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Ying-Hui Fu

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Ying-Hui Fu ( en chino :傅嫈惠) es una bióloga molecular y bioquímica taiwanesa que ha realizado importantes contribuciones a la comprensión de la genética de muchos trastornos neurológicos. Entre sus principales descubrimientos se incluyen la descripción de fenotipos mendelianos del sueño, la identificación de genes y mutaciones causantes de trastornos del ritmo circadiano y la caracterización de formas genéticas de trastornos degenerativos desmielinizantes . Actualmente, Fu es profesora de neurología en la Universidad de California, San Francisco . Fue elegida miembro de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos en 2018. [ 1 ]

Antecedentes y formación académica

Inicio de carrera

En 1980, Fu se licenció en Ciencias de los Alimentos por la Universidad Nacional Chung Hsing de Taiwán. Durante sus estudios de Ciencias de los Alimentos, se introdujo en la bioquímica y la microbiología, lo que la llevó a estudiar la manipulación del ADN. Posteriormente, obtuvo su doctorado en bioquímica y biología molecular por la Universidad Estatal de Ohio en 1986. Continuó trabajando en la OSU durante tres años más como investigadora postdoctoral, estudiando la regulación génica en hongos. Durante su estancia en la OSU, clonó numerosos genes importantes para el metabolismo del nitrógeno y el azufre en Neurospora . Uno de estos genes, cys-3, codifica una proteína con cremallera de leucina. Se planteó la hipótesis de que las cremalleras de leucina eran elementos de unión al ADN. La primera prueba de esto en organismos vivos fue una mutación en la cremallera de leucina cys-3, que causó un defecto en el metabolismo del azufre. Tras estudiar la mutación, Fu demostró que la cys-3 mutada era incapaz de unirse al ADN. [ 2 ]

En 1989, Fu se trasladó al Baylor College of Medicine como becaria postdoctoral para estudiar genética humana. [ 3 ] Allí, formó parte del equipo que identificó el gen del síndrome del cromosoma X frágil . El gen contiene una repetición polimórfica de trinucleótidos CGG en su secuencia de ADN; la repetición variaba de 6 a 54 en individuos con cromosomas X normales. La transición de estable a inestable ocurría entre 46 y 52 repeticiones. La inestabilidad aumenta la probabilidad de retraso mental por cromosoma X frágil. [ 4 ] Las repeticiones tienen tendencia a expandirse durante la transmisión por meiosis. El tamaño de la repetición se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. [ 5 ] Fu clonó uno de los genes responsables de una forma de distrofia muscular llamada distrofia miotónica y demostró que una repetición de trinucleótidos expandida en este gen también era inestable y causaba la enfermedad. En conjunto, estos descubrimientos caracterizaron la base molecular de la “anticipación” genética, el fenómeno de empeoramiento de la gravedad en generaciones posteriores, como resultado de repeticiones de trinucleótidos expandidas e inestables. [ 6 ]

Industria biomédica

Tras su etapa postdoctoral, Fu trabajó en la industria biotecnológica durante cuatro años antes de regresar al ámbito académico. Primero trabajó durante dos años, de enero de 1993 a 1995, en Millennium Pharmaceutical Corporation , una empresa biofarmacéutica centrada en oncología e inflamación (posteriormente adquirida por Takeda Pharmaceutical Company ). Tras dejar Millennium Pharmaceutical, de 1995 a agosto de 1997, Fu trabajó durante dos años en Darwin Molecular Corporation y participó en la búsqueda de mutaciones responsables del envejecimiento prematuro ( síndrome de Werner ) y de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano ( presenilina 2 ). [ 2 ]

Trayectoria profesional reciente

En 1997, Fu regresó al ámbito académico, asumiendo el cargo de profesora asociada de investigación en la Universidad de Utah . Posteriormente, en 2002, fue contratada por la Universidad de California, San Francisco, donde es coinvestigadora principal (PI) junto con su colaborador, Louis Ptacek. [ 3 ] Los proyectos actuales del laboratorio incluyen: la localización de genes del sueño humano, el descubrimiento de los mecanismos moleculares de la regulación del sueño humano y los ritmos circadianos humanos, la investigación de modelos de ratón con enfermedades desmielinizantes/desmielinizantes y la clasificación de los microARN que contribuyen a la mielina sana.

