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Célula artificial

Una célula artificial , célula sintética o célula mínima es una partícula diseñada que imita una o varias funciones de una célula biológica . A menudo, las células artificiales ...

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Una célula artificial , célula sintética o célula mínima es una partícula diseñada que imita una o varias funciones de una célula biológica . A menudo, las células artificiales son membranas biológicas o poliméricas que encierran materiales biológicamente activos. [1] Como tales, los liposomas , los polimerosomas , las nanopartículas , las microcápsulas y una serie de otras partículas pueden calificarse como células artificiales.

Los términos "célula artificial" y "célula sintética" se utilizan en una variedad de campos diferentes y pueden tener diferentes significados, como también se refleja en las diferentes secciones de este artículo. Algunas definiciones más estrictas se basan en el supuesto de que el término "célula" se relaciona directamente con las células biológicas y que, por lo tanto, estas estructuras tienen que estar vivas (o ser parte de un organismo vivo) y, además, que el término "artificial" implica que estas estructuras se construyen artificialmente desde abajo hacia arriba, es decir, a partir de componentes básicos. Como tal, en el área de la biología sintética , una célula artificial puede entenderse como una célula hecha completamente sintéticamente que puede capturar energía , mantener gradientes iónicos , contener macromoléculas , así como almacenar información y tener la capacidad de replicarse . [2] Este tipo de célula artificial aún no se ha fabricado.

Sin embargo, en otros casos, el término “artificial” no implica que toda la estructura sea hecha por el hombre, sino que puede referirse a la idea de que ciertas funciones o estructuras de las células biológicas pueden modificarse, simplificarse, reemplazarse o complementarse con una entidad sintética.

En otros campos, el término "célula artificial" puede referirse a cualquier compartimento que se parezca un poco a una célula biológica en tamaño o estructura, pero que esté hecho sintéticamente, o incluso hecho completamente a partir de componentes no biológicos. El término "célula artificial" también se utiliza para estructuras con aplicaciones directas, como compartimentos para la administración de fármacos. La microencapsulación permite el metabolismo dentro de la membrana, el intercambio de moléculas pequeñas y la prevención del paso de sustancias grandes a través de ella. [3] [4] Las principales ventajas de la encapsulación incluyen un mejor mimetismo en el cuerpo, una mayor solubilidad de la carga y una disminución de las respuestas inmunitarias . Cabe destacar que las células artificiales han tenido éxito clínico en la hemoperfusión . [5]

Ingeniería de abajo hacia arriba de células artificiales vivas

Diagrama de vesículas lipídicas que muestra una solución de biomoléculas (puntos verdes) atrapadas en el interior de la vesícula.

El patólogo alemán Rudolf Virchow propuso la idea de que no sólo la vida surge de las células, sino que cada célula proviene de otra célula; " Omnis cellula e cellula ". [6] Hasta ahora, la mayoría de los intentos de crear una célula artificial sólo han creado un paquete que puede imitar ciertas tareas de la célula. Los avances en las reacciones de transcripción y traducción a distancia de las células permiten la expresión de muchos genes , pero estos esfuerzos están lejos de producir una célula completamente operativa.

Un enfoque de abajo hacia arriba para construir una célula artificial implicaría la creación de una protocélula de novo , completamente a partir de materiales no vivos. Como implica el término "célula", un requisito previo es la generación de algún tipo de compartimento que defina una unidad celular individual. Las membranas de fosfolípidos son una opción obvia como límites de compartimentación, [7] ya que actúan como barreras selectivas en todas las células biológicas vivas. Los científicos pueden encapsular biomoléculas en vesículas de fosfolípidos del tamaño de una célula y, al hacerlo, observar que estas moléculas actúan de manera similar a como lo hacen en las células biológicas y, por lo tanto, recrear ciertas funciones celulares. [8] De manera similar, los bloques de construcción biológicos funcionales se pueden encapsular en estos compartimentos lipídicos para lograr la síntesis de células artificiales (por rudimentarias que sean).

