Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

célula artificial

Una célula artificial , célula sintética o célula mínima es una partícula diseñada que imita una o varias funciones de una célula biológica . A menudo, las células artificiales ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Una célula artificial , célula sintética o célula mínima es una partícula diseñada que imita una o varias funciones de una célula biológica . A menudo, las células artificiales son membranas biológicas o poliméricas que encapsulan materiales biológicamente activos. [ 1 ] Por lo tanto, los liposomas , los polimerosomas , las nanopartículas , las microcápsulas y otras partículas pueden considerarse células artificiales.

Los términos «célula artificial» y «célula sintética» se utilizan en diversos campos y pueden tener distintos significados. Algunas definiciones más estrictas se basan en la suposición de que el término «célula» se refiere directamente a las células biológicas y que, por lo tanto, estas estructuras deben estar vivas (o formar parte de un organismo vivo) y, además, que el término «artificial» implica que estas estructuras se construyen artificialmente desde cero, es decir, a partir de componentes básicos. Así, en el ámbito de la biología sintética , una célula artificial puede entenderse como una célula completamente sintética capaz de capturar energía , mantener gradientes iónicos , contener macromoléculas , almacenar información y tener la capacidad de replicarse . [ 2 ] Este tipo de célula artificial aún no se ha creado.

Alternativamente, el término "artificial" no implica que toda la estructura sea artificial, sino que puede referirse a la idea de que ciertas funciones o estructuras de las células biológicas pueden modificarse, simplificarse, reemplazarse o complementarse con una entidad sintética.

En otros campos, el término "célula artificial" puede referirse a cualquier compartimento que se asemeje a una célula biológica en tamaño o estructura, pero que sea de fabricación sintética o incluso esté compuesto completamente de componentes no biológicos. El término "célula artificial" también se utiliza para estructuras con aplicaciones directas, como compartimentos para la administración de fármacos. La microencapsulación permite el metabolismo dentro de la membrana, el intercambio de moléculas pequeñas y la prevención del paso de sustancias grandes a través de ella. [ 3 ] [ 4 ] Las principales ventajas de la encapsulación incluyen una mejor mimetización en el cuerpo, una mayor solubilidad de la carga y una disminución de las respuestas inmunitarias . Las células artificiales han tenido éxito clínico en la hemoperfusión . [ 5 ]

Ingeniería ascendente de células artificiales vivas

Diagrama de vesículas lipídicas que muestra una solución de biomoléculas (puntos verdes) atrapadas en el interior de la vesícula.

El patólogo alemán Rudolf Virchow propuso que la vida no solo surge de las células, sino que cada célula proviene de otra célula; " Omnis cellula e cellula ". [ 6 ] Hasta ahora, la mayoría de los intentos de crear una célula artificial han diseñado módulos que pueden imitar ciertas funciones de las células vivas. Los avances en las reacciones de transcripción y traducción libres de células permiten la expresión de muchos genes, así como redes genéticas y metabólicas interdependientes, [ 7 ] pero estos esfuerzos aún están lejos de producir una célula completamente funcional.

Un enfoque ascendente para construir una célula artificial implicaría crear una protocélula de novo , completamente a partir de materiales no vivos. Como el término "célula" lo indica, un requisito previo es la generación de algún tipo de compartimento que defina una unidad celular individual. Las membranas de fosfolípidos son una opción obvia como límites de compartimentación, [ 8 ] ya que actúan como barreras selectivas en todas las células biológicas vivas. Los científicos pueden encapsular biomoléculas en vesículas de fosfolípidos del tamaño de una célula y, al hacerlo, observar que estas moléculas actúan de manera similar a como lo hacen en las células biológicas y, por lo tanto, recrear ciertas funciones celulares. [ 9 ] De manera similar, los bloques de construcción biológicos funcionales pueden encapsularse en estos compartimentos lipídicos para lograr la síntesis de células artificiales (aunque rudimentarias).

Investigadores han propuesto crear una vesícula de bicapa fosfolipídica con ADN capaz de autorreproducirse utilizando información genética sintética. Los tres elementos primarios de estas células artificiales son la formación de una membrana lipídica , la replicación de ADN y ARN mediante un proceso de plantilla y la obtención de energía química para el transporte activo a través de la membrana. [ 10 ] [ 11 ] Los principales obstáculos previstos y encontrados con esta protocélula propuesta son la creación de un ADN sintético mínimo que contenga toda la información suficiente para la vida y la reproducción de componentes no genéticos que son integrales en el desarrollo celular, como la autoorganización molecular. [ 12 ] Sin embargo, se espera que este tipo de enfoque ascendente proporcione información sobre las cuestiones fundamentales de las organizaciones a nivel celular y los orígenes de la vida biológica. Hasta ahora, no se ha sintetizado ninguna célula completamente artificial capaz de autorreproducirse utilizando las moléculas de la vida, y este objetivo aún se encuentra en un futuro lejano, aunque varios grupos están trabajando actualmente para lograrlo. [ 13 ]

Otro método propuesto para crear una protocélula se asemeja más a las condiciones que se cree que existieron durante la evolución, conocidas como la sopa primordial. Diversos polímeros de ARN podrían encapsularse en vesículas y, en esas condiciones límite tan pequeñas, se probarían reacciones químicas. [ 14 ]

Ética y controversia

La investigación sobre protocélulas ha generado controversia y opiniones encontradas, incluyendo críticas a la definición vaga de "vida artificial". [ 15 ] La creación de una unidad básica de vida es la preocupación ética más apremiante. [ 16 ] Los organismos sintéticos podrían escapar y causar daños a la salud humana y a los ecosistemas, o la tecnología podría usarse para fabricar un arma biológica . [ 17 ] Las células con ciertas bioquímicas no estándar, como la vida espejo , también podrían tener una ventaja competitiva sobre los organismos naturales. [ 18 ] Aunque según Ting Zhu, "la creación de un organismo imagen espejo está mucho más allá del alcance de la ciencia actual". [ 19 ]

Comunidad internacional de investigación

A mediados de la década de 2010, la comunidad investigadora comenzó a reconocer la necesidad de unificar el campo de la investigación de células sintéticas, admitiendo que la tarea de construir un organismo vivo completo a partir de componentes no vivos estaba más allá de los recursos de un solo país. [ 20 ]

En 2017 se inició la colaboración internacional de investigación a gran escala Build-a-Cell, financiada por la NSF, para la construcción de células vivas sintéticas. [ 21 ] Build-a-Cell ha llevado a cabo nueve talleres interdisciplinarios, abiertos a todos los interesados, para debatir y orientar el futuro de la comunidad de células sintéticas. A Build-a-Cell le siguieron organizaciones nacionales de células sintéticas en varios otros países. Estas organizaciones nacionales incluyen FabriCell, [ 22 ] MaxSynBio [ 23 ] y BaSyC. [ 24 ] Los esfuerzos europeos en el campo de las células sintéticas se unificaron en 2019 como la iniciativa SynCellEU. [ 25 ]

Enfoque descendente para crear una célula viva mínima

Miembros del Instituto J. Craig Venter han utilizado un enfoque computacional descendente para eliminar genes en un organismo vivo hasta un conjunto mínimo de genes. [ 26 ] En 2010, el equipo logró crear una cepa replicante (denominada Mycoplasma laboratorium ) de Mycoplasma mycoides utilizando ADN creado sintéticamente, considerado el requisito mínimo para la vida, que se insertó en una bacteria genómicamente vacía. [ 26 ] Los defensores sugieren que el proceso de biosíntesis descendente permitirá la inserción de nuevos genes que realizarían funciones beneficiosas, como la generación de hidrógeno para combustible o la captura del exceso de dióxido de carbono en la atmósfera. [ 16 ] La miríada de redes reguladoras, metabólicas y de señalización no están completamente caracterizadas. Estos enfoques descendentes tienen limitaciones para la comprensión de la regulación molecular fundamental, ya que los organismos huéspedes tienen una composición molecular compleja e incompletamente definida. [ 27 ] En 2019 se publicó un modelo computacional completo de todas las vías en la célula Mycoplasma Syn3.0, lo que representa el primer modelo in silico completo para un organismo mínimo vivo. [ 28 ]

Grandes empresas como ExxonMobil han realizado importantes inversiones en biología , asociándose con Synthetic Genomics Inc. , la propia empresa de biosíntesis de Craig Venter, en el desarrollo de combustible a partir de algas. [ 29 ]

Hasta 2016, Mycoplasma genitalium era el único organismo utilizado como punto de partida para la ingeniería de una célula mínima, ya que posee el genoma más pequeño conocido que puede cultivarse en condiciones de laboratorio; la variedad silvestre tiene 482 genes, y la eliminación de exactamente 100 genes considerados no esenciales dio como resultado una cepa viable con tasas de crecimiento mejoradas. Se considera que Escherichia coli con genoma reducido es más útil, y se han desarrollado cepas viables con el 15 % del genoma eliminado. [ 30 ] : 29–30

Se ha creado una variación de una célula artificial en la que se introdujo un genoma completamente sintético en células huésped genómicamente vacías. [ 26 ] Aunque no es completamente artificial porque se conservan los componentes citoplasmáticos y la membrana de la célula huésped, la célula modificada está bajo el control de un genoma sintético y es capaz de replicarse .

