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Angiogenina

La angiogenina ( ANG ), también conocida como ribonucleasa 5, es una pequeña proteína de 123 aminoácidos codificada en humanos por el gen ANG . [ 5 ] La angiogenina es un potent...

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La angiogenina ( ANG ), también conocida como ribonucleasa 5, es una pequeña proteína de 123 aminoácidos codificada en humanos por el gen ANG . [ 5 ] La angiogenina es un potente estimulador de la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante el proceso de angiogénesis . La ANG hidroliza el ARN celular , modulando los niveles de síntesis de proteínas e interactuando con el ADN, lo que provoca un aumento en la expresión del ARNr similar al de un promotor . [ 6 ] [ 7 ] La ANG se asocia con el cáncer y las enfermedades neurológicas a través de la angiogénesis y mediante la activación de la expresión génica que suprime la apoptosis . [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ]

Función

La angiogenina es una proteína clave implicada en la angiogénesis en el crecimiento normal y tumoral. La angiogenina interactúa con las células endoteliales y del músculo liso, lo que resulta en migración celular, invasión, proliferación y formación de estructuras tubulares. [ 5 ] Ang se une a la actina de las células del músculo liso y endoteliales para formar complejos que activan cascadas proteolíticas que regulan positivamente la producción de proteasas y plasmina que degradan las capas de laminina y fibronectina de la membrana basal . [ 6 ] La degradación de la membrana basal y la matriz extracelular permite que las células endoteliales penetren y migren al tejido perivascular . [ 5 ] Las vías de transducción de señales activadas por las interacciones de Ang en la membrana celular de las células endoteliales producen la quinasa 1/2 regulada por señales extracelulares (ERK1/2) y la proteína quinasa B/ Akt . [ 5 ] La activación de estas proteínas conduce a la invasión de la membrana basal y la proliferación celular asociada con una mayor angiogénesis . El paso más importante en el proceso de angiogénesis es la translocación de Ang al núcleo celular. Una vez translocada al núcleo, Ang potencia la transcripción del ARNr al unirse al elemento de unión a la angiogenina (ABE) rico en CT (CTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) dentro de la región intergénica corriente arriba del ADNr , lo que posteriormente activa otros factores angiogénicos que inducen la angiogénesis . [ 5 ] [ 7 ] [ 10 ]

Sin embargo, la angiogenina es única entre las muchas proteínas que participan en la angiogénesis, ya que también es una enzima con una secuencia de aminoácidos idéntica en un 33% a la de la ribonucleasa pancreática bovina (RNasa A). [ 5 ] La angiogenina tiene las mismas propiedades catalíticas generales que la RNasa A, escinde preferentemente en el lado 3' de las pirimidinas y sigue un mecanismo de transfosforilación/ hidrólisis . [ 11 ] Aunque la angiogenina contiene muchos de los mismos residuos catalíticos que la RNasa A, escinde los sustratos de ARN estándar 10 5 –10 6 veces menos eficientemente que la RNasa A. [ 11 ] La razón de esta ineficiencia se debe al residuo 117 que consiste en una glutamina , que bloquea el sitio catalítico. [ 12 ] La eliminación de este residuo mediante mutación aumenta la actividad de la ribonucleasa entre 11 y 30 veces. [ 12 ] A pesar de esta aparente debilidad, la actividad enzimática de Ang parece ser esencial para la actividad biológica: las sustituciones de residuos importantes del sitio catalítico ( histidina -13 e histidina-114) invariablemente disminuyen la actividad ribonucleasa hacia el ARNt en 10 000 veces y casi anulan por completo las actividades angiogénicas . [ 13 ]

Enfermedad

Cáncer

Ang tiene un papel destacado en la patología del cáncer debido a sus funciones en la angiogénesis y la supervivencia celular. Dado que Ang posee actividad angiogénica, se convierte en un posible candidato para tratamientos terapéuticos del cáncer. Los estudios de la relación entre Ang y los tumores proporcionan evidencia de una conexión entre ambos. La translocación de Ang al núcleo causa una regulación positiva del ARNr transcripcional , mientras que las cepas con silenciamiento de Ang causan una regulación negativa. [ 5 ] La presencia de inhibidores de Ang que bloquean la translocación resultó en una disminución del crecimiento tumoral y la angiogénesis general. [ 5 ] [ 14 ] Las células HeLa translocan Ang al núcleo independientemente de la densidad celular. En las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), la translocación de Ang al núcleo se detiene después de que las células alcanzan una densidad específica, mientras que en las células HeLa la translocación continúa más allá de ese punto. [ 15 ] La inhibición de Ang afecta la capacidad de las células HeLa para proliferar, lo que propone una diana eficaz para posibles terapias.