Se propone crear una vesícula de bicapa de fosfolípidos con ADN capaz de autorreproducirse utilizando información genética sintética. Los tres elementos principales de tales células artificiales son la formación de una membrana lipídica , la replicación de ADN y ARN a través de un proceso de plantilla y la recolección de energía química para el transporte activo a través de la membrana. [9] [10] Los principales obstáculos previstos y encontrados con esta protocélula propuesta son la creación de un ADN sintético mínimo que contenga toda la información suficiente para la vida y la reproducción de componentes no genéticos que son integrales en el desarrollo celular, como la autoorganización molecular. [11] Sin embargo, se espera que este tipo de enfoque de abajo hacia arriba proporcione información sobre las cuestiones fundamentales de las organizaciones a nivel celular y los orígenes de la vida biológica. Hasta ahora, no se ha sintetizado ninguna célula completamente artificial capaz de autorreproducirse utilizando las moléculas de la vida, y este objetivo aún está en un futuro lejano, aunque varios grupos están trabajando actualmente para lograrlo. [12]

Otro método propuesto para crear una protocélula se asemeja más a las condiciones que se cree que estuvieron presentes durante la evolución, conocidas como la sopa primordial. Se podrían encapsular varios polímeros de ARN en vesículas y, en condiciones límite tan pequeñas, se podrían probar reacciones químicas. [13]

Ética y controversia

La investigación sobre protocélulas ha generado controversia y opiniones encontradas, incluidas críticas por la vaga definición de "vida artificial". [14] La creación de una unidad básica de vida es la preocupación ética más apremiante. [15] La preocupación más extendida sobre las protocélulas es su posible amenaza para la salud humana y el medio ambiente a través de su replicación descontrolada. Sin embargo, es mucho más probable que las células artificiales creadas mediante un enfoque de arriba hacia abajo, o cualquier otra forma manipulada de células vivas existentes, puedan existir y reproducirse fuera de un laboratorio y, por lo tanto, representen una amenaza.

Comunidad de investigación internacional

A mediados de la década de 2010, la comunidad científica comenzó a reconocer la necesidad de unificar el campo de la investigación de células sintéticas, reconociendo que la tarea de construir un organismo vivo completo a partir de componentes no vivos estaba más allá de los recursos de un solo país. [16]

En 2017, se inició la colaboración internacional de investigación a gran escala Build-a-Cell, financiada por la NSF, para la construcción de células vivas sintéticas. [17] Build-a-Cell ha llevado a cabo nueve eventos de talleres interdisciplinarios, abiertos a todos los interesados, para discutir y guiar el futuro de la comunidad de células sintéticas. Build-a-Cell fue seguido por organizaciones nacionales de células sintéticas en varios otros países. Esas organizaciones nacionales incluyen FabriCell, [18] MaxSynBio [19] y BaSyC. [20] Los esfuerzos europeos en materia de células sintéticas se unificaron en 2019 como iniciativa SynCellEU. [21]

Enfoque de arriba hacia abajo para crear una célula viva mínima

Los miembros del Instituto J. Craig Venter han utilizado un enfoque computacional de arriba hacia abajo para eliminar genes de un organismo vivo hasta un conjunto mínimo de genes. [22] En 2010, el equipo logró crear una cepa replicante (llamada Mycoplasma laboratorium ) de Mycoplasma mycoides utilizando ADN creado sintéticamente considerado como el requisito mínimo para la vida que se insertó en una bacteria genómicamente vacía. [22] Se espera que el proceso de biosíntesis de arriba hacia abajo permita la inserción de nuevos genes que realizarían funciones rentables como la generación de hidrógeno para combustible o la captura del exceso de dióxido de carbono en la atmósfera. [15] Las innumerables redes reguladoras, metabólicas y de señalización no están completamente caracterizadas. Estos enfoques de arriba hacia abajo tienen limitaciones para la comprensión de la regulación molecular fundamental, ya que los organismos hospedadores tienen una composición molecular compleja e incompletamente definida. [23] En 2019 se publicó un modelo computacional completo de todas las vías en la célula Mycoplasma Syn3.0, lo que representa el primer modelo in silico completo para un organismo mínimo vivo. [24]

Grandes empresas, como ExxonMobil , que se ha asociado con Synthetic Genomics Inc. (la propia empresa de biosintéticos de Craig Venter) en el desarrollo de combustible a partir de algas, han realizado fuertes inversiones en biología. [25]

A partir de 2016, Mycoplasma genitalium es el único organismo utilizado como punto de partida para la ingeniería de una célula mínima, ya que tiene el genoma más pequeño conocido que se puede cultivar en condiciones de laboratorio; la variedad de tipo salvaje tiene 482, y la eliminación de exactamente 100 genes considerados no esenciales dio como resultado una cepa viable con tasas de crecimiento mejoradas. La Escherichia coli de genoma reducido se considera más útil, y se han desarrollado cepas viables con el 15% del genoma eliminado. [26] : 29–30 

Se ha creado una variación de una célula artificial en la que se introdujo un genoma completamente sintético en células huésped vaciadas genómicamente. [22] Aunque no es completamente artificial porque se conservan los componentes citoplasmáticos así como la membrana de la célula huésped, la célula diseñada está bajo el control de un genoma sintético y es capaz de replicarse .

