Sistema regulador de dos componentes

En biología molecular , un sistema regulador de dos componentes sirve como mecanismo básico de acoplamiento estímulo-respuesta para permitir que los organismos detecten y respondan a cambios en diversas condiciones ambientales. ^{[ 1 ]} Los sistemas de dos componentes suelen constar de una histidina quinasa unida a la membrana que detecta un estímulo ambiental específico y un regulador de respuesta correspondiente que media la respuesta celular, principalmente a través de la expresión diferencial de genes diana . ^{[ 2 ]} Aunque los sistemas de señalización de dos componentes se encuentran en todos los dominios de la vida , son mucho más comunes en bacterias , particularmente en gramnegativas y cianobacterias ; tanto las histidina quinasas como los reguladores de respuesta se encuentran entre las familias de genes más grandes en bacterias. ^{[ 3 ]} Son mucho menos comunes en arqueas y eucariotas ; aunque aparecen en levaduras , hongos filamentosos y mohos mucilaginosos , y son comunes en plantas , ^{[ 1 ]} se ha descrito que los sistemas de dos componentes están "notablemente ausentes" en animales . ^{[ 3 ]}

Los sistemas de dos componentes logran la transducción de señales a través de la fosforilación de un regulador de respuesta (RR) por una histidina quinasa (HK). Las histidina quinasas son típicamente proteínas transmembrana homodiméricas que contienen un dominio de fosfotransferencia de histidina y un dominio de unión a ATP, aunque se han reportado ejemplos de histidina quinasas en las familias atípicas HWE e HisKA2 que no son homodímeros. ^{[ 4 ]} Los reguladores de respuesta pueden constar solo de un dominio receptor, pero generalmente son proteínas multidominio con un dominio receptor y al menos un dominio efector o de salida, a menudo involucrado en la unión al ADN . ^{[ 3 ]} Al detectar un cambio particular en el entorno extracelular, la HK realiza una reacción de autofosforilación , transfiriendo un grupo fosforilo del trifosfato de adenosina (ATP) a un residuo de histidina específico . El regulador de respuesta (RR) correspondiente cataliza entonces la transferencia del grupo fosforilo a un residuo de aspartato en el dominio receptor del regulador de respuesta . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Esto suele desencadenar un cambio conformacional que activa el dominio efector del RR, que a su vez produce la respuesta celular a la señal, generalmente estimulando (o reprimiendo) la expresión de los genes diana . ^{[ 3 ]}

Muchas HK son bifuncionales y poseen actividad fosfatasa contra sus reguladores de respuesta correspondientes, de modo que su señal refleja un equilibrio entre sus actividades quinasa y fosfatasa. Muchos reguladores de respuesta también se autodesfosforilan, ^{[ 7 ]} y el fosfoaspartato, relativamente lábil, también puede hidrolizarse de forma no enzimática. ^{[ 1 ]} El nivel general de fosforilación del regulador de respuesta controla, en última instancia, su actividad. ^{[ 1 ] [ 8 ]}

Los sistemas de transducción de señales de dos componentes permiten a las bacterias detectar, responder y adaptarse a una amplia gama de entornos, factores de estrés y condiciones de crecimiento . ^{[ 11 ]} Estas vías se han adaptado para responder a una amplia variedad de estímulos, incluidos nutrientes , estado redox celular , cambios en la osmolaridad , señales de quorum , antibióticos , temperatura , quimioatrayentes , pH y más. ^{[ 12 ] [ 13 ]} El número promedio de sistemas de dos componentes en un genoma bacteriano se ha estimado en alrededor de 30, ^{[ 14 ]} o aproximadamente el 1-2% del genoma de un procariota. ^{[ 15 ]} Algunas bacterias no tienen ninguno en absoluto, típicamente endosimbiontes y patógenos, y otras contienen más de 200. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Todos estos sistemas deben estar estrictamente regulados para evitar la comunicación cruzada, que es rara in vivo . ^{[ 18 ]}

En Escherichia coli , el sistema de dos componentes osmorregulador EnvZ/OmpR controla la expresión diferencial de las proteínas porinas de la membrana externa OmpF y OmpC. ^{[ 19 ]} Las proteínas quinasas sensoras KdpD regulan el operón kdpFABC responsable del transporte de potasio en bacterias, incluidas E. coli y Clostridium acetobutylicum . ^{[ 20 ]} El dominio N-terminal de esta proteína forma parte de la región citoplasmática de la proteína, que puede ser el dominio sensor responsable de detectar la presión de turgencia . ^{[ 21 ]}

En Escherichia coli , el sistema de fosforilación en cascada Rcs responde al estrés de la envoltura celular y regula la síntesis capsular y la motilidad; está regulado negativamente por la proteína de la membrana interna IgaA .

