Alcaptonuria

La alcaptonuria es una enfermedad genética hereditaria poco frecuente causada por una mutación en el gen HGD de la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa ( EC 1.13.11.5 ). Si una persona hereda una copia anómala de ambos padres (es una enfermedad recesiva ), el organismo acumula en la sangre y los tejidos una sustancia intermedia llamada ácido homogentísico . El ácido homogentísico y su forma oxidada, el alcapton, se excretan en la orina, dándole un color inusualmente oscuro. La acumulación de ácido homogentísico daña el cartílago ( ocronosis , que puede derivar en osteoartritis ) y las válvulas cardíacas , además de precipitar en forma de cálculos renales y en otros órganos. Los síntomas suelen manifestarse en personas mayores de 30 años, aunque la coloración oscura de la orina está presente desde el nacimiento.

Además del tratamiento de las complicaciones (como el alivio del dolor y el reemplazo articular por daño cartilaginoso), se ha descubierto que el fármaco nitisinona suprime la producción de ácido homogentísico, y se está investigando si puede mejorar los síntomas. La alcaptonuria es una enfermedad rara ; afecta a una de cada 250 000 personas, pero es más común en Eslovaquia y la República Dominicana .

Los pacientes con alcaptonuria son asintomáticos en la infancia y la juventud, pero su orina puede volverse marrón o incluso negra como la tinta si se recoge y se deja expuesta al aire libre. ^{[ 1 ]} Puede observarse pigmentación en el cartílago de la oreja y otros cartílagos, ^{[ 1 ] [ 2 ]} y en la esclerótica y el limbo corneal del ojo. ^{[ 3 ]}

Después de los 30 años, las personas comienzan a experimentar dolor en las articulaciones de carga de la columna vertebral, las caderas y las rodillas. El dolor puede ser intenso, hasta el punto de interferir con las actividades cotidianas y afectar la capacidad para trabajar. La cirugía de reemplazo articular (de cadera y hombro) suele ser necesaria a una edad relativamente temprana. ^{[ 1 ]} A largo plazo, la afectación de las articulaciones de la columna vertebral reduce el movimiento de la caja torácica y puede afectar la respiración. ^{[ 1 ]} La densidad mineral ósea puede verse afectada, aumentando el riesgo de fracturas óseas , y pueden producirse rupturas de tendones y músculos. ^{[ 1 ]}

Puede producirse una valvulopatía cardíaca , principalmente calcificación e insuficiencia de las válvulas aórtica y mitral , y en casos graves y progresivos, puede ser necesario el reemplazo valvular . Las irregularidades en el ritmo cardíaco y la insuficiencia cardíaca afectan a una proporción significativa de personas con alcaptonuria (40 % y 10 %, respectivamente). ^{[ 1 ]} La pérdida de audición afecta al 40 % de las personas. Además, existe una propensión a desarrollar cálculos renales , y eventualmente también pueden aparecer cálculos biliares y cálculos en la próstata y las glándulas salivales ( sialolitiasis ). ^{[ 1 ]}

Todas las personas portan en su ADN dos copias (una recibida de cada progenitor) del gen HGD , que contiene la información genética para producir la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa (HGD), la cual se encuentra normalmente en numerosos tejidos del cuerpo (hígado, riñón, intestino delgado, colon y próstata). En personas con alcaptonuria, ambas copias del gen contienen anomalías que impiden que el cuerpo produzca una enzima que funcione adecuadamente. ^{[ 4 ]} Las mutaciones de HGD se encuentran generalmente en ciertas partes ( exones 6, 8, 10 y 13), pero se han descrito más de 100 anomalías en todo el gen. ^{[ 4 ]} La enzima HGD normal es un hexámero (tiene seis subunidades) que se organizan en dos grupos de tres (dos trímeros) y contiene un átomo de hierro . Diferentes mutaciones pueden afectar la estructura, la función o la solubilidad de la enzima. ^{[ 4 ]} Muy ocasionalmente, la enfermedad parece transmitirse de forma autosómica dominante, donde una sola copia anormal de HGD de un solo progenitor se asocia con alcaptonuria; otros mecanismos o defectos en otros genes posiblemente sean los responsables en esos casos. ^{[ 4 ]}