Células artificiales para aplicaciones médicas

Dos tipos de células artificiales, una cuyo contenido debe permanecer en el interior y la otra para administrar medicamentos y difundir el contenido.
Célula artificial estándar (arriba) y célula artificial de administración de fármacos (abajo).

Historia

En la década de 1960, Thomas Chang desarrolló microcápsulas que más tarde llamaría "células artificiales", ya que eran compartimentos del tamaño de una célula fabricados con materiales artificiales. [27] Estas células consistían en membranas ultrafinas de nailon, colodión o proteína reticulada cuyas propiedades semipermeables permitían la difusión de pequeñas moléculas dentro y fuera de la célula. Estas células tenían un tamaño micrométrico y contenían células , enzimas , hemoglobina , materiales magnéticos, adsorbentes y proteínas . [3]

Las células artificiales posteriores han variado sus dimensiones desde cientos de micrómetros hasta nanométricas y pueden transportar microorganismos, vacunas , genes , fármacos, hormonas y péptidos . [3] El primer uso clínico de las células artificiales fue en la hemoperfusión mediante la encapsulación de carbón activado . [28]

En la década de 1970, los investigadores pudieron introducir enzimas, proteínas y hormonas en microcápsulas biodegradables, lo que más tarde condujo al uso clínico en enfermedades como el síndrome de Lesch-Nyhan . [29] Aunque la investigación inicial de Chang se centró en los glóbulos rojos artificiales , solo a mediados de la década de 1990 se desarrollaron los glóbulos rojos artificiales biodegradables. [30] Las células artificiales en encapsulación celular biológica se utilizaron por primera vez en la clínica en 1994 para el tratamiento de un paciente diabético [31] y desde entonces se han encapsulado otros tipos de células como los hepatocitos , las células madre adultas y las células modificadas genéticamente y se están estudiando para su uso en la regeneración de tejidos. [32] [33]

Materiales

Diferentes tipos de membranas celulares artificiales.
Tipos representativos de membranas celulares artificiales.

Las membranas para células artificiales pueden estar hechas de polímeros simples , proteínas reticuladas, membranas lipídicas o complejos polímero-lípido. Además, las membranas pueden diseñarse para presentar proteínas de superficie como albúmina , antígenos , portadores de Na/K-ATPasa o poros como canales iónicos . Los materiales comúnmente utilizados para la producción de membranas incluyen polímeros de hidrogel como alginato , celulosa y polímeros termoplásticos como metacrilato de hidroxietilo-metacrilato de metilo (HEMA-MMA), poliacrilonitrilo-cloruro de polivinilo (PAN-PVC), así como variaciones de los mencionados anteriormente. [4] El material utilizado determina la permeabilidad de la membrana celular, que para el polímero depende de que sea importante para determinar la difusión adecuada de nutrientes, desechos y otras moléculas críticas. Los polímeros hidrófilos tienen el potencial de ser biocompatibles y pueden fabricarse en una variedad de formas que incluyen micelas de polímero , mezclas sol-gel , mezclas físicas y partículas reticuladas y nanopartículas. [4] Los polímeros sensibles a estímulos que reaccionan a cambios de pH o temperatura son de especial interés para su uso en la administración dirigida. Estos polímeros pueden administrarse en forma líquida a través de una inyección macroscópica y solidificarse o gelificarse in situ debido a la diferencia de pH o temperatura. Las preparaciones de nanopartículas y liposomas también se utilizan de forma rutinaria para la encapsulación y administración de materiales. Una ventaja importante de los liposomas es su capacidad de fusionarse con las membranas de las células y los orgánulos .

Preparación

Se han desarrollado muchas variantes para la preparación y encapsulación de células artificiales. Normalmente, se sintetizan vesículas como nanopartículas , polímerosomas o liposomas . Normalmente, se elabora una emulsión mediante el uso de equipos de alta presión, como un homogeneizador de alta presión o un microfluidizador. A continuación, también se describen dos métodos de microencapsulación para nitrocelulosa.

Homogeneización a alta presión

En un homogeneizador de alta presión, dos líquidos en suspensión de aceite/líquido pasan a través de un pequeño orificio bajo una presión muy alta. Este proceso divide los productos y permite la creación de partículas extremadamente finas, de hasta 1 nm.

Microfluidización

Esta técnica utiliza un microfluidizador patentado para obtener una mayor cantidad de suspensiones homogéneas que pueden crear partículas más pequeñas que los homogeneizadores. Primero se utiliza un homogeneizador para crear una suspensión gruesa que luego se bombea al microfluidizador a alta presión. Luego, el flujo se divide en dos corrientes que reaccionarán a velocidades muy altas en una cámara de interacción hasta que se obtenga el tamaño de partícula deseado. [34] Esta técnica permite la producción a gran escala de liposomas de fosfolípidos y posteriores nanoencapsulaciones de material.

