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inhibidor de la angiogénesis

Un inhibidor de la angiogénesis es una sustancia que inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ). Algunos inhibidores de la angiogénesis son endógenos y fo...

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Un inhibidor de la angiogénesis es una sustancia que inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ). Algunos inhibidores de la angiogénesis son endógenos y forman parte del control normal del organismo, mientras que otros se obtienen de forma exógena mediante fármacos o la dieta .

Si bien la angiogénesis es fundamental para la cicatrización de heridas y otros procesos beneficiosos, ciertos tipos de angiogénesis se asocian con el crecimiento de tumores malignos . Por ello, los inhibidores de la angiogénesis se han estudiado exhaustivamente para un posible tratamiento del cáncer . En el pasado, se creía que los inhibidores de la angiogénesis tenían el potencial de ser un tratamiento milagroso aplicable a muchos tipos de cáncer, pero en la práctica se han demostrado las limitaciones de la terapia antiangiogénica. [ 1 ] Actualmente, los inhibidores de la angiogénesis son reconocidos por su capacidad para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer [ 2 ] [ 3 ] al contrarrestar la anergia de las células endoteliales . Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan para tratar eficazmente la degeneración macular en el ojo y otras enfermedades que implican una proliferación de vasos sanguíneos. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Mecanismo de acción

Cuando un tumor estimula el crecimiento de nuevos vasos, se dice que ha experimentado un "interruptor angiogénico". El principal estímulo para este interruptor angiogénico parece ser la privación de oxígeno, aunque otros estímulos como la inflamación, las mutaciones oncogénicas y el estrés mecánico también pueden desempeñar un papel. El interruptor angiogénico conduce a la expresión tumoral de factores proangiogénicos y a una mayor vascularización tumoral. [ 7 ] Específicamente, las células tumorales liberan varios factores paracrinos proangiogénicos (incluyendo angiogenina , factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF ) y factor de crecimiento transformante-β ( TGF-β )). Estos estimulan la proliferación, migración e invasión de las células endoteliales , lo que resulta en nuevas estructuras vasculares que brotan de los vasos sanguíneos cercanos. [ 8 ] Las moléculas de adhesión celular , como las integrinas , son fundamentales para la unión y migración de las células endoteliales a la matriz extracelular . [ 7 ]

inhibición de la vía VEGF

La inhibición de la angiogénesis requiere tratamiento con factores antiangiogénicos o fármacos que reduzcan la producción de factores proangiogénicos, impidan su unión a sus receptores o bloqueen sus acciones. La inhibición de la vía del VEGF se ha convertido en el foco de la investigación sobre la angiogénesis, ya que aproximadamente el 60% de los tumores malignos expresan altas concentraciones de VEGF. Las estrategias para inhibir la vía del VEGF incluyen anticuerpos dirigidos contra el VEGF o el VEGFR, híbridos solubles de VEGFR/VEGFR e inhibidores de la tirosina quinasa . [ 7 ] [ 9 ] El inhibidor de la vía del VEGF más utilizado en el mercado actualmente es el bevacizumab . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] El bevacizumab se une al VEGF e inhibe su unión a los receptores del VEGF. [ 13 ] [ 14 ]

Regulación endógena

La angiogénesis está regulada por la actividad de estimuladores e inhibidores endógenos. Los inhibidores endógenos, presentes de forma natural en el organismo, participan en la regulación diaria de la formación de vasos sanguíneos. Estos inhibidores suelen derivarse de la matriz extracelular o de las proteínas de la membrana basal y actúan interfiriendo en la formación y migración de las células endoteliales , la morfogénesis de los tubos endoteliales y la regulación negativa de los genes expresados ​​en dichas células.

Durante el crecimiento tumoral, la acción de los estimuladores de la angiogénesis supera el control de los inhibidores de la angiogénesis, lo que permite un crecimiento y formación de vasos sanguíneos no regulados o menos regulados. [ 15 ] Los inhibidores endógenos son objetivos atractivos para la terapia del cáncer porque son menos tóxicos y tienen menos probabilidades de generar resistencia a los fármacos que algunos inhibidores exógenos. [ 7 ] [ 9 ] Sin embargo, el uso terapéutico de los inhibidores endógenos tiene desventajas. En estudios con animales, se requirieron altas dosis de inhibidores para prevenir el crecimiento tumoral y el uso de inhibidores endógenos probablemente sería a largo plazo. [ 15 ]

Un método reciente para administrar factores antiangiogénicos a las regiones tumorales en pacientes con cáncer utiliza bacterias genéticamente modificadas capaces de colonizar tumores sólidos in vivo , como Clostridium , Bifidobacterium y Salmonella, mediante la adición de genes para factores antiangiogénicos como la endostatina o la quimiocina IP10 y la eliminación de genes de virulencia dañinos. También se puede añadir un objetivo en la superficie de las bacterias para que se dirijan al órgano correcto del cuerpo. Las bacterias se inyectan en el paciente y se localizan en el sitio del tumor, donde liberan un suministro continuo de los fármacos deseados en las proximidades de la masa cancerosa en crecimiento, impidiendo que acceda al oxígeno y, en última instancia, privando de nutrientes a las células cancerosas. [ 19 ] Se ha demostrado que este método funciona tanto in vitro como in vivo en modelos de ratones, con resultados muy prometedores. [ 20 ] Se espera que este método se convierta en algo común para el tratamiento de diversos tipos de cáncer en humanos en el futuro.