Células artificiales para aplicaciones médicas

Dos tipos de células artificiales: una con contenido destinado a permanecer en su interior y la otra para la administración de fármacos y la difusión de dicho contenido.
Célula artificial estándar (arriba) y célula artificial para la administración de fármacos (abajo).

Historia

En la década de 1960, Thomas Chang desarrolló microcápsulas que más tarde denominaría "células artificiales", ya que eran compartimentos del tamaño de una célula hechos de materiales artificiales. [ 31 ] Estas células consistían en membranas ultrafinas de nailon, colodión o proteína reticulada cuyas propiedades semipermeables permitían la difusión de pequeñas moléculas dentro y fuera de la célula. Estas células tenían un tamaño micrométrico y contenían células , enzimas , hemoglobina , materiales magnéticos, adsorbentes y proteínas . [ 3 ]

Posteriormente, las células artificiales han variado en tamaño desde cientos de micrómetros hasta nanómetros y pueden transportar microorganismos, vacunas , genes , fármacos, hormonas y péptidos . [ 3 ] El primer uso clínico de células artificiales fue en la hemoperfusión mediante la encapsulación de carbón activado . [ 32 ]

En la década de 1970, los investigadores lograron introducir enzimas, proteínas y hormonas en microcápsulas biodegradables, lo que posteriormente condujo a su uso clínico en enfermedades como el síndrome de Lesch-Nyhan . [ 33 ] Aunque la investigación inicial de Chang se centró en glóbulos rojos artificiales , no fue hasta mediados de la década de 1990 que se desarrollaron glóbulos rojos artificiales biodegradables. [ 34 ] Las células artificiales encapsuladas en células biológicas se utilizaron por primera vez en la clínica en 1994 para el tratamiento de un paciente diabético [ 35 ] y desde entonces se han encapsulado otros tipos de células, como hepatocitos , células madre adultas y células modificadas genéticamente, y se están estudiando para su uso en la regeneración de tejidos. [ 36 ] [ 37 ]

Materiales

Diferentes tipos de membranas celulares artificiales.
Tipos representativos de membranas celulares artificiales.

Las membranas para células artificiales pueden estar hechas de polímeros simples , proteínas reticuladas, membranas lipídicas o complejos polímero-lípido. Además, las membranas pueden diseñarse para presentar proteínas de superficie como albúmina , antígenos , transportadores de Na/K-ATPasa o poros como canales iónicos . Los materiales comúnmente utilizados para la producción de membranas incluyen polímeros de hidrogel como alginato , celulosa y polímeros termoplásticos como metacrilato de hidroxietilo-metacrilato de metilo (HEMA-MMA), poliacrilonitrilo-cloruro de polivinilo (PAN-PVC), así como variaciones de los mencionados anteriormente. [ 4 ] El material utilizado determina la permeabilidad de la membrana celular, que depende de la elección del polímero y es importante para determinar la difusión adecuada de nutrientes, desechos y otras moléculas críticas. Los polímeros hidrofílicos tienen el potencial de ser biocompatibles y pueden fabricarse en una variedad de formas que incluyen micelas de polímero , mezclas sol-gel , mezclas físicas y partículas y nanopartículas reticuladas. [ 4 ] Son de especial interés los polímeros sensibles a estímulos que responden a cambios de pH o temperatura para su uso en la administración dirigida. Estos polímeros pueden administrarse en forma líquida mediante una inyección macroscópica y solidificarse o gelificarse in situ debido a la diferencia de pH o temperatura. Las preparaciones de nanopartículas y liposomas también se utilizan habitualmente para la encapsulación y administración de materiales. Una ventaja importante de los liposomas es su capacidad de fusionarse con las membranas celulares y de los orgánulos .

Preparación

Se han desarrollado numerosas variantes para la preparación y encapsulación de células artificiales. Generalmente, se sintetizan vesículas como nanopartículas , polímerosomas o liposomas . La emulsión se suele elaborar mediante equipos de alta presión, como un homogeneizador de alta presión o un microfluidizador . A continuación, se describen dos métodos de microencapsulación para la nitrocelulosa.

Homogeneización a alta presión

En un homogeneizador de alta presión, dos líquidos en suspensión de aceite y líquido se fuerzan a través de un pequeño orificio bajo una presión muy alta. Este proceso separa los productos y permite la creación de partículas extremadamente finas, de tan solo 1  nm.

Microfluidización

Esta técnica utiliza un microfluidizador patentado para obtener una mayor cantidad de suspensiones homogéneas que pueden generar partículas más pequeñas que los homogeneizadores. Primero se utiliza un homogeneizador para crear una suspensión gruesa, la cual se bombea al microfluidizador a alta presión. El flujo se divide en dos corrientes que reaccionan a velocidades muy altas en una cámara de interacción hasta obtener el tamaño de partícula deseado. [ 38 ] Esta técnica permite la producción a gran escala de liposomas de fosfolípidos y la posterior nanoencapsulación de materiales.

Método de goteo

En este método, una solución celular se incorpora gota a gota a una solución de colodión de nitrato de celulosa. A medida que la gota se desplaza a través del colodión, se recubre con una membrana debido a las propiedades de polimerización interfacial del mismo. Posteriormente, la célula se deposita en parafina, donde la membrana se solidifica, y luego se suspende mediante una solución salina. El método de goteo se utiliza para la creación de células artificiales de gran tamaño que encapsulan células biológicas, células madre y células madre modificadas genéticamente.

Método de emulsión

El método de emulsión se diferencia en que el material a encapsular suele ser más pequeño y se coloca en el fondo de una cámara de reacción donde se añade el colodión y se centrifuga o se agita de alguna otra forma para crear una emulsión. Posteriormente, el material encapsulado se dispersa y se suspende en una solución salina.

Relevancia clínica

Liberación y administración de fármacos

Las células artificiales utilizadas para la administración de fármacos se diferencian de otras células artificiales en que su contenido está diseñado para difundirse fuera de la membrana o ser engullido y digerido por una célula huésped diana. Se suelen utilizar células artificiales submicrométricas con membrana lipídica, que pueden denominarse nanocápsulas, nanopartículas, polimerosomas u otras variantes del término. [ 39 ]

Se ha desarrollado un sistema sensible a la temperatura que utiliza termómetros de ARN para controlar el momento y la ubicación de la liberación de carga desde células artificiales. [ 40 ] Esto se logra haciendo que las células artificiales expresen una proteína formadora de poros —la alfa-hemolisina— bajo el control de un termómetro de ARN, lo que permite acoplar la liberación de carga a los cambios de temperatura. [ 40 ]

Terapia enzimática

La terapia enzimática se está estudiando activamente para enfermedades metabólicas genéticas en las que una enzima se sobreexpresa, se subexpresa, es defectuosa o está completamente ausente. En caso de subexpresión o expresión de una enzima defectuosa , se introduce en el organismo una forma activa de la enzima para compensar el déficit. Por otro lado, una sobreexpresión enzimática puede contrarrestarse mediante la introducción de una enzima no funcional competidora; es decir, una enzima que metaboliza el sustrato en productos inactivos. Cuando se colocan dentro de una célula artificial, las enzimas pueden desempeñar su función durante un período mucho más prolongado en comparación con las enzimas libres [ 3 ] y pueden optimizarse aún más mediante la conjugación con polímeros [ 41 ] .