Método de caída

En este método, una solución celular se incorpora gota a gota a una solución de colodión de nitrato de celulosa. A medida que la gota se desplaza a través del colodión, se recubre con una membrana gracias a las propiedades de polimerización interfacial del colodión. Posteriormente, la célula se deposita en parafina, donde se fija la membrana, que luego se suspende utilizando una solución salina. El método de la gota se utiliza para la creación de células artificiales de gran tamaño que encapsulan células biológicas, células madre y células madre modificadas genéticamente.

Método de emulsión

El método de emulsión se diferencia en que el material a encapsular suele ser más pequeño y se coloca en el fondo de una cámara de reacción donde se añade el colodión en la parte superior y se centrifuga o se remueve de alguna otra manera para crear una emulsión. Luego, el material encapsulado se dispersa y se suspende en una solución salina.

Relevancia clínica

Liberación y administración de fármacos

Las células artificiales que se utilizan para la administración de fármacos se diferencian de otras células artificiales en que su contenido está destinado a difundirse fuera de la membrana o ser engullido y digerido por una célula huésped diana. A menudo se utilizan células artificiales de membrana lipídica submicrónicas que pueden denominarse nanocápsulas, nanopartículas, polimerosomas u otras variaciones del término. [35]

Se ha desarrollado un sistema sensible a la temperatura para utilizar termómetros de ARN para controlar el momento y la ubicación de la liberación de la carga de las células artificiales. [36] Esto se hace haciendo que las células artificiales expresen una proteína formadora de poros ( alfa hemolisina ) bajo el control de un termómetro de ARN, lo que permite que la liberación de la carga se acople a los cambios de temperatura. [36]

Terapia enzimática

La terapia enzimática se está estudiando activamente para las enfermedades metabólicas genéticas en las que una enzima está sobreexpresada, subexpresada, defectuosa o no está presente en absoluto. En el caso de subexpresión o expresión de una enzima defectuosa , se introduce una forma activa de la enzima en el cuerpo para compensar el déficit. Por otro lado, una sobreexpresión enzimática puede contrarrestarse mediante la introducción de una enzima no funcional competidora; es decir, una enzima que metabolice el sustrato en productos no activos. Cuando se colocan dentro de una célula artificial, las enzimas pueden llevar a cabo su función durante un período mucho más largo en comparación con las enzimas libres [3] y pueden optimizarse aún más mediante la conjugación de polímeros. [37]

La primera enzima estudiada bajo encapsulación de células artificiales fue la asparaginasa para el tratamiento del linfosarcoma en ratones. Este tratamiento retrasó la aparición y el crecimiento del tumor . [38] Estos hallazgos iniciales llevaron a una mayor investigación en el uso de células artificiales para la administración de enzimas en melanomas dependientes de tirosina . [39] Estos tumores tienen una mayor dependencia de la tirosina que las células normales para el crecimiento, y la investigación ha demostrado que la reducción de los niveles sistémicos de tirosina en ratones puede inhibir el crecimiento de los melanomas. [40] El uso de células artificiales en la administración de tirosinasa ; una enzima que digiere la tirosina, permite una mejor estabilidad de la enzima y se muestra eficaz en la eliminación de tirosina sin los efectos secundarios graves asociados con la privación de tirosina en la dieta. [41]

La terapia enzimática con células artificiales también es de interés para la activación de profármacos como la ifosfamida en ciertos tipos de cáncer. Las células artificiales que encapsulan la enzima citocromo p450 que convierte este profármaco en el fármaco activo se pueden adaptar para que se acumulen en el carcinoma pancreático o implantar las células artificiales cerca del sitio del tumor. Aquí, la concentración local de la ifosfamida activada será mucho mayor que en el resto del cuerpo, previniendo así la toxicidad sistémica . [42] El tratamiento tuvo éxito en animales [43] y mostró una duplicación de las supervivencias medias entre los pacientes con cáncer de páncreas en etapa avanzada en ensayos clínicos de fase I/II, y una triplicación de la tasa de supervivencia a un año. [42]

Terapia génica

En el tratamiento de enfermedades genéticas, la terapia génica tiene como objetivo insertar, alterar o eliminar genes dentro de las células de un individuo afectado. La tecnología depende en gran medida de vectores virales , lo que genera inquietudes sobre la mutagénesis insercional y la respuesta inmunitaria sistémica que han provocado muertes humanas [44] [45] y el desarrollo de leucemia [46] [47] en ensayos clínicos. Eludir la necesidad de vectores mediante el uso de ADN desnudo o plasmídico como su propio sistema de administración también plantea problemas como la baja eficiencia de transducción y la mala focalización tisular cuando se administra sistémicamente. [4]