Intereses de investigación

Comportamientos humanos del sueño

Ritmos circadianos y metabolismo

Fu tenía formación en biología molecular y genética humana, pero se interesó en los ritmos circadianos en 1996 cuando una mujer acudió a una clínica del sueño en la Universidad de Utah quejándose de que tenía que acostarse muy temprano y se despertaba muy temprano. Esta mujer y su familia se convirtieron en objeto de estudio para Fu y su colaborador Louis Ptacek en relación con el síndrome familiar de fase de sueño avanzada (FASPS). Clonaron el gen/mutación causante y estudiaron las consecuencias bioquímicas in vitro de la mutación, culminando en un artículo de 2001 [ 7 ] Una mutación en el sitio de fosforilación de h Per2 en el síndrome familiar de fase de sueño avanzada, que informa de la primera mutación de un gen circadiano en humanos. [ 8 ]

Síndrome familiar de fase de sueño avanzada

En 2001, Fu y los laboratorios de sus colaboradores publicaron un artículo que explicaba un fenotipo de personas que se levantan muy temprano en humanos, denominado Síndrome Familiar de Fase Avanzada del Sueño (FASPS, por sus siglas en inglés). [ 9 ] Las personas con esta enfermedad autosómica dominante suelen acostarse alrededor de las 7:00  p. m. y despertarse a las 3:00  a. m. El laboratorio estudió los genomas de personas con este rasgo y encontró una mutación puntual en el gen PER2 que probablemente causa el fenotipo conductual.

fenotipo de sueño corto

En 2009, el grupo de Fu publicó un artículo que explicaba los mecanismos de un fenotipo de sueño corto en humanos. [ 10 ] En una familia, los portadores del fenotipo autosómico dominante duermen 6,25 horas en comparación con los miembros de la familia no portadores, que duermen más de 8 horas por noche. Fu rastreó el fenotipo hasta una mutación puntual en un gen llamado DEC2 que está asociado con el fenotipo de sueño corto en humanos. El DEC2 mutante tiene un cambio de prolina a arginina en la posición del aminoácido 384, lo que causa el fenotipo de sueño corto. Ratones y moscas transgénicos con el DEC2 mutante mostraron fenotipos similares. Actualmente se desconoce con qué otras moléculas interactúa DEC2 para producir el fenotipo de sueño corto.

Neurodegeneración

Expansiones de repeticiones de trinucleótidos y enfermedades neurológicas

Durante su estancia postdoctoral en el Baylor College, Fu formó parte del equipo que clonaba posicionalmente el gen del síndrome del cromosoma X frágil. Allí estudió las expansiones de secuencias repetidas de trinucleótidos, las mutaciones responsables del síndrome del cromosoma X frágil y su correlación con la gravedad de la enfermedad y la edad de inicio. Este trabajo condujo al descubrimiento del mecanismo molecular subyacente a la anticipación genética. Posteriormente, clonó el gen responsable de la distrofia miotónica basándose en la hipótesis de que la anticipación genética en esta enfermedad también se debe a la expansión de repeticiones de trinucleótidos en el ADN del paciente. Actualmente se sabe que este mecanismo mutacional causa no solo el síndrome del cromosoma X frágil y la distrofia miotónica, sino también la enfermedad de Huntington y muchas ataxias espinocerebelosas. Por lo tanto, es un mecanismo mutacional común en enfermedades neurológicas hereditarias. [ 11 ]

Leucodistrofia autosómica dominante (ADLD)