La primera enzima estudiada bajo encapsulación celular artificial fue la asparaginasa para el tratamiento del linfosarcoma en ratones. Este tratamiento retrasó la aparición y el crecimiento del tumor . [ 42 ] Estos hallazgos iniciales llevaron a una mayor investigación sobre el uso de células artificiales para la administración de enzimas en melanomas dependientes de tirosina . [ 43 ] Estos tumores tienen una mayor dependencia de la tirosina que las células normales para su crecimiento, y la investigación ha demostrado que la reducción de los niveles sistémicos de tirosina en ratones puede inhibir el crecimiento de los melanomas. [ 44 ] El uso de células artificiales en la administración de tirosinasa , una enzima que digiere la tirosina, permite una mayor estabilidad enzimática y ha demostrado ser eficaz en la eliminación de tirosina sin los graves efectos secundarios asociados con la privación de tirosina en la dieta. [ 45 ]

La terapia enzimática con células artificiales también es de interés para la activación de profármacos como la ifosfamida en ciertos tipos de cáncer. Las células artificiales que encapsulan la enzima citocromo p450 , la cual convierte este profármaco en el fármaco activo, pueden diseñarse para acumularse en el carcinoma pancreático o implantarse cerca del sitio del tumor. En este caso, la concentración local de la ifosfamida activada será mucho mayor que en el resto del cuerpo, lo que previene la toxicidad sistémica . [ 46 ] El tratamiento tuvo éxito en animales [ 47 ] y demostró duplicar la mediana de supervivencia entre pacientes con cáncer de páncreas en estadio avanzado en ensayos clínicos de fase I/II, y triplicar la tasa de supervivencia a un año. [ 46 ]

terapia génica

En el tratamiento de enfermedades genéticas, la terapia génica busca insertar, alterar o eliminar genes en las células de un individuo afectado. Esta tecnología depende en gran medida de vectores virales , lo que genera preocupación por la mutagénesis por inserción y la respuesta inmune sistémica que han provocado muertes [ 48 ] [ 49 ] y el desarrollo de leucemia [ 50 ] [ 51 ] en ensayos clínicos. Evitar la necesidad de vectores mediante el uso de ADN desnudo o plasmídico como sistema de administración también presenta problemas como una baja eficiencia de transducción y una mala focalización tisular cuando se administra sistémicamente. [ 4 ]

Se han propuesto células artificiales como vector no viral mediante el cual se encapsulan e implantan células no autólogas genéticamente modificadas para administrar proteínas recombinantes in vivo . [ 52 ] Este tipo de inmunoaislamiento ha demostrado ser eficaz en ratones mediante la administración de células artificiales que contienen hormona de crecimiento de ratón , lo que revirtió el retraso del crecimiento en ratones mutantes. [ 53 ] Algunas estrategias han avanzado a ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del cáncer de páncreas , la esclerosis lateral y el control del dolor. [ 4 ]

Hemoperfusión

El primer uso clínico de células artificiales fue en la hemoperfusión mediante la encapsulación de carbón activado . [ 32 ] El carbón activado tiene la capacidad de adsorber muchas moléculas grandes y se conoce desde hace mucho tiempo por su capacidad para eliminar sustancias tóxicas de la sangre en casos de intoxicación accidental o sobredosis. Sin embargo, la perfusión mediante la administración directa de carbón es tóxica, ya que produce embolias y daño a las células sanguíneas, seguido de su eliminación por las plaquetas. [ 54 ] Las células artificiales permiten que las toxinas se difundan en la célula mientras mantienen la carga peligrosa dentro de su membrana ultrafina. [ 32 ]

La hemoperfusión con células artificiales se ha propuesto como una opción de desintoxicación menos costosa y más eficiente que la hemodiálisis , [ 3 ] en la que la filtración de la sangre se realiza únicamente mediante la separación por tamaño a través de una membrana física. En la hemoperfusión, miles de células artificiales adsorbentes se mantienen dentro de un pequeño recipiente mediante el uso de dos pantallas en cada extremo a través de las cuales perfunde la sangre del paciente . A medida que la sangre circula, las toxinas o los fármacos se difunden en las células y son retenidos por el material absorbente. Las membranas de las células artificiales son mucho más delgadas que las utilizadas en la diálisis y su pequeño tamaño significa que tienen una gran superficie de membrana . Esto significa que una porción de célula puede tener una transferencia de masa teórica cien veces mayor que la de una máquina de riñón artificial completa. [ 3 ] El dispositivo se ha establecido como un método clínico de rutina para pacientes tratados por intoxicación accidental o suicida, pero también se ha introducido como terapia en la insuficiencia hepática y renal al realizar parte de la función de estos órganos. [ 3 ] También se ha propuesto la hemoperfusión con células artificiales para su uso en inmunoadsorción, mediante la cual se pueden eliminar anticuerpos del cuerpo al unir un material inmunoadsorbente, como la albúmina, a la superficie de las células artificiales. Este principio se ha utilizado para eliminar anticuerpos de grupos sanguíneos del plasma para trasplante de médula ósea [ 55 ] y para el tratamiento de la hipercolesterolemia mediante anticuerpos monoclonales para eliminar lipoproteínas de baja densidad . [ 56 ] La hemoperfusión es especialmente útil en países con una industria de fabricación de hemodiálisis débil, ya que los dispositivos tienden a ser más baratos allí y se utilizan en pacientes con insuficiencia renal .

Células encapsuladas

Esquema de células encapsuladas dentro de una membrana artificial.
Representación esquemática de células encapsuladas dentro de una membrana artificial.

El método más común de preparación de células artificiales es mediante la encapsulación celular . Las células encapsuladas se obtienen típicamente mediante la generación de gotas de tamaño controlado a partir de una suspensión celular líquida que luego se solidifican o gelifican rápidamente para proporcionar mayor estabilidad. La estabilización puede lograrse mediante un cambio de temperatura o mediante la reticulación del material. [ 4 ] El microambiente que ve una célula cambia al ser encapsulada. Por lo general, pasa de estar en una monocapa a una suspensión en un andamio de polímero dentro de una membrana polimérica. Una desventaja de la técnica es que encapsular una célula disminuye su viabilidad y capacidad de proliferación y diferenciación. [ 57 ] Además, después de un tiempo dentro de la microcápsula, las células forman cúmulos que inhiben el intercambio de oxígeno y desechos metabólicos, [ 58 ] lo que conduce a la apoptosis y necrosis, limitando así la eficacia de las células y activando el sistema inmunitario del huésped . Las células artificiales han tenido éxito en el trasplante de varias células, incluidos los islotes de Langerhans para el tratamiento de la diabetes , [ 59 ] células paratiroideas y células de la corteza suprarrenal.

Hepatocitos encapsulados

La escasez de donantes de órganos convierte a las células artificiales en actores clave en terapias alternativas para la insuficiencia hepática . El uso de células artificiales para el trasplante de hepatocitos ha demostrado viabilidad y eficacia en proporcionar función hepática en modelos de enfermedad hepática animal y dispositivos de hígado bioartificial . [ 60 ] La investigación surgió de experimentos en los que los hepatocitos se unieron a la superficie de un microportador [ 61 ] y ha evolucionado hacia hepatocitos que se encapsulan en una matriz tridimensional en microgotas de alginato cubiertas por una piel externa de polilisina . Una ventaja clave de este método de administración es la evitación de la terapia inmunosupresora durante la duración del tratamiento. Se ha propuesto el uso de encapsulaciones de hepatocitos en un hígado bioartificial . El dispositivo consiste en una cámara cilíndrica incrustada con hepatocitos aislados a través de la cual el plasma del paciente circula extracorpóreamente en un tipo de hemoperfusión . Debido a que las microcápsulas tienen una alta relación superficie - volumen , proporcionan una gran superficie para la difusión del sustrato y pueden albergar una gran cantidad de hepatocitos. El tratamiento en ratones con insuficiencia hepática inducida mostró un aumento significativo en la tasa de supervivencia. [ 60 ] Los sistemas de hígado artificial todavía están en desarrollo temprano, pero muestran potencial para pacientes que esperan un trasplante de órganos o mientras el propio hígado de un paciente se regenera lo suficiente para reanudar la función normal. Hasta ahora, los ensayos clínicos que utilizan sistemas de hígado artificial y trasplante de hepatocitos en enfermedades hepáticas en etapa terminal han mostrado una mejora de los marcadores de salud, pero aún no han mejorado la supervivencia. [ 62 ] La corta longevidad y la agregación de hepatocitos artificiales después del trasplante son los principales obstáculos encontrados. Los hepatocitos coencapsulados con células madre muestran una mayor viabilidad en cultivo y después de la implantación [ 63 ] y la implantación de células madre artificiales solas también ha mostrado regeneración hepática. [ 64 ] Por lo tanto, ha surgido interés en el uso de células madre para encapsulación en medicina regenerativa .