Se han propuesto células artificiales como un vector no viral mediante el cual se encapsulan e implantan células no autólogas modificadas genéticamente para administrar proteínas recombinantes in vivo . [48] Se ha demostrado que este tipo de inmunoaislamiento es eficaz en ratones mediante la administración de células artificiales que contienen hormona de crecimiento de ratón , lo que rescató un retraso del crecimiento en ratones mutantes. [49] Se han avanzado algunas estrategias hasta los ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del cáncer de páncreas , la esclerosis lateral y el control del dolor. [4]

Hemoperfusión

El primer uso clínico de células artificiales fue en la hemoperfusión mediante la encapsulación de carbón activado . [28] El carbón activado tiene la capacidad de adsorber muchas moléculas grandes y desde hace mucho tiempo se sabe que tiene la capacidad de eliminar sustancias tóxicas de la sangre en caso de intoxicación o sobredosis accidental. Sin embargo, la perfusión mediante la administración directa de carbón es tóxica, ya que provoca embolias y daños en las células sanguíneas, seguidos de su eliminación por las plaquetas. [50] Las células artificiales permiten que las toxinas se difundan en la célula mientras mantienen la carga peligrosa dentro de su membrana ultrafina. [28]

La hemoperfusión de células artificiales se ha propuesto como una opción de desintoxicación menos costosa y más eficiente que la hemodiálisis , [3] en la que el filtrado de la sangre se lleva a cabo solo a través de la separación por tamaño mediante una membrana física. En la hemoperfusión, miles de células artificiales adsorbentes se retienen dentro de un pequeño recipiente mediante el uso de dos pantallas en cada extremo a través de las cuales se perfunde la sangre del paciente . A medida que la sangre circula, las toxinas o los medicamentos se difunden en las células y son retenidos por el material absorbente. Las membranas de las células artificiales son mucho más delgadas que las utilizadas en diálisis y su pequeño tamaño significa que tienen una gran área de superficie de membrana . Esto significa que una porción de célula puede tener una transferencia de masa teórica que es cien veces mayor que la de una máquina de riñón artificial completa. [3] El dispositivo se ha establecido como un método clínico de rutina para pacientes tratados por envenenamiento accidental o suicida, pero también se ha introducido como terapia en insuficiencia hepática y renal al llevar a cabo parte de la función de estos órganos. [3] También se ha propuesto la hemoperfusión de células artificiales para su uso en inmunoadsorción a través de la cual se pueden eliminar anticuerpos del cuerpo mediante la unión de un material inmunoadsorbente como la albúmina en la superficie de las células artificiales. Este principio se ha utilizado para eliminar anticuerpos del grupo sanguíneo del plasma para el trasplante de médula ósea [51] y para el tratamiento de la hipercolesterolemia a través de anticuerpos monoclonales para eliminar las lipoproteínas de baja densidad . [52] La hemoperfusión es especialmente útil en países con una industria de fabricación de hemodiálisis débil, ya que los dispositivos tienden a ser más baratos allí y se utilizan en pacientes con insuficiencia renal .

Células encapsuladas

Esquema de células encapsuladas dentro de una membrana artificial.
Representación esquemática de células encapsuladas dentro de una membrana artificial.

El método más común de preparación de células artificiales es a través de la encapsulación celular . Las células encapsuladas se logran típicamente a través de la generación de gotitas de tamaño controlado a partir de una suspensión celular líquida que luego se solidifican o gelifican rápidamente para proporcionar estabilidad adicional. La estabilización se puede lograr a través de un cambio en la temperatura o mediante la reticulación del material. [4] El microambiente que ve una célula cambia tras la encapsulación. Normalmente pasa de estar en una monocapa a una suspensión en un andamio de polímero dentro de una membrana polimérica. Un inconveniente de la técnica es que encapsular una célula disminuye su viabilidad y capacidad de proliferar y diferenciarse. [53] Además, después de algún tiempo dentro de la microcápsula, las células forman grupos que inhiben el intercambio de oxígeno y desechos metabólicos, [54] lo que lleva a la apoptosis y la necrosis , lo que limita la eficacia de las células y activa el sistema inmunológico del huésped . Las células artificiales han tenido éxito para trasplantar una serie de células, incluidos los islotes de Langerhans para el tratamiento de la diabetes , [55] células paratiroideas y células de la corteza suprarrenal.