En 2006, el laboratorio de Fu publicó un artículo que caracterizaba una mutación causante de la leucodistrofia autosómica dominante de inicio en la edad adulta (ADLD) en humanos. La ADLD es un trastorno neurológico asociado a una pérdida generalizada de mielina en el sistema nervioso central. El laboratorio de Fu rastreó el fenotipo hasta individuos con una copia adicional de la proteína laminar nuclear laminina B1, lo que convierte a la ADLD en una de las enfermedades denominadas "laminopatías". [ 12 ]

Premios

  • Premio de Ciencias del Sueño de la Academia Estadounidense de Neurología (2006)
  • Invitado distinguido del Coloquio de la Fundación Bauer, Universidad de Brandeis, Boston, MA (2006)
  • Invitado distinguido, Simposio Bollum, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN (2008)
  • Cátedra de profesor visitante distinguido, Universidad de Tamkang, Taiwán (2009)
  • Conferencia magistral sobre investigación básica, UCSF (2012)
  • Conferencia Presidencial, Universidad de Vermont (2012)
  • Miembro electo, Academia Sinica (2018) [ 13 ]
  • Miembro electo de la Academia Nacional de Ciencias (2018) [ 14 ]
  • Miembro electo de la Academia Nacional de Medicina (2018) [ 15 ] [ 16 ]
  • Premio de la División de Medicina del Sueño de la Facultad de Medicina de Harvard (2021) [ 17 ]