Regulación exógena

Dieta

Algunos componentes comunes de la dieta humana también actúan como inhibidores leves de la angiogénesis y, por lo tanto, se han propuesto para la angioprevención , es decir, la prevención de la metástasis mediante la inhibición de la angiogénesis . En particular, los siguientes alimentos contienen inhibidores significativos y se han sugerido como parte de una dieta saludable para obtener este y otros beneficios:

Drogas

La investigación y el desarrollo en este campo se han visto impulsados ​​en gran medida por el deseo de encontrar mejores tratamientos contra el cáncer. Los tumores no pueden crecer más de 2 mm sin angiogénesis. Al detener el crecimiento de los vasos sanguíneos, los científicos esperan interrumpir los medios por los cuales los tumores pueden nutrirse y, por lo tanto, metastatizar .

Además de su uso como fármacos anticancerígenos, se están investigando los inhibidores de la angiogénesis para su uso como agentes contra la obesidad , ya que los vasos sanguíneos en el tejido adiposo nunca maduran completamente y, por lo tanto, son destruidos por los inhibidores de la angiogénesis. [ 36 ] Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan como tratamiento para la forma húmeda de la degeneración macular. Al bloquear el VEGF, los inhibidores pueden provocar la regresión de los vasos sanguíneos anormales en la retina y mejorar la visión cuando se inyectan directamente en el humor vítreo del ojo. [ 37 ]

Descripción general

Mecanismo de acción de los inhibidores de la angiogénesis. Bevacizumab se une al VEGF, inhibiendo su capacidad para unirse a los receptores de VEGF y activarlos. Sunitinib y sorafenib inhiben los receptores de VEGF. Sorafenib también actúa en etapas posteriores de la vía de señalización.

Bevacizumab

Al unirse al VEGFR y otros receptores de VEGF en las células endoteliales, el VEGF puede desencadenar múltiples respuestas celulares, como promover la supervivencia celular, prevenir la apoptosis y remodelar el citoesqueleto , procesos que favorecen la angiogénesis. El bevacizumab (nombre comercial Avastin) atrapa el VEGF en la sangre, reduciendo su unión a sus receptores. Esto disminuye la activación de la vía angiogénica e inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores. [ 15 ]

Tras una serie de ensayos clínicos en 2004, Avastin fue aprobado por la FDA, convirtiéndose en el primer fármaco antiangiogénico disponible comercialmente. La aprobación de Avastin por parte de la FDA para el tratamiento del cáncer de mama fue posteriormente revocada el 18 de noviembre de 2011. [ 45 ]

Talidomida

A pesar del potencial terapéutico de los fármacos antiangiogénicos, también pueden ser perjudiciales si se usan de forma inadecuada. La talidomida es uno de estos agentes antiangiogénicos. Se administraba a mujeres embarazadas para tratar las náuseas. Sin embargo, cuando las mujeres embarazadas toman un agente antiangiogénico, el feto en desarrollo no forma correctamente los vasos sanguíneos, lo que impide el desarrollo adecuado de las extremidades y el sistema circulatorio fetal. A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, miles de niños nacieron con malformaciones , sobre todo focomelia , como consecuencia del uso de talidomida. [ 46 ]

Cannabinoides

Según un estudio publicado el 15 de agosto de 2004 en la revista Cancer Research , los cannabinoides , los ingredientes activos de la marihuana , restringen la formación de vasos sanguíneos en gliomas (tumores cerebrales) implantados bajo la piel de ratones, al inhibir la expresión de genes necesarios para la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [ 47 ]

Efectos secundarios generales de los medicamentos

Sangría

El sangrado es uno de los efectos secundarios más difíciles de controlar; esta complicación es, en cierto modo, inherente a la eficacia del fármaco. Se ha demostrado que el bevacizumab es el fármaco con mayor probabilidad de causar complicaciones hemorrágicas. Si bien los mecanismos de sangrado inducidos por los agentes anti-VEGF son complejos y aún no se comprenden del todo, la hipótesis más aceptada es que el VEGF podría promover la supervivencia e integridad de las células endoteliales en la vasculatura adulta y su inhibición podría disminuir la capacidad de renovación de las células endoteliales dañadas. [ 48 ]

Aumento de la presión arterial

En un estudio realizado por ML Maitland, se informó un aumento medio de la presión arterial de 8,2  mm Hg sistólica y 6,5 mm Hg diastólica en las primeras 24 horas después del primer tratamiento con sorafenib, un inhibidor de la vía VEGF. [ 49 ] 

Efectos secundarios menos frecuentes

Debido a que estos fármacos actúan sobre partes de la sangre y los vasos sanguíneos, suelen tener efectos secundarios que afectan estos procesos. Además de problemas de hemorragia e hipertensión, los efectos secundarios menos comunes de estos fármacos incluyen piel seca y con picazón, síndrome mano-pie (áreas sensibles y engrosadas en la piel, a veces con ampollas en las palmas y las plantas de los pies), diarrea, fatiga y recuento bajo de células sanguíneas. Los inhibidores de la angiogénesis también pueden interferir con la cicatrización de heridas y provocar que los cortes se reabran o sangren. En raras ocasiones, pueden producirse perforaciones (agujeros) en los intestinos. [ 48 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Milosevic, V., Edelmann, RJ, Fosse, JH, Östman, A., Akslen, LA (2022). Fenotipos moleculares de células endoteliales en tumores malignos. En: Akslen, LA, Watnick, RS (eds) Biomarcadores del microambiente tumoral . Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-98950-7_3
  • La idea de la antiangiogénesis fue propuesta inicialmente por el Dr. Judah Folkman. Véasey
  • Inhibidores de la angiogénesis para el cáncer – de la Fundación para la Angiogénesis , 23 de junio de 2009
  • Inhibidores de la angiogénesis para enfermedades oculares – de la Fundación para la Angiogénesis , 23 de junio de 2009
  • Inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer – del Instituto Nacional del Cáncer
  • Angiogénesis + Inhibidores en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.