Hepatocitos encapsulados

La escasez de donantes de órganos hace que las células artificiales sean actores clave en terapias alternativas para la insuficiencia hepática . El uso de células artificiales para el trasplante de hepatocitos ha demostrado viabilidad y eficacia en la provisión de función hepática en modelos de enfermedad hepática animal y dispositivos de hígado bioartificial . [56] La investigación surgió de experimentos en los que los hepatocitos se adhirieron a la superficie de un microportador [57] y ha evolucionado en hepatocitos que están encapsulados en una matriz tridimensional en microgotas de alginato cubiertas por una capa exterior de polilisina . Una ventaja clave de este método de administración es la elusión de la terapia de inmunosupresión durante la duración del tratamiento. Se han propuesto encapsulaciones de hepatocitos para su uso en un hígado bioartificial . El dispositivo consiste en una cámara cilíndrica incrustada con hepatocitos aislados a través de la cual el plasma del paciente circula extracorpóreamente en un tipo de hemoperfusión . Debido a que las microcápsulas tienen una alta relación área de superficie a volumen , proporcionan una gran superficie para la difusión del sustrato y pueden acomodar una gran cantidad de hepatocitos. El tratamiento a ratones con insuficiencia hepática inducida mostró un aumento significativo en la tasa de supervivencia. [56] Los sistemas de hígado artificial aún están en desarrollo temprano, pero muestran potencial para pacientes que esperan un trasplante de órgano o mientras el hígado de un paciente se regenera lo suficiente para reanudar la función normal. Hasta ahora, los ensayos clínicos que utilizan sistemas de hígado artificial y trasplante de hepatocitos en enfermedades hepáticas en etapa terminal han demostrado una mejora de los marcadores de salud, pero aún no han mejorado la supervivencia. [58] La corta longevidad y la agregación de hepatocitos artificiales después del trasplante son los principales obstáculos encontrados. Los hepatocitos coencapsulados con células madre muestran una mayor viabilidad en cultivo y después de la implantación [59] y la implantación de células madre artificiales solas también ha demostrado regeneración hepática. [60] Como tal, ha surgido interés en el uso de células madre para encapsulación en medicina regenerativa .

Células bacterianas encapsuladas

La ingestión oral de colonias de células bacterianas vivas se ha propuesto y actualmente se utiliza en terapia para la modulación de la microflora intestinal , [61] prevención de enfermedades diarreicas , [62] tratamiento de infecciones por H. Pylori , inflamaciones atópicas, [63] intolerancia a la lactosa [64] y modulación inmunológica , [65] entre otras. El mecanismo de acción propuesto no se entiende completamente, pero se cree que tiene dos efectos principales. El primero es el efecto nutricional, en el que las bacterias compiten con las bacterias productoras de toxinas. El segundo es el efecto sanitario, que estimula la resistencia a la colonización y estimula la respuesta inmunológica . [4] La administración oral de cultivos bacterianos es a menudo un problema porque son el objetivo del sistema inmunológico y a menudo se destruyen cuando se toman por vía oral. Las células artificiales ayudan a abordar estos problemas al proporcionar mimetismo en el cuerpo y liberación selectiva o de largo plazo, aumentando así la viabilidad de las bacterias que llegan al sistema gastrointestinal . [4] Además, la encapsulación de células bacterianas vivas se puede diseñar para permitir la difusión de pequeñas moléculas, incluidos péptidos, en el cuerpo con fines terapéuticos. [4] Las membranas que han demostrado ser exitosas para la administración bacteriana incluyen acetato de celulosa y variantes de alginato . [4] Otros usos que han surgido de la encapsulación de células bacterianas incluyen protección contra el ataque de M. tuberculosis [66] y regulación positiva de células secretoras de Ig del sistema inmunológico. [67] La ​​tecnología está limitada por el riesgo de infecciones sistémicas, actividades metabólicas adversas y el riesgo de transferencia genética. [4] Sin embargo, el mayor desafío sigue siendo la administración de suficientes bacterias viables al sitio de interés. [4]

Células sanguíneas artificiales como transportadoras de oxígeno

Los transportadores de oxígeno de tamaño nanométrico se utilizan como un tipo de sustitutos de los glóbulos rojos , aunque carecen de otros componentes de los glóbulos rojos. Están compuestos por un polímero sintético o una membrana artificial que rodea la hemoglobina animal, humana o recombinante purificada . [68] En general, la administración de hemoglobina sigue siendo un desafío porque es altamente tóxica cuando se administra sin ninguna modificación. En algunos ensayos clínicos, se han observado efectos vasopresores. [69] [70]