La enzima HGD participa en el metabolismo (procesamiento químico) de los aminoácidos aromáticos fenilalanina y tirosina . Normalmente, estos ingresan al torrente sanguíneo a través de alimentos que contienen proteínas y el recambio natural de proteínas en el cuerpo. La tirosina es específicamente necesaria para varias funciones, como las hormonas (por ejemplo, la tiroxina , la hormona tiroidea), la melanina (el pigmento oscuro de la piel y el cabello) y ciertas proteínas, pero la gran mayoría (más del 95 %) no se utiliza y se metaboliza a través de un grupo de enzimas que finalmente generan acetoacetato y malato . ^{[ 1 ]} En la alcaptonuria, la enzima HGD no puede metabolizar el ácido homogentísico (generado a partir de la tirosina) en 4-maleilacetoacetato , y los niveles de ácido homogentísico en la sangre son 100 veces superiores a lo que se esperaría normalmente, a pesar de que una cantidad sustancial se elimina en la orina por los riñones. ^{[ 1 ]}

El ácido homogentísico se convierte en la sustancia relacionada ácido benzoquinona acético, que forma polímeros que se asemejan al pigmento de la piel melanina. Estos se depositan en el colágeno , una proteína del tejido conectivo, de tejidos específicos como el cartílago. Este proceso se denomina ocronosis (porque el tejido adquiere un aspecto ocre ); el tejido ocronótico se endurece y se vuelve inusualmente quebradizo, lo que altera su función normal y causa daños. ^{[ 1 ]}

Si se sospecha el diagnóstico de alcaptonuria, este puede confirmarse o descartarse mediante la recolección de orina durante 24 horas y la determinación de la cantidad de ácido homogentísico por cromatografía . No se ha validado ningún ensayo de HGA en sangre. ^{[ 1 ]} El Registro de Pruebas Genéticas se utiliza para mantener información sobre la prueba genética para la alcaptonuria. ^{[ 5 ]}

La gravedad de los síntomas y la respuesta al tratamiento se pueden cuantificar mediante un cuestionario validado denominado Índice de Gravedad de la Alcaptonuria (AKU). Este índice asigna puntuaciones a la presencia de síntomas y características específicas, como la pigmentación ocular y cutánea, el dolor articular, los problemas cardíacos y los cálculos en los órganos. ^{[ 1 ]}

En 2012, la Sociedad AKU formó un consorcio llamado DevelopAKUre para demostrar que la nitisinona , un fármaco ya aprobado para el tratamiento de otra enfermedad rara, la tirosinemia hereditaria tipo 1, podría reutilizarse para tratar la alcaptonuria (AKU).

Los ensayos DevelopAKUre concluyeron en 2019 y demostraron con éxito que la nitisinona redujo los niveles de ácido homogentísico (HGA) , el ácido causante del daño en la alcaptonuria (AKU), en un 99 %, lo que detiene eficazmente la progresión de la enfermedad. En 2020, la Agencia Europea de Medicamentos y la Comisión Europea aprobaron el uso de la nitisinona para el tratamiento de la AKU, poniendo así el tratamiento a disposición de los pacientes en toda Europa y el Reino Unido.

La nitisinona ha revolucionado el tratamiento de la alcaptonuria (AKU), sin embargo, puede provocar una afección conocida como hipertirosinemia ^{[ 6 ]} causada por niveles elevados del aminoácido tirosina . La hipertirosinemia puede causar síntomas graves, como queratopatía corneal ^{[ 7 ]} , toxicidad dérmica ^{[ 8 ]} , retraso en el neurodesarrollo en niños ^{[ 9 ]} y alteraciones del metabolismo general ^{[ 10 ]} . Actualmente no existe un tratamiento eficaz para la hipertirosinemia, salvo la limitación de la ingesta de proteínas. Debido a los posibles efectos secundarios del tratamiento con nitisinona, actualmente solo se prescribe a niños mayores de 16 años en Europa, y los pacientes deberán seguir una dieta restringida en proteínas y controlar de cerca sus niveles de tirosina mediante un seguimiento frecuente.