Las histidina quinasas transductoras de señales son los elementos clave en los sistemas de transducción de señales de dos componentes. ^{[ 22 ] [ 23 ]} Ejemplos de histidina quinasas son EnvZ, que juega un papel central en la osmorregulación , ^{[ 24 ]} y CheA, que juega un papel central en el sistema de quimiotaxis . ^{[ 25 ]} Las histidina quinasas generalmente tienen un dominio de unión al ligando N-terminal y un dominio quinasa C-terminal , pero también pueden estar presentes otros dominios . El dominio quinasa es responsable de la autofosforilación de la histidina con ATP, la fosfotransferencia de la quinasa a un aspartato del regulador de respuesta, y (con enzimas bifuncionales) la fosfotransferencia del aspartil fosfato al agua . ^{[ 26 ]} El núcleo de la quinasa tiene un plegamiento único, distinto del de la superfamilia de quinasas Ser/Thr/Tyr .

Las HK se pueden dividir aproximadamente en dos clases: quinasas ortodoxas e híbridas. ^{[ 27 ] [ 28 ]} La mayoría de las HK ortodoxas, tipificadas por la proteína EnvZ de E. coli , funcionan como receptores de membrana periplásmica y tienen un péptido señal y uno o más segmentos transmembrana que separan la proteína en un dominio sensor N-terminal periplásmico y un núcleo quinasa C-terminal citoplasmático altamente conservado . Sin embargo, los miembros de esta familia tienen un dominio sensor de membrana integral. No todas las quinasas ortodoxas están unidas a la membrana , por ejemplo, la quinasa reguladora de nitrógeno NtrB (GlnL) es una HK citoplasmática soluble . ^{[ 6 ]} Las quinasas híbridas contienen múltiples sitios fosfodonadores y fosfoaceptores y utilizan esquemas de fosforilación en múltiples pasos en lugar de promover una única transferencia de fosforilo. Además del dominio sensor y el núcleo quinasa, contienen un dominio receptor similar a CheY y un dominio de fosfotransferencia que contiene His (HPt).

El número de sistemas de dos componentes presentes en un genoma bacteriano está altamente correlacionado con el tamaño del genoma, así como con el nicho ecológico ; las bacterias que ocupan nichos con fluctuaciones ambientales frecuentes poseen más histidina quinasas y reguladores de respuesta. ^{[ 3 ] [ 29 ]} Los nuevos sistemas de dos componentes pueden surgir por duplicación génica o por transferencia génica lateral , y las tasas relativas de cada proceso varían drásticamente entre las especies bacterianas. ^{[ 30 ]} En la mayoría de los casos, los genes reguladores de respuesta se encuentran en el mismo operón que su histidina quinasa correspondiente; ^{[ 3 ]} las transferencias génicas laterales tienen más probabilidades de preservar la estructura del operón que las duplicaciones génicas. ^{[ 30 ]}

Los sistemas de dos componentes son raros en eucariotas . Aparecen en levaduras , hongos filamentosos y mohos mucilaginosos , y son relativamente comunes en plantas , pero se han descrito como "notablemente ausentes" en animales . ^{[ 3 ]} Los sistemas de dos componentes en eucariotas probablemente se originan a partir de la transferencia lateral de genes , a menudo desde orgánulos endosimbióticos , y son típicamente del tipo de fosforilación de quinasa híbrida. ^{[ 3 ]} Por ejemplo, en la levadura Candida albicans , los genes encontrados en el genoma nuclear probablemente se originaron a partir de la endosimbiosis y permanecen dirigidos a las mitocondrias . ^{[ 31 ]} Los sistemas de dos componentes están bien integrados en las vías de señalización del desarrollo en plantas, pero los genes probablemente se originaron a partir de la transferencia lateral de genes desde los cloroplastos . ^{[ 3 ]} Un ejemplo es el gen de la quinasa sensora de cloroplastos (CSK) en Arabidopsis thaliana , derivado de cloroplastos pero ahora integrado en el genoma nuclear. La función CSK proporciona un sistema regulador basado en el estado redox que acopla la fotosíntesis a la expresión génica de los cloroplastos ; esta observación se ha descrito como una predicción clave de la hipótesis CoRR , que pretende explicar la retención de genes codificados por orgánulos endosimbióticos. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

No está claro por qué los sistemas canónicos de dos componentes son raros en eucariotas, ya que muchas funciones similares han sido asumidas por sistemas de señalización basados ​​en serina , treonina o tirosina quinasas; se ha especulado que la inestabilidad química del fosfoaspartato es la responsable, y que se necesita una mayor estabilidad para transducir señales en la célula eucariota, más compleja. ^{[ 3 ]} Cabe destacar que la interacción entre mecanismos de señalización es muy común en los sistemas de señalización eucariotas, pero rara en los sistemas bacterianos de dos componentes. ^{[ 34 ]}

Debido a su similitud de secuencia y estructura de operón , muchos sistemas de dos componentes, en particular las histidina quinasas, son relativamente fáciles de identificar mediante análisis bioinformáticos . (Por el contrario, las quinasas eucariotas suelen ser fáciles de identificar, pero no se emparejan fácilmente con sus sustratos ). ^{[ 3 ]} Se ha compilado una base de datos de sistemas de dos componentes procariotas llamada P2CS para documentar y clasificar ejemplos conocidos y, en algunos casos, para hacer predicciones sobre los cognados de las proteínas histidina quinasas o reguladoras de respuesta "huérfanas" que no están genéticamente vinculadas a un socio. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

• http://www.p2cs.org : Base de datos de sistemas procariotas de dos componentes