Glóbulos rojos artificiales

El interés de la investigación en el uso de células artificiales para la sangre surgió después del pánico por el SIDA en los años 80. Además de evitar la transmisión potencial de enfermedades, los glóbulos rojos artificiales son deseables porque eliminan los inconvenientes asociados con las transfusiones de sangre alogénica, como la tipificación sanguínea, las reacciones inmunes y su corta vida útil de almacenamiento de 42 días. Un sustituto de la hemoglobina se puede almacenar a temperatura ambiente y no bajo refrigeración durante más de un año. [3] Se han hecho intentos para desarrollar un glóbulo rojo funcional completo que comprenda carbónico no solo un transportador de oxígeno sino también las enzimas asociadas con la célula. El primer intento se realizó en 1957 reemplazando la membrana del glóbulo rojo por una membrana polimérica ultradelgada [71] que fue seguida por la encapsulación a través de una membrana lipídica [72] y más recientemente una membrana polimérica biodegradable [3] Una membrana biológica de glóbulo rojo que incluya lípidos y proteínas asociadas también se puede utilizar para encapsular nanopartículas y aumentar el tiempo de residencia in vivo al evitar la captación de macrófagos y la depuración sistémica. [73]

Leucopolimerosomas artificiales

Un leucopolimerosoma es un polimerosoma diseñado para tener las propiedades adhesivas de un leucocito . [74] Los polimerosomas son vesículas compuestas por una lámina bicapa que puede encapsular muchas moléculas activas, como fármacos o enzimas . Al agregar las propiedades adhesivas de un leucocito a sus membranas, se puede hacer que disminuyan su velocidad o rueden a lo largo de las paredes epiteliales dentro del sistema circulatorio de rápido flujo .

Tipos no convencionales de células artificiales

Célula artificial electrónica

El concepto de célula electrónica artificial se ha ampliado en una serie de tres proyectos de la UE coordinados por John McCaskill entre 2004 y 2015.

La Comisión Europea patrocinó el desarrollo del programa Programmable Artificial Cell Evolution (PACE) [75] entre 2004 y 2008, cuyo objetivo era sentar las bases para la creación de "entidades autónomas microscópicas autoorganizadas, autorreplicantes y evolutivas construidas a partir de sustancias orgánicas e inorgánicas simples que pueden programarse genéticamente para realizar funciones específicas" [75] para su eventual integración en sistemas de información. El proyecto PACE desarrolló la primera Omega Machine, un sistema de soporte vital microfluídico para células artificiales que podría complementar las funcionalidades químicas faltantes (como propusieron originalmente Norman Packard, Steen Rasmussen, Mark Beadau y John McCaskill). El objetivo final era lograr una célula híbrida evolutiva en un entorno programable complejo a microescala. Las funciones de la Omega Machine podrían entonces eliminarse paso a paso, lo que plantea una serie de desafíos evolutivos solucionables para la química de la célula artificial. El proyecto logró la integración química hasta el nivel de pares de las tres funciones principales de las células artificiales (un subsistema genético, un sistema de contención y un sistema metabólico), y generó nuevos entornos microfluídicos programables con resolución espacial para la integración de la contención y la amplificación genética. [75] El proyecto condujo a la creación del centro europeo para la tecnología viva. [76]

En 2007, tras esta investigación, John McCaskill propuso centrarse en una célula artificial complementada electrónicamente, denominada célula química electrónica. La idea clave era utilizar una matriz masivamente paralela de electrodos acoplados a circuitos electrónicos dedicados localmente, en una película delgada bidimensional, para complementar la funcionalidad química celular emergente. La información electrónica local que define los circuitos de conmutación y detección de electrodos podría servir como un genoma electrónico, complementando la información secuencial molecular en los protocolos emergentes. Una propuesta de investigación tuvo éxito con la Comisión Europea y un equipo internacional de científicos que se superponía parcialmente con el consorcio PACE comenzó a trabajar entre 2008 y 2012 en el proyecto Electronic Chemical Cells. El proyecto demostró, entre otras cosas, que el transporte local controlado electrónicamente de secuencias específicas podría utilizarse como un sistema de control espacial artificial para la proliferación genética de futuras células artificiales, y que los procesos centrales del metabolismo podrían ser administrados por matrices de electrodos adecuadamente revestidas.