La alcaptonuria no parece afectar la esperanza de vida, aunque el estudio más reciente sobre el tema data de 1985. ^{[ 1 ]} El principal impacto se observa en la calidad de vida; muchas personas con alcaptonuria presentan síntomas incapacitantes como dolor, insomnio y dificultad para respirar. Estos síntomas suelen comenzar en la cuarta década de la vida. La edad típica para requerir una cirugía de reemplazo articular es de 50 a 55 años. ^{[ 1 ]}

En la mayoría de los grupos étnicos, la prevalencia de alcaptonuria se sitúa entre 1:100.000 y 1:250.000. ^{[ 4 ]} En Eslovaquia y la República Dominicana, la enfermedad es mucho más común, con una prevalencia estimada de 1:19.000 personas. ^{[ 4 ]} En cuanto a Eslovaquia, esto no es el resultado de una sola mutación, sino que se debe a un grupo de 12 mutaciones en "puntos críticos" específicos del gen HGD . ^{[ 4 ]} La agrupación eslovaca probablemente surgió en una pequeña área del noroeste del país y se extendió después de la década de 1950 debido a la migración. ^{[ 4 ]}

La alcaptonuria fue una de las cuatro enfermedades descritas por Archibald Edward Garrod , como resultado de la acumulación de intermediarios debido a deficiencias metabólicas. En 1902, relacionó la ocronosis con la acumulación de alcaptanos, ^{[ 4 ] [ 11 ]} y sus puntos de vista sobre el tema, incluyendo su modo de herencia, fueron resumidos en una conferencia Croonian de 1908 en el Royal College of Physicians . ^{[ 4 ] [ 12 ] [ 13 ]} La genética de esta enfermedad también fue estudiada por William Bateson en 1902. ^{[ 14 ]}

El defecto se acotó a la deficiencia de la enzima homogentisato oxidasa en un estudio publicado en 1958. ^{[ 4 ] [ 15 ]} La base genética se dilucidó en 1996, cuando se demostraron mutaciones de HGD . ^{[ 4 ] [ 16 ]}

Un estudio de 1977 mostró que una momia egipcia ocronótica probablemente había sufrido de alcaptonuria. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

La Sociedad AKU es una organización benéfica que apoya a todas las personas afectadas por la alcaptonuria (AKU). Con sede en el Reino Unido, puede contactar con la organización aquí . Cuenta con varias sociedades hermanas internacionales que brindan apoyo en todo el mundo.

La Sociedad AKU trabaja para brindar información, educación, apoyo y ayuda a las personas a acceder al tratamiento para su afección. Aquí encontrará diversos recursos de apoyo , que también se han traducido a los principales idiomas.

Como parte del consorcio DevelopAKUre , la Sociedad AKU demostró con éxito la eficacia de la nitisinona para tratar la alcaptonuria (AKU), lo que llevó a que el fármaco recibiera la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos en 2020. La Sociedad AKU continúa impulsando la investigación para desarrollar posibles tratamientos y curas para la AKU, trabajando en estrecha colaboración con varias universidades de todo el mundo.

Se han establecido colaboraciones de investigación entre varios centros nacionales para encontrar un tratamiento más definitivo para la alcaptonuria. Esto ha incluido estudios sobre el uso de nitisinona e investigaciones sobre antioxidantes para inhibir la ocronosis. ^{[ 4 ]} El tratamiento ideal reemplazaría la función de la enzima HGD sin acumular otras sustancias. ^{[ 1 ]}

• Lista de afecciones cutáneas
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