YPEL3

p53 es una proteína supresora de tumores codificada por el gen humano TP53, cuya función es prevenir el crecimiento celular descontrolado. p53 puede activarse en respuesta a una amplia variedad de factores de estrés celular, tanto oncogénicos como no oncogénicos. Como punto de control importante en una vía compleja, se ha demostrado que la p53 activada se une al ADN y regula transcripcionalmente genes que pueden mediar en diversos procesos de crecimiento celular, incluyendo la reparación del ADN , la detención del crecimiento, la senescencia celular y la apoptosis . ^{[ 12 ]} La importancia de la p53 funcional en la regulación del ciclo celular es evidente, ya que el 55% de los cánceres humanos presentan mutaciones en p53. ^{[ 13 ]}

Se descubrió que YPEL3 era un posible objetivo de p53 después de realizar un cribado de dichos genes en células de cáncer de mama MCF7 tras la inactivación por ARN de interferencia de inhibidores negativos de p53. ^{[ 8 ]} Tanto en líneas celulares humanas normales como tumorales, se ha demostrado que YPEL3 es un gen inducible por p53. Se han identificado dos posibles sitios de unión de p53, uno a 1,3 kbp en la región 5' del promotor de YPEL3 y otro aguas arriba del promotor de YPEL3 . ^{[ 6 ]}

Como parte de la respuesta de la vía p53 y su función antiproliferativa, la senescencia celular ha captado la atención por su relación de trabajo con los genes supresores de tumores . ^{[ 14 ]} Caracterizada por la capacidad limitada de las células normales cultivadas para dividirse, se ha demostrado que la senescencia se desencadena a través de la activación oncogénica (senescencia prematura) así como por el acortamiento de los telómeros como resultado de rondas sucesivas de replicación del ADN (senescencia replicativa). ^{[ 15 ]} Los rasgos distintivos reconocidos de la senescencia celular incluyen la tinción de beta-galactosidasa asociada a la senescencia (SA) y la aparición de focos heterocromáticos asociados a la senescencia (SAHF) dentro de los núcleos de las células senescentes. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Aunque estudios en líneas celulares precursoras mieloides murinas indicaron que YPEL3 tiene un papel en la apoptosis, la YPEL3 humana no demostró una respuesta apoptótica utilizando la escisión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa en la fase sub-G1 como indicadores aceptados de muerte celular programada. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que YPEL3 desencadena la senescencia prematura cuando se estudia en fibroblastos humanos primarios IMR90 . Estudios en células de osteosarcoma U2OS y células de cáncer de mama MCF7 también han demostrado un aumento de la senescencia celular tras la inducción de YPEL3. ^{[ 7 ]} Como evidencia adicional de su función, se ha observado una expresión reducida de YPEL3 en líneas celulares de tumores de ovario, pulmón y colon. ^{[ 7 ] [ 18 ]}

La epigenética estudia los cambios en la actividad génica que no implican alteraciones en el código genético, o ADN . En cambio, justo por encima del genoma se encuentran diversos marcadores epigenéticos que proporcionan instrucciones para activar o inactivar genes en distintos grados. Se ha reconocido que este silenciamiento o activación génica desempeña un papel importante en la diferenciación de las células nacientes y en diversas enfermedades humanas, incluido el cáncer . A diferencia de las mutaciones genéticas , los cambios epigenéticos se consideran reversibles, aunque se necesitan más estudios.

Dos métodos comunes de modificación epigenética son la metilación del ADN y la modificación de las histonas. Específicamente, se ha documentado la hipermetilación de las islas CpG (segmentos de ADN ricos en guanina y citosina) cerca de los promotores de genes supresores de tumores en líneas celulares tumorales específicas. En el caso de los genes supresores de tumores VHL (asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau), p16 , hMLH1 y BRCA1 (un gen asociado a la susceptibilidad al cáncer de mama), se ha demostrado que la hipermetilación de la isla CpG es un método de inactivación génica. ^{[ 19 ]}

Tanto la acetilación de histonas como la metilación del ADN se han estudiado como posibles mecanismos epigenéticos para regular la expresión de YPEL3. En células de carcinoma ovárico Cp70, se ha observado que la hipermetilación de una isla CpG inmediatamente anterior al promotor de YPEL3 reduce la expresión de YPEL3. ^{[ 7 ]} La hipermetilación observada en los promotores de genes supresores de tumores es específica del tipo de cáncer, lo que permite identificar cada tipo de tumor con un patrón individual. ^{[ 20 ]} Estos descubrimientos han llevado a los investigadores a estudiar marcadores epigenéticos como posibles herramientas de diagnóstico, factores pronósticos e indicadores de la respuesta al tratamiento de cánceres humanos, aunque se requiere un estudio continuo. ^{[ 19 ]}