La principal limitación de este enfoque, aparte de las dificultades iniciales para dominar la electroquímica y la electrocinética a microescala, es que el sistema electrónico está interconectado como una pieza rígida no autónoma de hardware macroscópico. En 2011, McCaskill propuso invertir la geometría de la electrónica y la química: en lugar de colocar sustancias químicas en un medio electrónico activo, colocar electrónica autónoma microscópica en un medio químico. Organizó un proyecto para abordar una tercera generación de células artificiales electrónicas a escala de 100 μm que pudieran autoensamblarse a partir de dos semiceldas "lablets" para encerrar un espacio químico interno y funcionar con la ayuda de electrónica activa alimentada por el medio en el que están inmersas. Estas células pueden copiar tanto su contenido electrónico como químico y serán capaces de evolucionar dentro de las limitaciones proporcionadas por sus bloques de construcción microscópicos presintetizados especiales. En septiembre de 2012 se comenzó a trabajar en este proyecto. [77]

Neuronas artificiales

Se están realizando investigaciones y desarrollos en neuronas artificiales físicas, orgánicas e inorgánicas.

Por ejemplo, algunas neuronas artificiales pueden recibir [78] [79] y liberar dopamina ( señales químicas en lugar de señales eléctricas) y comunicarse con células cerebrales y musculares naturales de ratas , con potencial para su uso en BCI / prótesis . [80] [81]

Los memristores biocompatibles de bajo consumo pueden permitir la construcción de neuronas artificiales que funcionan a voltajes de potenciales de acción biológicos y podrían utilizarse para procesar directamente señales de biodetección , para computación neuromórfica y/o comunicación directa con neuronas biológicas . [82] [83] [84]

Se han incorporado circuitos neuromórficos orgánicos hechos de polímeros , recubiertos con un gel rico en iones para permitir que un material lleve una carga eléctrica como las neuronas reales , en un robot, lo que le permite aprender sensoriomotoramente dentro del mundo real, en lugar de a través de simulaciones o virtualmente. [85] [86] Además, las neuronas artificiales de punta hechas de materia blanda (polímeros) pueden operar en entornos biológicamente relevantes y permitir la comunicación sinérgica entre los dominios artificiales y biológicos. [87] [88]

Jeewanu

Las protocélulas Jeewanu son partículas químicas sintéticas que poseen una estructura similar a la de las células y parecen tener algunas propiedades funcionales vivas. [89] Sintetizadas por primera vez en 1963 a partir de minerales simples y compuestos orgánicos básicos mientras se exponían a la luz solar , todavía se informa que tienen algunas capacidades metabólicas, la presencia de una membrana semipermeable , aminoácidos , fosfolípidos , carbohidratos y moléculas similares al ARN. [89] Sin embargo, la naturaleza y las propiedades del Jeewanu aún quedan por aclarar. [89] [90]

Células cyborg semiartificiales

Se ha utilizado una combinación de enfoques de biología sintética , nanotecnología y ciencia de los materiales para crear algunas iteraciones diferentes de células cyborg bacterianas. [91] [92] [93] Estos diferentes tipos de bacterias mejoradas mecánicamente se crean con los llamados principios de fabricación biónica que combinan células naturales con materiales abióticos. En 2005, investigadores del Departamento de Ingeniería Química de la Universidad de Nebraska, Lincoln crearon un sensor de humedad súper sensible recubriendo la bacteria Bacillus cereus con nanopartículas de oro, siendo los primeros en usar un microorganismo para hacer un dispositivo electrónico y presumiblemente la primera bacteria cyborg o circuito cellborg. [94] Investigadores del Departamento de Química de la Universidad de California, Berkeley publicaron una serie de artículos en 2016 que describen el desarrollo de bacterias cyborg capaces de recolectar luz solar de manera más eficiente que las plantas. [95] En el primer estudio, los investigadores indujeron la autofotosensibilización de una bacteria no fotosintética, Moorella thermoacetica , con nanopartículas de sulfuro de cadmio , lo que permitió la fotosíntesis de ácido acético a partir de dióxido de carbono . [96] Un artículo de seguimiento describió la elucidación del mecanismo de transferencia de electrones de semiconductor a bacteria que permite la transformación de dióxido de carbono y luz solar en ácido acético. [97] Científicos del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de California, Davis y Academia Sinica en Taiwán, desarrollaron un enfoque diferente para crear células cyborg ensamblando un hidrogel sintético dentro del citoplasma bacteriano de células de Escherichia coli volviéndolas incapaces de dividirse y haciéndolas resistentes a factores ambientales , antibióticos y alto estrés oxidativo . [98] La infusión intracelular de hidrogel sintético proporciona a estas células cyborg un citoesqueleto artificial y su tolerancia adquirida las coloca en una buena posición para convertirse en una nueva clase de sistemas de administración de fármacos ubicados entre los materiales sintéticos clásicos y los sistemas basados ​​en células.

Véase también

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