Publicaciones seleccionadas

  • Toh, KL; Jones, CR; He, Y; Eide, EJ; Hinz, WA; Virshup, DM; Ptáček, LJ; Fu, YH (2001). "Una mutación en el sitio de fosforilación de h Per2 en el síndrome familiar de fase de sueño avanzada". Science . 291 (5506): 1040– 3. Bibcode : 2001Sci...291.1040T . doi : 10.1126/science.1057499 . PMID 11232563 . S2CID 1848310 .  
  • Xu, Y; Padiath, QS; Shapiro, RE; Jones, CR; Wu, SC; Saigoh, N; Saigoh, K; Ptáček, LJ; Fu, YH (2005). "Consecuencias funcionales de una mutación CKIδ que causa síndrome de fase de sueño avanzada familiar " . Nature . 434 (7033): 640– 4. Bibcode : 2005Natur.434..640X . doi : 10.1038/nature03453 . PMID 15800623. S2CID 4416575 .  
  • Padiath, QS; Saigoh, K; Schiffman, R; Asahara, H; Koeppen, A; Hogan, K; Ptáček, LJ; Fu, YH (2006). "Las duplicaciones de la lamina B1 causan leucodistrofia autosómica dominante". Nat Genet . 38 (10): 1114– 23. doi : 10.1038/ng1872 . PMID 16951681 . S2CID 25336497 .  
  • He, Y; Jones, CR; Fujiki, N; Xu, Y; Guo, B; Holder, J; Nishino, S; Fu, YH (2009). " El supresor transcripcional DEC2 es un regulador de la homeostasis del sueño humano" . Science . 325 (5942): 866–70 . doi : 10.1126/science.1174443 . PMC 2884988. PMID 19679812 .  
  • Fu, YH; Marzluf, GA (1990). "cys-3, el gen regulador de azufre de acción positiva de Neurospora crassa , codifica una proteína de unión al ADN específica de secuencia" . J Biol Chem . 265 (20): 11942– 11947. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38491-1 . PMID 2142156 . 
  • Fu, YH; Kuhl, DP; Pizzuti; et  al. (1991). "La variación de la repetición CGG en el sitio del cromosoma X frágil produce inestabilidad genética: resolución de la paradoja de Sherman". Cell . 67 ( 6): 1047– 1058. doi : 10.1016/0092-8674(91)90283-5 . PMID 1760838. S2CID 21970859 .  
  • Fu, YH; Pizzuti, A.; Fenwick, RG Jr.; et  al. (1992). "Una repetición de triplete inestable en un gen relacionado con la distrofia muscular miotónica". Science . 255 (5049): 1256– 1258. Bibcode : 1992Sci...255.1256F . doi : 10.1126/science.1546326 . PMID 1546326 . 
  • Yu, CE; Oshima, J.; Fu, YH; et  al. (1996). "Clonación posicional del gen del síndrome de Werner". Science . 272 ​​(5259): 258– 262. Bibcode : 1996Sci...272..258Y . doi : 10.1126/science.272.5259.258 . PMID 8602509 . S2CID 18172607 .  
  • Exacción; Lahad, E; Wasco, W; Poorkaj, P; Romano, DM; Oshima, J; Pettingell, WH; Yu, C; Jondro, PD; Schmidt, SD; Wang, K; Crowley, CA; Fu, YH; Guenette, SY; Galas, D; Nemens, E; Wejsman, EM; Pájaro, TD; Schellenberg, GD; Tanzi, RE (1995). "Gen candidato para el locus familiar de la enfermedad de Alzheimer del cromosoma 1". Ciencia . 269 ​​(5226): 973– 977. Bibcode : 1995Sci...269..973L . doi : 10.1126/ciencia.7638622 . PMID 7638622 . S2CID 27296868 .  
  • Xu, Y; Toh, KL; Jones, CR; Shin, JY; Fu, YH; Ptáček, LJ (2007). " Modelado de una mutación circadiana humana aporta información sobre la regulación del reloj por PER2" . Cell . 128 (1): 59–70 . doi : 10.1016/j.cell.2006.11.043 . PMC 1828903. PMID 17218255 .  
  • Kaasik, K; Kivimäe, S; Allen, JJ; Chalkley, RJ; Huang, Y; Baer, ​​K; Kissel, H; Burlingame, AL; Shokat, KM; Ptáček, LJ; Fu, YH (febrero de 2013). "La O-GlcNAcilación del sensor de glucosa se coordina con la fosforilación para regular el reloj circadiano" . Cell Metab . 17 (2): 291– 302. doi : 10.1016/j.cmet.2012.12.017 . PMC 3597447. PMID 23395175 .  
  • Brennan, KC; Bates, EA; Shapiro, RE; Zyuzin, J; Hallows, WC; Huang, Y; Lee, HY; Jones, CR; Fu, YH; Charles, AC; Ptacek, LJ (2013). "Mutaciones de la caseína quinasa iδ en la migraña familiar y la fase avanzada del sueño" . Science Translational Medicine . 183 (5): 183ra56, 1– 11. doi : 10.1126/scitranslmed.3005784 . PMC 4220792. PMID 23636092 .  
  • He, Y; Jones, CR; Fujiki, N; Xu, Y; Guo, B; Holder, J; Nishino, S; Fu, YH (2009). " El supresor transcripcional DEC2 es un regulador de la homeostasis del sueño humano" . Science . 325 (5942): 866–70 . doi : 10.1126/science.1174443 . PMC 2884988. PMID 19679812 .  
  • Kaasik, K; Kivimäe, S; Allen, JJ; Chalkley, RJ; Huang, Y; Baer, ​​K; Kissel, H; Burlingame, AL; Shokat, KM; Ptáček, LJ; Fu, YH (2013). "La O-GlcNAcilación del sensor de glucosa se coordina con la fosforilación para regular el reloj circadiano" . Cell Metab . 17 (2): 291– 302. doi : 10.1016/j.cmet.2012.12.017 . PMC 3597447. PMID 23395175 .  