Enfermedades neurodegenerativas

Debido a la capacidad de Ang para proteger las motoneuronas (MN), es probable que existan vínculos causales entre las mutaciones de Ang y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los factores angiogénicos asociados con Ang podrían proteger directamente el sistema nervioso central y las MN. [ 5 ] Experimentos con Ang de tipo salvaje encontraron que ralentiza la degeneración de las MN en ratones que habían desarrollado ELA, lo que proporciona evidencia para un mayor desarrollo de la terapia con proteína Ang en el tratamiento de la ELA. [ 14 ] La expresión de angiogenina en la enfermedad de Parkinson disminuye drásticamente en presencia de agregaciones de alfa-sinucleína (α-syn). La angiogenina exógena aplicada a células productoras de dopamina conduce a la fosforilación de PKB/ AKT y la activación de este complejo inhibe la escisión de la caspasa 3 y la apoptosis cuando las células se exponen a una sustancia inductora similar a la del Parkinson . [ 9 ]

Gene

El empalme alternativo da como resultado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína. Este gen y el gen que codifica la ribonucleasa, familia RNasa A, 4 comparten promotores y exones 5' . Cada gen se empalma a un exón descendente único que contiene su región codificante completa. [ 16 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000214274 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000072115 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ^ Gao X , Xu Z ( 2008 ) . "Mecanismos de acción de la angiogenina". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 619– 624. doi : 10.1111/j.1745-7270.2008.00442.x . PMID 18604453 . S2CID 32714925 .  
  6. 1 2 3 Tello-Montoliu A., Patel JV, Lip GYH (2006). "Angiogenina: una revisión de la fisiopatología y posibles aplicaciones clínicas" . Journal of Thrombosis and Haemostasis . 4 (9): 1864– 74. doi : 10.1111/j.1538-7836.2006.01995.x . PMID 16961595 . 
  7. 1 2 Xu Z, Tsuji T, Riordan J, Hu G (2003). "Identificación y caracterización de una secuencia de ADN que se une a la angiogenina y estimula la expresión del gen reportero de luciferasa". Biochemistry . 42 (1): 121– 128. doi : 10.1021/bi020465x . PMID 12515546 . 
  8. ↑ Li S, Yu W, Hu GF (2012). "La angiogenina inhibe la translocación nuclear del factor inductor de apoptosis de manera dependiente de Bcl-2" . Journal of Cellular Physiology . 227 (4): 1639– 1644. doi : 10.1002/jcp.22881 . PMC 3206144. PMID 21678416 .  
  9. 1 2 Steidinger TU, Standaert DG, Yacoubian TA (2011). "Un papel neuroprotector de la angiogenina en modelos de la enfermedad de Parkinson" . Journal of Neurochemistry . 116 (3): 334– 341. doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.07112.x . PMC 3048053. PMID 21091473 .  
  10. ↑ Fu H, Feng J, Liu Q, Sun F, Tie Y, Zhu J, Xing R, Sun Z, Zheng X (2008). "El estrés induce la escisión del ARNt por la angiogenina en células de mamíferos" . FEBS Letters . 583 (2): 437–42 . doi : 10.1016/j.febslet.2008.12.043 . PMID 19114040 . 
  11. 1 2 Leland PA, Staniszewski KE, Park C, Keleman BR, Raines RT (2002). "La actividad ribonucleolítica de la angiogenina". Biochemistry . 41 (4): 1343– 1350. doi : 10.1021/bi0117899 . PMID 11802736 . 
  12. 1 2 Russo N, Shapiro R, Acharya KR, Riordan JF, Vallee BL (1994). "Función de la glutamina-117 en la actividad ribonucleolítica de la angiogenina humana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 91 (9): 2920– 2924. Bibcode : 1994PNAS...91.2920R . doi : 10.1073/pnas.91.8.2920 . PMC 43486. PMID 8159680 .  
  13. ↑ Shapiro R, Valle BL (1989). "Mutagénesis dirigida al sitio de la histidina-13 y la histidina-114 de la angiogenina humana. Los derivados de alanina inhiben la angiogénesis inducida por angiogenina". Biochemistry . 28 (18): 7401– 7408. doi : 10.1021/bi00444a038 . PMID 2479414 . 
  14. 1 2 Li S, Hu G (2012). "Papel emergente de la angiogenina en la respuesta al estrés y la supervivencia celular en condiciones adversas" . Journal of Cellular Physiology . 227 (7): 2822– 6. doi : 10.1002/jcp.23051 . PMC 3271170. PMID 22021078 .  
  15. ↑ Tsuji T, Sun Y, Kishimoto K, Olson K, Luo S, Hirukawa S, Hu G (2005). "La angiogenina se transloca al núcleo de las células HeLa y participa en la transcripción del ARN ribosómico y la proliferación celular" . Cancer Research . 65 (4): 1352– 1360. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2058 . PMID 15735021 . 
  16. ↑ "Entrez Gene: ANG angiogenina, ribonucleasa, familia de la RNasa A, 5" .