Células bacterianas encapsuladas

La ingestión oral de colonias de células bacterianas vivas se ha propuesto y actualmente se utiliza en terapia para la modulación de la microflora intestinal , [ 65 ] prevención de enfermedades diarreicas , [ 66 ] tratamiento de infecciones por H. pylori , inflamaciones atópicas, [ 67 ] intolerancia a la lactosa [ 68 ] y modulación inmunitaria , [ 69 ] entre otros. El mecanismo de acción propuesto no se comprende completamente, pero se cree que tiene dos efectos principales. El primero es el efecto nutricional, en el que las bacterias compiten con las bacterias productoras de toxinas. El segundo es el efecto sanitario, que estimula la resistencia a la colonización y estimula la respuesta inmunitaria . [ 4 ] La administración oral de cultivos bacterianos suele ser problemática porque son atacados por el sistema inmunitario y a menudo destruidos cuando se toman por vía oral. Las células artificiales ayudan a abordar estos problemas al proporcionar mimetismo en el cuerpo y liberación selectiva o prolongada, aumentando así la viabilidad de las bacterias que llegan al sistema gastrointestinal . [ 4 ] Además, la encapsulación de células bacterianas vivas puede diseñarse para permitir la difusión de moléculas pequeñas, incluidos péptidos, en el cuerpo con fines terapéuticos. [ 4 ] Las membranas que han demostrado ser exitosas para la administración de bacterias incluyen acetato de celulosa y variantes de alginato . [ 4 ] Otros usos que han surgido de la encapsulación de células bacterianas incluyen la protección contra el desafío de M. Tuberculosis [ 70 ] y la regulación positiva de las células secretoras de Ig del sistema inmunitario. [ 71 ] La tecnología está limitada por el riesgo de infecciones sistémicas, actividades metabólicas adversas y el riesgo de transferencia de genes. [ 4 ] Sin embargo, el mayor desafío sigue siendo la administración de suficientes bacterias viables al sitio de interés. [ 4 ]

Células sanguíneas artificiales como transportadoras de oxígeno

Los transportadores de oxígeno de tamaño nanométrico se utilizan como sustitutos de los glóbulos rojos , aunque carecen de otros componentes de estos. Están compuestos por un polímero sintético o una membrana artificial que rodea hemoglobina purificada de origen animal, humano o recombinante . [ 72 ] En general, la administración de hemoglobina sigue siendo un desafío debido a su alta toxicidad cuando se administra sin modificaciones. En algunos ensayos clínicos, se han observado efectos vasopresores. [ 73 ] [ 74 ]

glóbulos rojos artificiales

El interés en la investigación sobre el uso de células artificiales para la sangre surgió después del temor al SIDA en la década de 1980. Además de evitar el potencial de transmisión de enfermedades, los glóbulos rojos artificiales son deseados porque eliminan los inconvenientes asociados con las transfusiones de sangre alogénica, como la tipificación sanguínea, las reacciones inmunitarias y su corta vida útil de 42 días. Un sustituto de la hemoglobina puede almacenarse a temperatura ambiente y no bajo refrigeración durante más de un año. [ 3 ] Se han realizado intentos para desarrollar un glóbulo rojo funcional completo que contenga carbónico no solo un transportador de oxígeno sino también las enzimas asociadas con la célula. El primer intento se realizó en 1957 reemplazando la membrana del glóbulo rojo por una membrana polimérica ultradelgada [ 75 ] que fue seguida por la encapsulación a través de una membrana lipídica [ 76 ] y más recientemente una membrana polimérica biodegradable. [ 3 ] Una membrana biológica de glóbulo rojo que incluye lípidos y proteínas asociadas también puede usarse para encapsular nanopartículas y aumentar el tiempo de residencia in vivo al evitar la captación por macrófagos y la eliminación sistémica. [ 77 ]

leucopolímerosomas artificiales

Un leucopolímerosoma es un polímerosoma diseñado para tener las propiedades adhesivas de un leucocito . [ 78 ] Los polímerosomas son vesículas compuestas por una lámina bicapa que puede encapsular muchas moléculas activas, como fármacos o enzimas . Al añadir las propiedades adhesivas de un leucocito a sus membranas, se puede lograr que se desplacen más lentamente o que rueden a lo largo de las paredes epiteliales dentro del sistema circulatorio de flujo rápido .

Tipos no convencionales de células artificiales

célula artificial electrónica

El concepto de célula artificial electrónica se ha desarrollado en una serie de tres proyectos de la UE coordinados por John McCaskill entre 2004 y 2015.

La Comisión Europea patrocinó el desarrollo del programa Evolución de Células Artificiales Programables (PACE) [ 79 ] entre 2004 y 2008, cuyo objetivo era sentar las bases para la creación de «entidades autónomas microscópicas autoorganizadas, autorreplicantes y evolutivas construidas a partir de sustancias orgánicas e inorgánicas simples que pueden programarse genéticamente para realizar funciones específicas» [ 79 ] para su eventual integración en sistemas de información. El proyecto PACE desarrolló la primera Máquina Omega [ 80 ] , un sistema microfluídico de soporte vital para células artificiales que podía complementar funcionalidades químicamente ausentes (como propusieron originalmente Norman Packard, Steen Rasmussen, Mark Beadau y John McCaskill). El objetivo final era lograr una célula híbrida evolutiva en un entorno programable complejo a microescala. Las funciones de la Máquina Omega podían eliminarse gradualmente, planteando una serie de desafíos evolutivos resolubles para la química de la célula artificial. El proyecto logró la integración química hasta el nivel de pares de las tres funciones centrales de las células artificiales (un subsistema genético, un sistema de contención y un sistema metabólico), y generó nuevos entornos microfluídicos programables con resolución espacial para la integración de la contención y la amplificación genética. [ 79 ] El proyecto condujo a la creación del centro europeo de tecnología viva. [ 81 ]

Tras esta investigación, en 2007, John McCaskill propuso centrarse en una célula artificial complementada electrónicamente, denominada Célula Química Electrónica. La idea clave consistía en utilizar una matriz masivamente paralela de electrodos acoplada a circuitos electrónicos dedicados localmente, en una película delgada bidimensional, para complementar la funcionalidad celular química emergente. La información electrónica local que define los circuitos de conmutación y detección de los electrodos podría servir como un genoma electrónico, complementando la información secuencial molecular en los protocolos emergentes. Una propuesta de investigación fue aprobada por la Comisión Europea y un equipo internacional de científicos, parcialmente superpuesto con el consorcio PACE, comenzó a trabajar entre 2008 y 2012 en el proyecto Células Químicas Electrónicas. El proyecto demostró, entre otras cosas, que el transporte local controlado electrónicamente de secuencias específicas podría utilizarse como un sistema de control espacial artificial para la proliferación genética de futuras células artificiales, y que los procesos centrales del metabolismo podrían llevarse a cabo mediante matrices de electrodos recubiertas adecuadamente.

La principal limitación de este enfoque, además de las dificultades iniciales para dominar la electroquímica y la electrocinética a microescala, es que el sistema electrónico está interconectado como una pieza rígida y no autónoma de hardware macroscópico. En 2011, McCaskill propuso invertir la geometría de la electrónica y la química  : en lugar de colocar sustancias químicas en un medio electrónico activo, colocar componentes electrónicos microscópicos autónomos en un medio químico. Organizó un proyecto para desarrollar una tercera generación de células artificiales electrónicas a  escala de 100 μm que pudieran autoensamblarse a partir de dos semiceldas ("láminas") para encerrar un espacio químico interno y funcionar con la ayuda de componentes electrónicos activos alimentados por el medio en el que se encuentran inmersas. Dichas células pueden copiar tanto su contenido electrónico como químico y serán capaces de evolucionar dentro de las limitaciones impuestas por sus bloques de construcción microscópicos presintetizados especiales. En septiembre de 2012 se inició el trabajo en este proyecto. [ 82 ]

neuronas artificiales

Se están llevando a cabo investigaciones y desarrollos en el campo de las neuronas artificiales físicas, tanto orgánicas como inorgánicas.

Por ejemplo, algunas neuronas artificiales pueden recibir [ 83 ] [ 84 ] y liberar dopamina ( señales químicas en lugar de señales eléctricas) y comunicarse con células musculares y cerebrales naturales de rata , con potencial para su uso en BCI / prótesis . [ 85 ] [ 86 ]

Los memristores biocompatibles de baja potencia podrían permitir la construcción de neuronas artificiales que funcionan a voltajes de potenciales de acción biológicos y podrían usarse para procesar directamente señales de biodetección , para computación neuromórfica y/o comunicación directa con neuronas biológicas . [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]

Se han incorporado circuitos neuromórficos orgánicos hechos de polímeros , recubiertos con un gel rico en iones para permitir que el material conduzca una carga eléctrica como las neuronas reales , en un robot, lo que le permite aprender sensoriomotoramente en el mundo real, en lugar de mediante simulaciones o virtualmente. [ 90 ] [ 91 ] Además, las neuronas artificiales de impulsos hechas de materia blanda (polímeros) pueden operar en entornos biológicamente relevantes y permitir la comunicación sinérgica entre los dominios artificial y biológico. [ 92 ] [ 93 ]

Jeewanu

Las protocélulas Jeewanu son partículas químicas sintéticas que poseen una estructura similar a la de las células y parecen tener algunas propiedades funcionales de vida. [ 94 ] Sintetizadas por primera vez en 1963 a partir de minerales simples y compuestos orgánicos básicos expuestos a la luz solar , aún se informa que poseen algunas capacidades metabólicas, la presencia de una membrana semipermeable , aminoácidos , fosfolípidos , carbohidratos y moléculas similares al ARN. [ 94 ] Sin embargo, la naturaleza y las propiedades de las Jeewanu aún no se han esclarecido. [ 94 ] [ 95 ]