Véase también

Referencias

  1. ↑ Bai, Nina (2018-05-02). "2 profesores de la UCSF elegidos para la Academia Nacional de Ciencias para 2018" . UC San Francisco . Recuperado el 14 de octubre de 2018 .
  2. 1 2 "La ciencia del sueño - Biografía" . La ciencia del sueño .
  3. 1 2 "Neurogenética: Ying-Hui Fu" . www.neugenes.org . Archivado del original el 16 de abril de 2015. Consultado el 9 de abril de 2015 .
  4. ↑ Schepens, Bert; Tinton, Sandrine A.; Bruynooghe, Yanik; Beyaert, Rudi; Cornelis, Sigrid (2005-01-01). "La proteína de unión al tracto de polipirimidina estimula la traducción mediada por IRES de HIF-1α durante la hipoxia" . Nucleic Acids Research . 33 (21): 6884– 6894. doi : 10.1093/nar/gki1000 . ISSN 0305-1048 . PMC 1310900. PMID 16396835 .   
  5. ↑ HOLLMAN, A (27-04-2017). " El Dr. Carey Coombs y su infarto cardíaco inexistente" . Heart . 83 (5): 582h–582. doi : 10.1136/heart.83.5.582h . ISSN 1355-6037 . PMC 1760838. PMID 10836841 .   
  6. ↑ Plassart, E.; Fontaine, B. (1994). "Genes con repeticiones de tripletes: una nueva clase de mutaciones que causan enfermedades neurológicas". Biomedicine & Pharmacotherapy . 48 ( 5– 6): 191– 197. doi : 10.1016/0753-3322(94)90133-3 . ISSN 0753-3322 . PMID 7999979 .  
  7. ↑ Toh, KL; Jones, CR; He, Y; et al. (febrero de 2001). "Una mutación en el sitio de fosforilación de hPer2 en el síndrome familiar de fase de sueño avanzada". Science . 291 (5506): 1040– 3. Bibcode : 2001Sci...291.1040T . doi : 10.1126/science.1057499 . PMID 11232563 . S2CID 1848310 .   
  8. ↑ Reddy, Sumathi (9 de junio de 2014). "Científicos buscan a los mejores durmientes" . Wall Street Journal . ISSN 0099-9660 . Consultado el 21 de abril de 2015 . 
  9. ↑ Toh, KL (2001). "Una mutación en el sitio de fosforilación de hPer2 en el síndrome familiar de fase de sueño avanzada". Science . 291 (5506): 1040– 3. Bibcode : 2001Sci...291.1040T . CiteSeerX 10.1.1.722.460 . doi : 10.1126/science.1057499 . PMID 11232563 . S2CID 1848310 .   
  10. ↑ He, Y (2009). "El supresor transcripcional DEC2 es un regulador de la homeostasis del sueño humano" . Science . 325 (5942): 866– 870. doi : 10.1126/science.1174443 . PMC 2884988. PMID 19679812 .  
  11. ↑ Macdonald, M (26 de marzo de 1993). "Un nuevo gen que contiene una repetición de trinucleótidos que está expandida e inestable en los cromosomas de la enfermedad de Huntington. El Grupo Colaborativo de Investigación de la Enfermedad de Huntington" (PDF) . Cell . 72 (6): 971– 983. doi : 10.1016/0092-8674(93)90585-e . hdl : 2027.42 /30901 . ISSN 0092-8674 . PMID 8458085. S2CID 802885 .   
  12. ↑ Padiath, Quasar Saleem; Fu, Ying-Hui (2010). "Leucodistrofia autosómica dominante causada por duplicaciones de laminina B1: un estudio de caso clínico y molecular de la función nuclear alterada y la enfermedad". Mecánica nuclear y regulación del genoma . Métodos en biología celular. Vol. 98. págs. 337–357 . doi : 10.1016/S0091-679X(10)98014-X . ISBN   9780123810090ISSN 0091-679X PMID 20816241​​​  
  13. ↑ "Ying-Hui Fu" . Academia Sinica . Consultado el 1 de enero de 2024 .
  14. ↑ "Ying-Hui Fu" . Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos . Consultado el 1 de enero de 2024 .
  15. ↑ "La Academia Nacional de Medicina elige a 85 nuevos miembros" . Academia Nacional de Medicina . 15 de octubre de 2018. Consultado el 2 de mayo de 2019 .
  16. ↑ "Dra. Ying-Hui Fu" . Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos.
  17. ↑ "Ganadores del premio" . sleep.hms.harvard.edu . Consultado el 14 de enero de 2024 .
  • Perfil oficial en la Universidad de California
  • Perfil oficial del laboratorio en colaboración con el laboratorio de Louis Ptacek en la UCSF. Archivado el 14 de diciembre de 2017 en Wayback Machine.
  • Sitio web personal de Fu