "La transferencia sistémica única de un gen humano asociado con una longevidad excepcional detiene la progresión de la aterosclerosis y la inflamación en ratones knockout de ApoE a través de un mecanismo mediado por CXCR4" . European Heart Journal . 41 (26): 2487– 2497. doi : 10.1093/eurheartj/ehz459 . PMC 7340354. PMID 31289820 .   

Lecturas adicionales

  • Andrault JB, Gaillard I, Giorgi D, Rouquier S (agosto de 2003). "Expansión de la familia BPI por duplicación en el cromosoma 20 humano: caracterización del grupo de genes RY en 20q11.21 que codifican transportadores olfativos/péptidos similares a antimicrobianos". Genomics . 82 (2): 172– 184. doi : 10.1016/S0888-7543(03)00102-2 . PMID 12837268 . 
  • Bingle CD, Craven CJ (agosto de 2003). "Análisis comparativo de las familias de proteínas PLUNC (clon del epitelio del paladar, pulmón y nariz)". Biochemical Society Transactions . 31 (Pt 4): 806–809 . doi : 10.1042/bst0310806 . PMID 12887310 . 
  • Bingle CD, Craven CJ (abril de 2002). "PLUNC: una nueva familia de proteínas candidatas de defensa del huésped expresadas en las vías respiratorias superiores y la nasofaringe". Human Molecular Genetics . 11 (8): 937– 943. doi : 10.1093/hmg/11.8.937 . PMID 11971875 . 
  • Bingle CD, Seal RL, Craven CJ (agosto de 2011). "Nomenclatura sistemática para las proteínas PLUNC/PSP/BSP30/SMGB como una subfamilia de la superfamilia que contiene el pliegue BPI" . Biochemical Society Transactions . 39 (4): 977– 983. doi : 10.1042/BST0390977 . PMC 3196848. PMID 21787333 .  
  • Cattaneo M, Beltrami AP, Thomas AC, Spinetti G, Alvino V, Avolio E, et  al. (enero de 2023). "El gen BPIFB4 asociado a la longevidad apoya la función cardíaca y la vascularización en la cardiomiopatía del envejecimiento" . Cardiovascular Research . 119 (7). Oxford University Press (OUP): 1583–1595 . doi : 10.1093/cvr/ cvad008 . PMC 8792139. PMID 36635236 .  
  • Ciaglia E, Lopardo V, Montella F, Carrizzo A, Di Pietro P, Malavolta M, et  al. (enero de 2022). "La transferencia de la variante del gen BPIFB4 asociada a la longevidad rejuvenece el sistema inmunitario y la vasculatura mediante una reducción de los macrófagos CD38 + y la disminución de NAD + " . Cell Death & Disease . 13 (1): 86. doi : 10.1038/s41419-022-04535- z . PMC 8792139. PMID 35087020 .  
  • Montella F, Lopardo V, Cattaneo M, Carrizzo A, Vecchione C, Puca AA, Ciaglia E (2022). "Papel de BPIFB4 en el sistema inmunitario y la enfermedad cardiovascular: la lección de los centenarios" . Transl . Med. UniSa . 24 (1): 1– 12. doi : 10.37825/ 2239-9747.1024 . PMC 9673912. PMID 36447743. S2CID 247121105 .   
  • Puca AA, Lopardo V, Montella F, Di Pietro P, Cesselli D, Rolle IG, et  al. (enero de 2022). "La variante de BPIFB4 asociada a la longevidad reduce la senescencia en células de glioma y en linfocitos de pacientes , favoreciendo la eficacia de la quimioterapia" . Cells . 11 (2): 294. doi : 10.3390/cells11020294 . PMC 8774353. PMID 35053408 .