Células cibernéticas semiartificiales

Se ha utilizado una combinación de biología sintética , nanotecnología y enfoques de ciencia de materiales para crear varias iteraciones diferentes de células ciborg bacterianas. [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] Estos diferentes tipos de bacterias mejoradas mecánicamente se crean con los llamados principios de fabricación biónica que combinan células naturales con materiales abióticos. En 2005, investigadores del Departamento de Ingeniería Química de la Universidad de Nebraska, Lincoln crearon un sensor de humedad supersensible recubriendo la bacteria Bacillus cereus con nanopartículas de oro, siendo los primeros en utilizar un microorganismo para hacer un dispositivo electrónico y presumiblemente la primera bacteria ciborg o circuito celular borg. [ 99 ] Investigadores del Departamento de Química de la Universidad de California, Berkeley publicaron una serie de artículos en 2016 que describen el desarrollo de bacterias ciborg capaces de captar la luz solar de manera más eficiente que las plantas. [ 100 ] En el primer estudio, los investigadores indujeron la autofotosensibilización de una bacteria no fotosintética, Moorella thermoacetica , con nanopartículas de sulfuro de cadmio , lo que permitió la fotosíntesis de ácido acético a partir de dióxido de carbono . [ 101 ] Un artículo de seguimiento describió la elucidación del mecanismo de transferencia de electrones del semiconductor a la bacteria que permite la transformación del dióxido de carbono y la luz solar en ácido acético. [ 102 ] Científicos del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de California, Davis y la Academia Sinica en Taiwán, desarrollaron un enfoque diferente para crear células cíborg mediante el ensamblaje de un hidrogel sintético dentro del citoplasma bacteriano de células de Escherichia coli, lo que las vuelve incapaces de dividirse y las hace resistentes a factores ambientales , antibióticos y alto estrés oxidativo . [ 103 ] La infusión intracelular de hidrogel sintético proporciona a estas células cibernéticas un citoesqueleto artificial y su tolerancia adquirida las coloca en una buena posición para convertirse en una nueva clase de sistemas de administración de fármacos situados entre los materiales sintéticos clásicos y los sistemas basados ​​en células.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Buddingh' BC, van Hest JC (abril de 2017). "Células artificiales: compartimentos sintéticos con funcionalidad y adaptabilidad similares a las de los seres vivos" . Accounts of Chemical Research . 50 (4): 769– 777. doi : 10.1021/acs.accounts.6b00512 . PMC 5397886. PMID 28094501 .  
  2. ↑ Deamer D (julio de 2005). "¿Un paso gigante hacia la vida artificial?". Trends in Biotechnology . 23 (7): 336– 338. doi : 10.1016/j.tibtech.2005.05.008 . PMID 15935500 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Chang TM (2007). Células artificiales : biotecnología, nanomedicina, medicina regenerativa, sustitutos de la sangre, bioencapsulación, terapia celular/con células madre . Hackensack, NJ: World Scientific. ISBN  978-981-270-576-1.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Prakash S (2007). Células artificiales, ingeniería celular y terapia . Boca Raton, Fl: Woodhead Publishing Limited. ISBN 978-1-84569-036-6.
  5. ↑ Gebelein CG (1983). Materiales poliméricos y órganos artificiales basados ​​en un simposio patrocinado por la División de Recubrimientos Orgánicos y Química de Plásticos en la 185.ª Reunión de la Sociedad Química Estadounidense . Washington, DC: Sociedad Química Estadounidense. ISBN 978-0-8412-1084-4.
  6. ↑ Virchow RL (1858). Die celularpathologie in ihrer begründung auf psychologische und pathologische gewebelehre [ La patología celular en su justificación de la histología fisiológica y patológica ] . Zwanzig Vorlesungen gehalten wahrend der Monate Februar, Marz und April 1858 (en alemán). Berlín: Verlag von August Hirschwald. pag. xv. 
  7. ↑ Giaveri, Simone; Bohra, Nitin; Diehl, Christoph; Yang, Hao Yuan; Ballinger, Martine; Paczia, Nicole; Glatter, Timo; Erb, Tobias J. (2024-07-12). "Traducción y metabolismo integrados en una red bioquímica parcialmente auto-sintetizada" . Science . 385 (6705): 174– 178. doi : 10.1126/science.adn3856 .
  8. ↑ Kamiya K, Takeuchi S (agosto de 2017). "Formación de liposomas gigantes para la síntesis de células artificiales bien definidas". Journal of Materials Chemistry B. 5 ( 30): 5911– 5923. doi : 10.1039/C7TB01322A . PMID 32264347 . 
  9. ↑ Litschel T, Schwille P (mayo de 2021). "Reconstitución de proteínas dentro de vesículas unilamelares gigantes". Annual Review of Biophysics . 50 : 525–548 . doi : 10.1146/annurev-biophys-100620-114132 . PMID 33667121. S2CID 232131463 .  
  10. ↑ Szostak JW, Bartel DP, Luisi PL (enero de 2001). "Sintetizando la vida" . Nature . 409 ( 6818): 387–390 . doi : 10.1038/35053176 . PMID 11201752. S2CID 4429162 .  
  11. ↑ Pohorille A, Deamer D (marzo de 2002). "Células artificiales: perspectivas para la biotecnología". Trends in Biotechnology . 20 (3): 123– 128. doi : 10.1016/S0167-7799(02)01909-1 . hdl : 2060/20020043286 . PMID 11841864 . 
  12. ↑ Noireaux V, Maeda YT, Libchaber A (marzo de 2011). "Desarrollo de una célula artificial, desde la autoorganización hasta la computación y la autorreproducción" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (9): 3473– 3480. Bibcode : 2011PNAS..108.3473N . doi : 10.1073/pnas.1017075108 . PMC 3048108. PMID 21317359 .  
  13. ↑ Rasmussen S, Chen L, Nilsson M, Abe S (Verano de 2003). "Uniendo la materia no viva y la viva". Artificial Life . 9 (3): 269– 316. CiteSeerX 10.1.1.101.1606 . doi : 10.1162/106454603322392479 . PMID 14556688. S2CID 6076707 .   
  14. ↑ Gilbert W (20 de febrero de 1986). "Origen de la vida: El mundo del ARN" . Nature . 319 (6055): 618. Bibcode : 1986Natur.319..618G . doi : 10.1038/319618a0 . S2CID 8026658 . 
  15. ↑ Bedau M, Church G, Rasmussen S, Caplan A, Benner S, Fussenegger M, et al. (mayo de 2010). "La vida después de la célula sintética". Nature . 465 (7297): 422– 424. Bibcode : 2010Natur.465..422. . doi : 10.1038/465422a . PMID 20495545 . S2CID 27471255 .   
  16. 1 2 Parke EC (2009). Beadau MA (ed.). La ética de las protocélulas: implicaciones morales y sociales de la creación de vida en el laboratorio ([Edición en línea] ). Cambridge, Mass.: MIT Press. ISBN  978-0-262-51269-5.
  17. ↑ Stuart Fox (27 de mayo de 2010). "¿Es peligrosa la vida sintética?" . livescience.com . Consultado el 28 de diciembre de 2024 .
  18. ↑ Adamala, Katarzyna P.; Agashe, Deepa; Belkaid, Yasmine; Bittencourt, Daniela Matias de C.; Cai, Yizhi; Chang, Matthew W.; Chen, Irene A.; Church, George M.; Cooper, Vaughn S.; Davis, Mark M.; Devaraj, Neal K.; Endy, Drew; Esvelt, Kevin M.; Glass, John I.; Hand, Timothy W. (12 de diciembre de 2024). "Afrontando los riesgos de la vida en el espejo" . Science . 386 (6728): 1351– 1353. doi : 10.1126/science.ads9158 . PMID 39666824 . 
  19. ↑ Zhu, Ting (septiembre de 2025). "Espejo de lo desconocido: ¿debería detenerse la investigación sobre biología molecular de imagen especular?". Nature . 645 (8081): 588– 591. Bibcode : 2025Natur.645..588Z . doi : 10.1038/d41586-025-02912-0 . PMID 39396342 . 