Lecturas adicionales

  • Saxena SK, Rybak SM, Davey RT, et  al. (1992). "La angiogenina es una ribonucleasa citotóxica específica de ARNt en la superfamilia de la RNasa A" . J. Biol. Chem . 267 (30): 21982–6 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)36710-9 . PMID 1400510 . 
  • Weremowicz S, Fox EA, Morton CC, Vallee BL (1991). "El gen del inhibidor de la ribonucleasa placentaria (RNH) se encuentra en la subbanda cromosómica 11p15.5". Genomics . 8 (4): 717–21 . doi : 10.1016/0888-7543(90)90260-2 . PMID 2276743 . 
  • Shapiro R, Riordan JF, Vallee BL (1986). "Actividad ribonucleolítica característica de la angiogenina humana". Biochemistry . 25 (12): 3527–32 . doi : 10.1021/bi00360a008 . PMID 2424496 . 
  • Weiner HL, Weiner LH, Swain JL (1987). "Distribución tisular y expresión del desarrollo del ARN mensajero que codifica la angiogenina". Science . 237 (4812): 280–2 . Bibcode : 1987Sci...237..280W . doi : 10.1126/science.2440105 . PMID 2440105 . 
  • Bicknell R, Vallee BL (1988). "La angiogenina activa la fosfolipasa C de las células endoteliales" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 85 (16): 5961– 5. Bibcode : 1988PNAS...85.5961B . doi : 10.1073 / pnas.85.16.5961 . PMC 281885. PMID 2457905 .  
  • Bicknell R, Vallee BL (1989). "La angiogenina estimula la secreción de prostaciclina de las células endoteliales mediante la activación de la fosfolipasa A2" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 86 (5): 1573–7 . Bibcode : 1989PNAS...86.1573B . doi : 10.1073/pnas.86.5.1573 . PMC 286740. PMID 2646638 .  
  • Lee FS, Vallee BL (1989). "Caracterización de la actividad ribonucleolítica de la angiogenina hacia el ARNt". Biochem. Biophys. Res. Commun . 161 (1): 121– 6. Bibcode : 1989BBRC..161..121L . doi : 10.1016/0006-291X(89)91569-6 . PMID 2730651 . 
  • Lee FS, Vallee BL (1989). "Unión del inhibidor de la ribonucleasa placentaria al sitio activo de la angiogenina". Biochemistry . 28 (8): 3556– 61. doi : 10.1021/bi00434a061 . PMID 2742853 . 
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  • Shapiro R, Strydom DJ, Olson KA, Vallee BL (1987). "Aislamiento de angiogenina del plasma humano normal". Biochemistry . 26 (16): 5141– 6. doi : 10.1021/bi00390a037 . PMID 3663649 . 
  • Hu GF, Strydom DJ, Fett JW, et  al. (1993). "La actina es una proteína de unión para la angiogenina" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 90 (4): 1217–21 . Bibcode : 1993PNAS...90.1217H . doi : 10.1073/pnas.90.4.1217 . PMC 45843. PMID 7679494 .  
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  • Moroianu J, Riordan JF (1994). "La translocación nuclear de la angiogenina en las células endoteliales proliferantes es esencial para su actividad angiogénica" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 91 (5): 1677– 81. Bibcode : 1994PNAS...91.1677M . doi : 10.1073/pnas.91.5.1677 . PMC 43226. PMID 8127865 .  
  • Acharya KR, Shapiro R, Allen SC, et  al. (1994). "La estructura cristalina de la angiogenina humana revela la base estructural de su divergencia funcional con respecto a la ribonucleasa" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 91 (8): 2915– 9. Bibcode : 1994PNAS...91.2915A . doi : 10.1073/pnas.91.8.2915 . PMC 43485. PMID 8159679 .  
  • Hu GF, Riordan JF, Vallee BL (1997). "Un posible receptor de angiogenina en células endoteliales humanas sensibles a la angiogenina" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 94 (6): 2204– 9. Bibcode : 1997PNAS...94.2204H . doi : 10.1073/pnas.94.6.2204 . PMC 20065. PMID 9122172 .  
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