  20. ↑ Swetlitz, Ike (28 de julio de 2017). "De los químicos a la vida: los científicos intentan construir células desde cero" . Stat . Recuperado el 4 de diciembre de 2019 .
  21. ↑ "Build-a-Cell" . Consultado el 4 de diciembre de 2019 .
  22. ↑ "FabriCell" . Consultado el 8 de diciembre de 2019 .
  23. ↑ "MaxSynBio - Red de Investigación Max Planck en Biología Sintética" . Consultado el 8 de diciembre de 2019 .
  24. ↑ "BaSyC" . Consultado el 8 de diciembre de 2019 .
  25. ↑ "SynCell EU" . Consultado el 8 de diciembre de 2019 .
  26. 1 2 3 Gibson DG, Glass JI, Lartigue C, Noskov VN, Chuang RY, Algire MA, et al. (julio de 2010). "Creación de una célula bacteriana controlada por un genoma sintetizado químicamente". Science . 329 (5987): 52– 56. Bibcode : 2010Sci...329...52G . doi : 10.1126/science.1190719 . PMID 20488990 . S2CID 7320517 .   
  27. ↑ Armstrong R (septiembre de 2014). " Diseño con protocélulas: aplicaciones de una nueva plataforma técnica" . Life . 4 (3): 457– 490. Bibcode : 2014Life....4..457A . doi : 10.3390/life4030457 . PMC 4206855. PMID 25370381 .  
  28. ↑ Breuer M, Earnest TM, Merryman C, Wise KS, Sun L, Lynott MR, et al. (enero de 2019). " Metabolismo esencial para una célula mínima" . eLife . 8. doi : 10.7554/eLife.36842 . PMC 6609329. PMID 30657448 .   
  29. ↑ Sheridan C (septiembre de 2009). " Grandes ganancias petroleras para las algas" . Nature Biotechnology . 27 (9): 783. doi : 10.1038/nbt0909-783 . PMID 19741613. S2CID 205270805 .  
  30. ↑ Dirección General de Salud y Consumidores de la UE (12 de febrero de 2016). Dictamen sobre biología sintética II: Metodologías de evaluación de riesgos y aspectos de seguridad . Oficina de Publicaciones. doi : 10.2772/63529 . ISBN 9789279439162.
  31. ↑ Chang TM (octubre de 1964). "Microcápsulas semipermeables". Science . 146 (3643): 524– 525. Bibcode : 1964Sci...146..524C . doi : 10.1126/science.146.3643.524 . PMID 14190240. S2CID 40740134 .  
  32. 1 2 3 Chang TM (1996). "Editorial: perspectivas pasadas, presentes y futuras sobre el 40 aniversario de los sustitutos de glóbulos rojos basados ​​en hemoglobina". Artificial Cells Blood Substit Immobil Biotechnol . 24 : ixxxvi. NAID 10005526771 . 
  33. ↑ Palmour RM, Goodyer P, Reade T, Chang TM (septiembre de 1989). "Xantina oxidasa microencapsulada como terapia experimental en la enfermedad de Lesch-Nyhan". Lancet . 2 ( 8664): 687– 688. doi : 10.1016/s0140-6736(89)90939-2 . PMID 2570944. S2CID 39716068 .  
  34. ↑ Chang TM (1997). Sustitutos de la sangre . Basilea: Karger. ISBN 978-3-8055-6584-4.
  35. ↑ Soon-Shiong P, Heintz RE, Merideth N, Yao QX, Yao Z, Zheng T, et al. (abril de 1994). "Independencia de la insulina en un paciente diabético tipo 1 después de un trasplante de islotes encapsulados". Lancet . 343 ( 8903): 950– 951. doi : 10.1016/S0140-6736(94)90067-1 . PMID 7909011. S2CID 940319 .   
  36. ↑ Liu ZC, Chang TM (junio de 2003). "Coencapsulación de hepatocitos y células madre de médula ósea: conversión in vitro de amoníaco y reducción in vivo de bilirrubina en ratas Gunn hiperbilirrubinémicas". The International Journal of Artificial Organs . 26 (6): 491– 497. doi : 10.1177/039139880302600607 . PMID 12894754. S2CID 12447199 .  
  37. ↑ Aebischer P, Schluep M, Déglon N, Joseph JM, Hirt L, Heyd B, et al. (junio de 1996). "Administración intratecal de CNTF mediante células xenogénicas modificadas genéticamente encapsuladas en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica". Nature Medicine . 2 (6): 696– 699. doi : 10.1038/nm0696-696 . PMID 8640564. S2CID 8049662 .   
  38. ↑ Vivier A, Vuillemard JC, Ackermann HW, Poncelet D (1992). "Producción a gran escala de sustitutos de la sangre mediante un microfluidizador". Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology . 20 ( 2– 4): 377– 397. doi : 10.3109/10731199209119658 . PMID 1391454 . 
  39. ↑ Jakaria MG, Sorkhdini P, Yang D, Zhou Y, Meenach SA (febrero de 2022). "Nanopartículas recubiertas con membrana de células pulmonares capaces de internalización y translocación mejoradas en células epiteliales pulmonares" . International Journal of Pharmaceutics . 613 121418. doi : 10.1016/j.ijpharm.2021.121418 . PMC 8792290. PMID 34954003 .  
  40. 1 2 Monck, Carolina; Elani, Yuval; Ceroni, Francesca (2024-07-05). "Células sintéticas programadas genéticamente para la síntesis de proteínas termorresponsivas y la liberación de carga" . Nature Chemical Biology . 20 (10): 1380– 1386. doi : 10.1038/s41589-024-01673-7 . ISSN 1552-4469 . PMC 11427347 .  
  41. ↑ Park et al. 1981
  42. ↑ Chang TM (enero de 1971). " Los efectos in vivo de las microcápsulas semipermeables que contienen L-asparaginasa en el linfosarcoma 6C3HED". Nature . 229 (5280): 117– 118. Bibcode : 1971Natur.229..117C . doi : 10.1038/229117a0 . PMID 4923094. S2CID 4261902 .  
  43. ↑ Yu B, Chang TM (abril de 2004). "Efectos de la administración oral a largo plazo de microcápsulas poliméricas que contienen tirosinasa en el mantenimiento de niveles sistémicos disminuidos de tirosina en ratas". Journal of Pharmaceutical Sciences . 93 (4): 831– 837. doi : 10.1002/jps.10593 . PMID 14999721 . 
  44. ↑ Meadows GG, Pierson HF, Abdallah RM, Desai PR (agosto de 1982). "Influencia dietética de la tirosina y la fenilalanina en la respuesta del melanoma B16 a la quimioterapia con éster metílico de carbidopa-levodopa". Cancer Research . 42 (8): 3056– 3063. PMID 7093952 . 
  45. ↑ Chang TM (febrero de 2004). "Bioencapsulación de células artificiales en dimensiones macro, micro, nano y moleculares: conferencia magistral". Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology . 32 (1): 1– 23. doi : 10.1081/bio-120028665 . PMID 15027798. S2CID 37799530 .  
  46. 1 2 Löhr M, Hummel F, Faulmann G, Ringel J, Saller R, Hain J, et al. (mayo de 2002). "Células transfectadas con CYP2B1 microencapsuladas que activan la ifosfamida en el sitio del tumor: las balas mágicas del siglo XXI". Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 49 (Supl. 1): S21– S24. doi : 10.1007/s00280-002-0448-0 . PMID 12042985. S2CID 10329480 .   
  47. ↑ Kröger JC, Benz S, Hoffmeyer A, Bago Z, Bergmeister H, Günzburg WH, et al. (1999). "Instilación intraarterial de células microencapsuladas activadoras de ifosfamida en el páncreas porcino para la focalización quimioterapéutica". Pancreatología . 3 (1): 55– 63. doi : 10.1159/000069147 . PMID 12649565 . S2CID 23711385 .   
  48. ↑ Carmen IH (abril de 2001). "Una muerte en el laboratorio: la política de las consecuencias del caso Gelsinger" . Terapia molecular . 3 (4): 425– 428. doi : 10.1006/mthe.2001.0305 . PMID 11319902 . 
  49. ↑ Raper SE, Chirmule N, Lee FS, Wivel NA, Bagg A, Gao GP, et al. (1 de septiembre de 2003). "Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica fatal en un paciente con deficiencia de ornitina transcarbamilasa tras transferencia génica adenoviral". Molecular Genetics and Metabolism . 80 ( 1–2 ): 148–158 . doi : 10.1016/j.ymgme.2003.08.016 . PMID 14567964 .  
  50. ↑ Cavazzana-Calvo M, Hacein-Bey S, de Saint Basile G, Gross F, Yvon E, Nusbaum P, et al. (abril de 2000). "Terapia génica de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID)-X1 humana". Science . 288 (5466): 669– 672. Bibcode : 2000Sci...288..669C . doi : 10.1126/science.288.5466.669 . PMID 10784449 .  
  51. ↑ Hacein-Bey-Abina S, Von Kalle C, Schmidt M, McCormack MP, Wulffraat N, Leboulch P, et al. (octubre de 2003). "Proliferación clonal de células T asociada a LMO2 en dos pacientes después de la terapia génica para SCID-X1". Science . 302 (5644): 415– 419. Bibcode : 2003Sci...302..415H . doi : 10.1126/science.1088547 . PMID 14564000 . S2CID 9100335 .   
  52. ↑ Chang PL, Van Raamsdonk JM, Hortelano G, Barsoum SC, MacDonald NC, Stockley TL (febrero de 1999). "La administración in vivo de proteínas heterólogas mediante células recombinantes microencapsuladas". Trends in Biotechnology . 17 (2): 78– 83. doi : 10.1016/S0167-7799(98)01250-5 . PMID 10087608 . 
  53. ↑ al-Hendy A, Hortelano G, Tannenbaum GS, Chang PL (febrero de 1995). "Corrección del defecto de crecimiento en ratones enanos con mioblastos microencapsulados no autólogos: un enfoque alternativo a la terapia génica somática". Human Gene Therapy . 6 (2): 165– 175. doi : 10.1089/hum.1995.6.2-165 . PMID 7734517 . 
  54. ↑ Dunea G, Kolff WJ (1965). "Experiencia clínica con el riñón artificial de carbón de Yatzidis" . Transactions of the American Society for Artificial Internal Organs . 11 : 178–182 . doi : 10.1097/00002480-196504000-00035 . PMID 14329080 . 
  55. ↑ Bensinger WI, Buckner CD, Clift RA (1985). "Inmunoadsorción de sangre total de anticuerpos anti-A o anti-B". Vox Sanguinis . 48 (6): 357– 361. doi : 10.1111/j.1423-0410.1985.tb00196.x . PMID 3892895 . S2CID 12777645 .  
  56. ↑ Yang L, Cheng Y, Yan WR, Yu YT (2004). "Inmunoadsorción extracorpórea de sangre total de miastenia gravis autoinmune mediante adsorbente de triptófano de celulosa" . Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology . 32 (4): 519– 528. doi : 10.1081/bio-200039610 . PMID 15974179. S2CID 7269229 .  
  57. ↑ Chang PL (1994). "Transfección de ADN mediada por fosfato de calcio". En Wolff JA (ed.). Terapéutica génica . Boston: Birkhauser. págs. 157–179 . doi : 10.1007/978-1-4684-6822-9_9 . ISBN  978-1-4684-6822-9.
  58. ↑ Ponce S, Orive G, Gascón AR, Hernández RM, Pedraz JL (abril de 2005). "Microcápsulas preparadas con diferentes biomateriales para inmovilizar fibroblastos 3T3 secretores de GDNF". International Journal of Pharmaceutics . 293 ( 1–2 ): 1–10 . doi : 10.1016/j.ijpharm.2004.10.028 . PMID 15778039 . 
  59. ↑ Kizilel S, Garfinkel M, Opara E (diciembre de 2005). "El páncreas bioartificial: progreso y desafíos". Diabetes Technology & Therapeutics . 7 (6): 968– 985. doi : 10.1089/dia.2005.7.968 . PMID 16386103 . 
  60. 1 2 Dixit V, Gitnick G (27 de noviembre de 2003). "El hígado bioartificial: estado del arte" . The European Journal of Surgery. Suplemento . 164 (582): 71– 76. doi : 10.1080/11024159850191481 . PMID 10029369 . 
  61. ↑ Demetriou AA, Whiting JF, Feldman D, Levenson SM, Chowdhury NR, Moscioni AD, et al. (septiembre de 1986). "Reemplazo de la función hepática en ratas mediante trasplante de hepatocitos unidos a microportadores". Science . 233 (4769): 1190– 1192. Bibcode : 1986Sci...233.1190D . doi : 10.1126/science.2426782 . PMID 2426782 .  
  62. ↑ Sgroi A, Serre-Beinier V, Morel P, Bühler L (febrero de 2009). "¿Qué alternativas clínicas existen al trasplante de hígado completo? Estado actual de los dispositivos artificiales y el trasplante de hepatocitos" . Transplantation . 87 (4): 457– 466. doi : 10.1097/TP.0b013e3181963ad3 . PMID 19307780 . 
  63. ↑ Liu ZC, Chang TM (marzo de 2002). "Mayor viabilidad de los hepatocitos trasplantados cuando los hepatocitos se coencapsulan con células madre de médula ósea utilizando un método novedoso" . Artificial Cells, Blood Substitutes, and Immobilization Biotechnology . 30 (2): 99– 112. doi : 10.1081/bio-120003191 . PMID 12027231. S2CID 26667880 .  
  64. ↑ Pedraz JL, Orive G, eds. (2010). Aplicaciones terapéuticas de la microencapsulación celular (Edición en línea ). Nueva York: Springer Science+Business Media. ISBN  978-1-4419-5785-6.
  65. ↑ Mattila-Sandholm T, Blum S, Collins JK, Crittenden R, De Vos W, Dunne C, et al. (1 de diciembre de 1999). "Probióticos: hacia la demostración de su eficacia". Trends in Food Science & Technology . 10 (12): 393– 399. doi : 10.1016/S0924-2244(00)00029-7 . 
  66. ↑ Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, Diaz A, Davidson EJ (noviembre de 2002). "Eficacia del uso de probióticos en la diarrea aguda en niños: un metaanálisis". Digestive Diseases and Sciences . 47 (11): 2625– 2634. doi : 10.1023/A:1020501202369 . PMID 12452406. S2CID 207559325 .  
  67. ↑ Isolauri E, Arvola T, Sütas Y, Moilanen E, Salminen S (noviembre de 2000). "Probióticos en el tratamiento del eccema atópico". Clinical and Experimental Allergy . 30 (11): 1604– 1610. doi : 10.1046/j.1365-2222.2000.00943.x . PMID 11069570. S2CID 13524021 .  
  68. ↑ Lin MY, Yen CL, Chen SH (enero de 1998). "Manejo de la maldigestión de lactosa mediante el consumo de leche que contiene lactobacilos". Digestive Diseases and Sciences . 43 (1): 133– 137. doi : 10.1023/A:1018840507952 . PMID 9508514. S2CID 22890925 .  
  69. ↑ Gill HS (1 de mayo de 1998). "Estimulación del sistema inmunitario mediante cultivos lácticos". International Dairy Journal . 8 ( 5–6 ): 535–544 . doi : 10.1016/S0958-6946(98)00074-0 .
  70. ↑ Aldwell FE, Tucker IG, de Lisle GW, Buddle BM (enero de 2003). "La administración oral de Mycobacterium bovis BCG en una formulación lipídica induce resistencia a la tuberculosis pulmonar en ratones" . Infection and Immunity . 71 (1): 101– 108. doi : 10.1128/IAI.71.1.101-108.2003 . PMC 143408. PMID 12496154 .  
  71. ↑ Park JH, Um JI, Lee BJ, Goh JS, Park SY, Kim WS, Kim PH (septiembre de 2002). "Bifidobacterium bifidum encapsulado potencia la producción intestinal de IgA". Inmunología celular . 219 (1): 22– 27. doi : 10.1016/S0008-8749(02)00579-8 . PMID 12473264 . 
  72. ↑ Kim HW, Greenburg AG (septiembre de 2004). "Transportadores artificiales de oxígeno como sustitutos de los glóbulos rojos: una revisión selectiva y estado actual". Artificial Organs . 28 (9): 813– 828. doi : 10.1111/j.1525-1594.2004.07345.x . PMID 15320945 . 
  73. ↑ Nelson DJ (1998). "Sangre y HemAssist™ (DCLHb): Un equipo terapéutico potencialmente complementario". En Chang TM (ed.). Sustitutos de la sangre: Principios, métodos, productos y ensayos clínicos . Vol. 2. Basilea: Karger. págs. 39–57 .  
  74. ↑ Burhop KE, Estep TE (2001). "Lesiones miocárdicas inducidas por hemoglobina" . Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology . 29 (2): 101– 106. doi : 10.1080/10731190108951271 . PMC 3555357 . 
  75. ↑ "30.º aniversario en la investigación de glóbulos rojos artificiales". Células artificiales, sustitutos de la sangre y biotecnología . 16 ( 1–3 ): 1–9 . 1 de enero de 1988. doi : 10.3109/10731198809132551 .
  76. ↑ Djordjevich L, Miller IF (mayo de 1980). "Eritrocitos sintéticos a partir de hemoglobina encapsulada en lípidos". Hematología experimental . 8 (5): 584– 592. PMID 7461058 . 
  77. ↑ Hu CM, Zhang L, Aryal S, Cheung C, Fang RH, Zhang L (julio de 2011). "Nanopartículas poliméricas camufladas con membrana eritrocitaria como plataforma de administración biomimética" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (27): 10980– 10985. Bibcode : 2011PNAS..10810980H . doi : 10.1073/pnas.1106634108 . PMC 3131364. PMID 21690347 .  
  78. ↑ Hammer DA, Robbins GP, Haun JB, Lin JJ, Qi W, Smith LA, et al. (1 de enero de 2008). "Leucopolímerosomas" . Faraday Discussions . 139 : 129–41 , discusión 213–28, 419–20 . Bibcode : 2008FaDi..139..129H . doi : 10.1039/B717821B . PMC 2714229. PMID 19048993 .   
  79. 1 2 3 "Evolución celular artificial programable" (PACE)" . Consorcio PACE.
  80. ↑ "La máquina omega | John S. McCaskill | John McCaskill" . homepage.ruhr-uni-bochum.de . Consultado el 28 de mayo de 2026 .
  81. ↑ "Centro Europeo de Tecnologías Vivas" . Centro Europeo de Tecnologías Vivas. Archivado del original el 14 de diciembre de 2011.
  82. ↑ "Agentes electrónicos químicamente reactivos a microescala" . Universidad Ruhr de Bochum.
  83. ↑ Kleiner, Kurt (25 de agosto de 2022). "Lograr que los chips de computadora actúen más como células cerebrales" . Knowable Magazine . doi : 10.1146/knowable-082422-1 . Consultado el 23 de septiembre de 2022 .
  84. ^ Keene, Scott T.; Lubrano, Claudia; Kazemzadeh, Setareh; Melianas, Armantas; Tuchman, Yaakov; Polino, Giuseppina; Scognamiglio, Paola; Ciná, Lucio; Salleo, Alberto; van de Burgt, Yoeri; Santoro, Francesca (septiembre de 2020). "Una sinapsis biohíbrida con plasticidad mediada por neurotransmisores" . Materiales de la naturaleza . 19 (9): 969– 973. Bibcode : 2020NatMa..19..969K . doi : 10.1038/s41563-020-0703-y . ISSN 1476-4660 . PMID 32541935 . S2CID 219691307 .   
    • Comunicado de prensa de la universidad: "Investigadores desarrollan una sinapsis artificial que funciona con células vivas" . Universidad de Stanford a través de medicalxpress.com . Consultado el 23 de septiembre de 2022 .
  85. ↑ "Una neurona artificial intercambia dopamina con células cerebrales de rata como si fuera real" . New Scientist . Consultado el 16 de septiembre de 2022 .
  86. ^ Wang, Ting; Wang, Ming; Wang, Jianwu; Yang, Le; Ren, Xueyang; Canción, pandilla; Chen, Shisheng; Yuan, Yuehui; Liu, Ruiqing; Pan, Liang; Li, Zheng; Leow, Wan Ru; Luo, Yifei; Ji, Shaobo; Cui, Zequán; Él, Ke; Zhang, Fei Long; Lv, Fengting; Tian, ​​Yuanyuan; Cai, Kaiyu; Yang, Bowen; Niu, Jingyi; Zou, Haochen; Liu, Songrui; Xu, Guoliang; Fan, Xing; Hu, Benhui; Loh, Xian Jun; Wang, Lianhui; Chen, Xiaodong (8 de agosto de 2022). "Una neurona artificial mediada químicamente" . Electrónica de la naturaleza . 5 (9): 586– 595. doi : 10.1038/s41928-022-00803-0 . hdl : 10356/163240 . ISSN 2520-1131 . S2CID 251464760 .  
  87. ↑ «Científicos crean dispositivos diminutos que funcionan como el cerebro humano» . The Independent . 20 de abril de 2020. Archivado del original el 24 de abril de 2020. Consultado el 17 de mayo de 2020 .
  88. ↑ "Investigadores presentan dispositivos electrónicos que imitan el cerebro humano para un aprendizaje eficiente" . phys.org . Archivado del original el 28 de mayo de 2020. Consultado el 17 de mayo de 2020 .
  89. ↑ Fu, Tianda; Liu, Xiaomeng; Gao, Hongyan; Ward, alegría E.; Liu, Xiaorong; Yin, Bing; Wang, Zhongrui; Zhuo, Ye; Walker, David JF; Josué Yang, J.; Chen, Jianhan; Loveley, Derek R.; Yao, junio (20 de abril de 2020). "Memristores de biovoltaje bioinspirados" . Comunicaciones de la naturaleza . 11 (1): 1861. Bibcode : 2020NatCo..11.1861F . doi : 10.1038/s41467-020-15759-y . PMC 7171104 . PMID 32313096 .  
  90. ↑ Bolakhe, Saugat. "Robot Lego con un 'cerebro' orgánico aprende a navegar por un laberinto" . Scientific American . Consultado el 1 de febrero de 2022 .
  91. ↑ Krauhausen, Imke; Koutsouras, Dimitrios A.; Melianas, Armantas; Keene, Scott T.; Lieberth, Katharina; Ledanseur, Hadrien; Sheelamanthula, Rajendar; Giovannitti, Alejandro; Torricelli, Fabricio; Mcculloch, Iain; Blom, Paul WM; Salleo, Alberto; Burgt, Yoeri van de; Gkoupidenis, Paschalis (diciembre de 2021). "Electrónica neuromórfica orgánica para la integración y el aprendizaje sensoriomotor en robótica" . Avances científicos . 7 (50) eabl5068. Código Bib : 2021SciA....7.5068K . doi : 10.1126/sciadv.abl5068 . hdl : 10754/673986 . PMC 8664264 . PMID 34890232 . S2CID 245046482 .   
  92. ^ Sarkar, Tanmoy; Lieberth, Katharina; Pavlou, Aristea; Franco, Tomás; Mailaender, Volker; McCulloch, Iain; Blom, Paul WM; Torriccelli, Fabrizio; Gkoupidenis, Paschalis (7 de noviembre de 2022). "Una neurona artificial orgánica para detección neuromórfica in situ y biointerconexión" . Electrónica de la naturaleza . 5 (11): 774– 783. doi : 10.1038/s41928-022-00859-y . hdl : 10754/686016 . ISSN 2520-1131 . S2CID 253413801 .  
  93. ↑ "Las neuronas artificiales emulan a sus contrapartes biológicas para permitir un funcionamiento sinérgico" . Nature Electronics . 5 (11): 721–722 . 10 de noviembre de 2022. doi : 10.1038/s41928-022-00862-3 . ISSN 2520-1131 . S2CID 253469402 .  
  94. 1 2 3 Grote M (septiembre de 2011). "Jeewanu, o las 'partículas de la vida'. El enfoque de Krishna Bahadur en la investigación del origen de la vida del siglo XX". Journal of Biosciences . 36 (4): 563– 570. doi : 10.1007/s12038-011-9087-0 . PMID 21857103. S2CID 19551399 .  
  95. ↑ Caren LD, Ponnamperuma C (1967). Una revisión de algunos experimentos sobre la síntesis de 'Jeewanu'. Memorando Técnico X-1439 de la NASA. Administración Nacional de Aeronáutica y del Espacio. CiteSeerX 10.1.1.691.9322 . OCLC 761398715 .  
  96. ↑ "Ingenieros crearon células cibernéticas" . Popular Mechanics . 11 de enero de 2023. Consultado el 13 de enero de 2023 .
  97. ↑ "«Las bacterias cibernéticas generan combustible verde a partir de la luz solar» . BBC News . 22 de agosto de 2017. Consultado el 13 de enero de 2023 .
  98. ^ Peplow, Mark (17 de octubre de 2005). "Las células cyborg detectan la humedad" . Naturaleza . doi : 10.1038/noticias051017-3 . ISSN 1476-4687 . 
  99. ↑ Berry, Vikas; Saraf, Ravi F. (2005-10-21). "Autoensamblaje de nanopartículas en bacterias vivas: una vía para fabricar dispositivos electrónicos" . Angewandte Chemie International Edition . 44 (41): 6668– 6673. Bibcode : 2005ACIE...44.6668B . doi : 10.1002/anie.200501711 . ISSN 1433-7851 . PMID 16215974. S2CID 15662656 .   
  100. ↑ "Las bacterias cibernéticas superan a las plantas en la transformación de la luz solar en compuestos útiles (video)" . Sociedad Química Estadounidense . Consultado el 13 de enero de 2023 .
  101. ↑ Sakimoto, Kelsey K.; Wong, Andrew Barnabas; Yang, Peidong (2016-01-01). "Autofotosensibilización de bacterias no fotosintéticas para la producción de compuestos químicos a partir de energía solar" . Science . 351 ( 6268): 74– 77. Bibcode : 2016Sci...351...74S . doi : 10.1126/science.aad3317 . ISSN 0036-8075 . PMID 26721997. S2CID 206642914 .   
  102. ↑ Kornienko, Nikolay; Sakimoto, Kelsey K.; Herlihy, David M.; Nguyen, Son C.; Alivisatos, A. Paul; Harris, Charles. B.; Schwartzberg, Adam; Yang, Peidong (2016-10-18). "Elucidación espectroscópica de la transferencia de energía en organismos híbridos inorgánicos-biológicos para la producción solar a química" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 113 (42): 11750– 11755. Bibcode : 2016PNAS..11311750K . doi : 10.1073/pnas.1610554113 . ISSN 0027-8424 . PMC 5081607. PMID 27698140 .   
  103. ↑ Contreras-Llano, Luis E.; Liu, Yu-Han; Henson, Tanner; Meyer, Conary C.; Baghdasaryan, Ofelya; Khan, Shahid; Lin, Chi-Long; Wang, Aijun; Hu, Che-Ming J.; Tan, Cheemeng (2023-01-11). " Ingeniería de bacterias cíborg a través de hidrogelación intracelular" . Advanced Science . 10 (9) 2204175. Bibcode : 2023AdvSc..1004175C . doi : 10.1002/advs.202204175 . ISSN 2198-3844 . PMC 10037956. PMID 36628538. S2CID 255593443 .